藥物多晶型及分析方法

第四章藥物多晶型及其分析方法第一節(jié)藥物多晶型第二節(jié)

X射線粉末衍射法第三節(jié)熱分析法第四節(jié)其他藥物晶型分析法第一頁，共三十四頁。第一節(jié)藥物多晶型一、概念藥物的多晶型：同一化學組成的藥物，具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象。合成藥物：甾體激素67%

、巴比妥63%

、磺胺40%抗生素：無味氯霉素、利福霉素類、四環(huán)素類、半合成青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、新生霉素類、多稀類抗生素等植化生化藥品等500多種對于固體制劑、半固體制劑、混懸劑等劑型，應注意藥物是否存在多晶型。第二頁，共三十四頁。二、多晶型對藥物性質的影響1、多晶型與藥物的理化性質密度、熔點、硬度、外觀、溶解性和穩(wěn)定性等（1）熔點

有的多晶型藥物的熔點明顯不同，但也有部分藥物多晶型之間熔點相差幅度較小，甚至無差別。熔點可作為確定固體藥物是否存在多晶型的初步檢測（2）溶解性在水中的溶出速度、溶解度、溶解過程的熱力學函數(shù)不同。第三頁，共三十四頁。

熔點高，化學穩(wěn)定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

穩(wěn)定性雖低于穩(wěn)定型，但常溫下仍比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，且有較高的溶解度和溶出速度.不穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型易轉變?yōu)榉€(wěn)定型而影響療效，應采取措施阻止轉型，促使藥物亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型（3）穩(wěn)定性第四頁，共三十四頁。例利福平1976年以前國產(chǎn)的利福平都是無定形，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部容易發(fā)生氧化、水解及轉化，故無法保證有效期。1977年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)晶型產(chǎn)品，質量顯著提高。第五頁，共三十四頁。2、多晶形與固體制劑的生物利用度和藥效藥物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影響到藥物的生物利用度和藥效。

例無味氯霉素氯霉素的棕櫚酸酯，本身無效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。A型----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，無藥效。

B型----亞穩(wěn)型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血藥濃度為A型的7倍，療效高。C型----亞穩(wěn)型易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國在1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素原料、片劑、膠囊都為無效的A型。第六頁，共三十四頁。例磺胺-5-甲氧嘧啶有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。將多晶型物Ⅱ、Ⅲ分別與20%阿拉伯膠漿及單糖漿的混合液中制成4%的混懸液，經(jīng)人口服后，測定血藥濃度——時間曲線。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍第七頁，共三十四頁。第八頁，共三十四頁。并非所有藥物多晶型均顯示出顯著的生物利用度差異。例：法莫替丁有兩種晶型A、B，分別壓片，人體口服給藥，A晶型片劑口服生物利用度為46.8%，B晶型片劑口服生物利用度49.1%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，表明無顯著性差異。這可能是由于法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶型差別的影響已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型對生物利用度沒有顯著影響。第九頁，共三十四頁。三、藥物多晶型的研究意義

研究藥物的多晶型現(xiàn)象的工作，當前已成為日?？刂扑幬锷a(chǎn)和新藥劑型確定前設計所不可缺的重要組成部分。

晶型保護了解某種藥物的多晶型物及其性質后，將有助于解決下列間題:（1）保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理的、化學的穩(wěn)定性;（2）提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進療效;（3）保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性;（4）改善藥物粉末的壓片性能;（5）防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響質量。第十頁，共三十四頁。四、多晶型的產(chǎn)生及其影響因素結晶是一個復雜的過程，物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成不同的晶體結構。1、結晶工藝和條件溫度、壓力、冷卻速度、溶劑、干燥工藝條件、研磨微粉化等。2、賦形劑和其他添加劑[例]磺胺甲噁唑水混懸劑不穩(wěn)，在貯存中轉變?yōu)榘胨衔锛谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延緩或阻止，但羧甲基纖維素鈉可加快。第十一頁，共三十四頁。沉淀條件的選擇[晶型沉淀的沉淀條件]稀、熱、慢、攪、陳[無定型沉淀的沉淀條件]濃、熱、快、后稀攪、電解質、不陳化（趁熱過濾）第十二頁，共三十四頁。無味氯霉素：無效晶型A經(jīng)過熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉變?yōu)橛行У腂晶型?；前芳讎f唑：溫度，晶型互變；控制冷卻和結晶速度可選擇性制備Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代熱點，存在10余種多晶型或溶劑加成物，眾多的OH，CO，NH基團易形成多種氫鍵結合方式及構型；國產(chǎn)主要3種，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血藥濃度低。溶劑：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸紅霉素：冷凍干燥A型、噴霧干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型轉變?yōu)闊o定性，溶解速率增大了10倍，改變了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺點，增加了生物活性。但在貯存中新鮮研磨的無定性物又有轉變?yōu)榫臀锏内厔?。甾體化合物、磺胺類、紅霉素等也可經(jīng)研磨粉化而引起晶型轉變。第十三頁，共三十四頁。第二節(jié)X射線粉末衍射法一、X射線衍射原理1、衍射:兩個波長相同、光程差一定的波2、晶體的X射線衍射晶體的原子間距和X射線波長屬同一個數(shù)量級10-10m次級X射線d晶面間距布拉格方程式平面點陣1平面點陣2第十四頁，共三十四頁。氨芐青霉素4種固相的典型粉末樣圖第十五頁，共三十四頁。3、X射線粉末衍射圖特點：準確度高，分辨能力強。每一種晶體的X射線粉末衍射圖，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎，在藥物多晶的定性與定量方面起著決定性作用。第十六頁，共三十四頁。二、X射線粉末衍射實驗技術1、輻射源以銅、鉬、鐵、鉻等元素為陽極靶材料的真空管一般采用靶元素的Kα線，用濾光片除去別的輻射。2、粉末衍射儀衍射角、衍射強度、晶面間距注意：相對衍射強度，相對于最強衍射線。3、制樣用瑪瑙研缽把樣品小心研磨成細粉（數(shù)微米），但要注意晶型轉變。衍射線強度的影響因素：晶體的原子的性質、實驗條件第十七頁，共三十四頁。三、應用1、結晶性藥物的定性鑒別參比物質粉末衍射標準品聯(lián)合委員會（JCPDS）多種有機及無機結晶性物質的粉末衍射圖

方法：選取10個最強的數(shù)據(jù)比較（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射線的相對強度，20%以內(nèi)第十八頁，共三十四頁。2、藥物多晶型的鑒別注意（1）研磨樣品有時發(fā)生晶型轉變（2）有些多晶體的衍射圖差異不顯著尼莫地平X-射線衍射譜第十九頁，共三十四頁。利眠寧(氯氮卓)第二十頁，共三十四頁。第三節(jié)熱分析法ThermalAnalysis，TA一、概述物質在加熱或冷卻過程種往往會發(fā)生相變、脫水、分解、氧化、還原等物理變化和化學變化，測定這些過程中能量和質量的變化。

特點：樣品量少、靈敏、快速，在較短的時間內(nèi)可獲得需要復雜技術或長期研究才能得到的各種信息。目前，發(fā)達國家已把熱分析方法作為控制藥品質量的主要方法，收載在藥典中。在我國申報新藥中，熱分析法列為控制藥品質量的重要分析方法之一。分類：差示掃描量熱法、差熱分析法、熱重法第二十一頁，共三十四頁。1、差示掃描量熱法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質的溫度相同，測量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時間)的關系，以熱流率（mJ/s）對爐溫或時間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積第二十二頁，共三十四頁。不同純度苯甲酸的DSC圖應用：（1）測定相變點（2）定性鑒別藥物或其多晶型（3）純度檢查（4）測定熱化學參數(shù)或物質的量第二十三頁，共三十四頁。3、熱重法（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程序控溫條件下，測量物質的質量與溫度關系。應用：測定結晶水和干燥失重2、差熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升溫爐中，測定樣品和參比物質的溫度差（△T）隨爐溫和時間的變化。第二十四頁，共三十四頁。無味氯霉素的DSC譜二、熱分析法檢測藥物多晶型及研究晶型轉變BA第二十五頁，共三十四頁。[例]阿司匹林中添加環(huán)糊精物理混合：DSC圖譜有兩個吸熱峰，413K，460K研磨后：DSC圖譜413K吸熱峰消失。第二十六頁，共三十四頁。第四節(jié)其他藥物晶形分析法一、紅外光譜法紅外吸收頻率與晶狀體中分子之間的排列有關。不同晶型的紅外光譜差別不及粉末圖明顯。其他方面的原因也可能造成紅外光譜的差異，如樣品純度、晶體的大小、研磨過程的轉晶等。第二十七頁，共三十四頁。[例]《中國藥典》甲苯咪唑中的無效晶型A的檢查分別測定供試品和含A晶型10%的甲苯咪唑對照品的紅外光譜，供試品在兩個波數(shù)處（640cm-1、662cm-1）吸收度的比值應小于對照品的比值，即控制供試品中A晶型的量小于10%.第二十八頁，共三十四頁。[例2]無味氯霉素第二十九頁，共三十四頁。二、核磁共振波譜法醋酸可的松多晶型的13CNMR譜第三十頁，共三十四頁。三、顯微鏡熱臺顯微鏡：能直接觀察晶狀體的相變、融化、分解等熱力學動態(tài)過程，簡便有用，是測定多晶型熔點的常用方法之一。偏光顯微鏡：對于透明固體藥物能精確測出不同晶型的消光角。掃描隧道顯微鏡法（STM）：可以直接觀察到晶體表面上的每個原子及其排列狀態(tài)，觀測晶體的晶格、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應用前景。第三十一頁，共三十四頁。四、近紅外光譜法光譜匹配指數(shù)M.I.第三十二頁，共三十四頁。小結：藥物多晶型的研究自上世紀60年代以來蓬勃興起，但還未形成一門專門的學科。檢測方法都有各自的不足：X射線粉末衍射法：樣品在研磨過程中可能晶型轉變熱分析法：精度有時不夠紅外光譜法：較難排除雜質的干擾。藥物晶型的確證，需要各種晶型研究方法的綜合運用，尤其是在樣品純度不夠、存在轉晶、混晶等情況時，均可能使有些方法的測定結果欠準確。第三十三頁，共三十四頁。內(nèi)容總結第四章藥物多晶型及其分析方法。有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。市售的磺胺-5