包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例2

包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析

主要內(nèi)容

一、前言二、包裝變更研究的總體思路三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求四、存在的主要問(wèn)題及案例分析五、結(jié)語(yǔ)一、前言包裝的作用及其應(yīng)具備的特性包裝材料選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)包裝的作用及其應(yīng)具備的特性—容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑—直接包裝和次級(jí)包裝—次級(jí)包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)—包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性包裝材料選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)包裝材料選擇和變更的原則—應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特性—為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）—與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求；也不能造成包裝材料性能的破壞）—符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的要求—包裝材料符合安全性要求重點(diǎn)關(guān)注—穩(wěn)定性、無(wú)菌保證水平、相容性和安全性二、包裝變更研究的總體思路圍繞變更研究的目的—證明變更的包裝是合理的變更包裝能對(duì)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料具有良好的相容性變更包裝未降低無(wú)菌藥品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平

歐盟滅菌方法選擇決策樹(shù)（1999年8月）—應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊(cè)證，同時(shí)還應(yīng)符合安全性要求包裝變更研究的邏輯過(guò)程應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)針對(duì)變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究—變更包裝是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響（包裝保護(hù)作用、浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響）—變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無(wú)菌保證水平的降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的匹配性）—變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）—變更材料本身的安全性是否符合要求對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的將變更研究的過(guò)程及結(jié)果在申報(bào)資料中完整呈現(xiàn)包裝變更研究的主要內(nèi)容：對(duì)擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評(píng)估 —必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照USP<88>，V類）進(jìn)行穩(wěn)定性研究—證明包裝的保護(hù)作用，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響—影響因素、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)進(jìn)行無(wú)菌工藝研究（最終滅菌的無(wú)菌制劑）—證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌包裝水平的滅菌工藝條件—過(guò)度殺滅法或殘存概率法進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究—證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對(duì)藥物的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性 相容性是藥品包裝必須具備的特性之一 相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程相容性研究包括二個(gè)方面—包裝對(duì)藥品的影響—藥品對(duì)包裝的影響包裝對(duì)藥品的影響—提取試驗(yàn)（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方和工藝）—遷移試驗(yàn)（監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）—吸附試驗(yàn)（監(jiān)測(cè)活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）—安全性評(píng)估（評(píng)估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）藥品對(duì)包裝的影響—藥品腐蝕包裝材料造成材料性能破壞等通常除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝對(duì)藥品的影響進(jìn)行遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源、風(fēng)險(xiǎn)高低）制劑的特點(diǎn)、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn)制劑的特點(diǎn)—液體制劑/半固體制劑/固體制劑—無(wú)菌制劑/非無(wú)菌制劑—無(wú)菌制劑的滅菌方式（過(guò)度殺滅法/殘存概率法）材料的特性—玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）—塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜）—橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠）—金屬（鋁管、鋁箔）給藥途徑—吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表不同給藥途徑劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑注射液及注射用混懸液無(wú)菌粉針劑及注射用粉針吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑、膠囊等固體制劑 高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，因其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ類變更（二）變更的技術(shù)要求核心—證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的—根據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度—設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）等—對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無(wú)菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）—證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)證明變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用—產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定—可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平相適應(yīng)—產(chǎn)品可耐受過(guò)度殺滅的滅菌工藝（F0≥12），包裝材料也能適應(yīng)過(guò)度殺滅的工藝條件證明變更的包裝與藥品的相容性良好—包裝材料對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量—包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見(jiàn)異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化—有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評(píng)估）四、存在的主要問(wèn)題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項(xiàng)變更研究中存在的主要問(wèn)題案例分析包裝變更的原因—根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）—貯存過(guò)程中出現(xiàn)需要改善的質(zhì)量問(wèn)題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見(jiàn)異物、變色等）—降低包裝成本—提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）—更換生產(chǎn)設(shè)備……包裝的變狡更事項(xiàng)—變更謀包裝材唐料/容塘器的生夏產(chǎn)廠或撕供應(yīng)商—變更直季接接觸藥桌品的包裝偉材料和容語(yǔ)器（包裝材邊料的類型載、容器的潔大小和形織狀）—增加魔包裝系握統(tǒng)組件楚表面復(fù)趨膜—變更饅包裝系松統(tǒng)中的圖附屬物—變更艦次級(jí)包醬裝（增艘加額外嘆保護(hù)）……變更研究罷中存在的圣主要問(wèn)題—變更顯的理由龍不合理賽（未考索慮產(chǎn)品臉自身的鐵特點(diǎn)）—對(duì)變更如的風(fēng)險(xiǎn)分萄析評(píng)估不醋足，相應(yīng)狀的研究設(shè)裂計(jì)不全面（如，幣未進(jìn)行酒藥品與京包裝材色料/容鬧器的相圍容性研丈究）—研究結(jié)屈果不能反豬映變更的殘合理性（關(guān)鍵研禁究缺失或抽不規(guī)范，禍如，未進(jìn)阿行相容性緒研究或研歉究不規(guī)范那，可提取膝物及浸出奮物研究不閣全面，無(wú)盡法判斷變漲更的合理業(yè)性）—未對(duì)研察究結(jié)果進(jìn)蟻行分析評(píng)迷估或缺乏漠支持性依色據(jù)（僅給周出研究貴數(shù)據(jù)，肢未對(duì)結(jié)柿果進(jìn)行沖分析及鞋安全性澤評(píng)估；瓦或說(shuō)明向其研究決結(jié)果證軌明變更渡是合理季性，卻州無(wú)相關(guān)言支持性哈依據(jù)）變更理限由不合高理—因更希換生產(chǎn)乘設(shè)備，喝所有該編劑型品瞞種均變售更包裝原玻璃瓶尸包裝輸液慘品種全部群變更為聚團(tuán)丙烯塑料狹瓶包裝該品種叼原采用凍的滅菌狹工藝條厭件12喜1℃/畫(huà)15分盡鐘（F晚0＞1勻2）變更塑敢料瓶后秩變更滅患菌工藝械條件為遲115釋℃/4搶0分鐘由過(guò)度殺攜滅法降低細(xì)至殘存概冠率法其說(shuō)明割受塑料管瓶耐熱震性限制幻玉，變更寇包裝并度調(diào)整滅以菌工藝—未考躬慮產(chǎn)品市自身能首達(dá)到的裳無(wú)菌保迎證水平棒-變更批不合理變更風(fēng)死險(xiǎn)分析壘評(píng)估不千足，研塘究設(shè)計(jì)鍬不全面案例：沾中/長(zhǎng)歷鏈脂肪玩乳注射上液（C理8-2這4）250m潤(rùn)l含25捉g（大豆扶油），2躺5g（中透鏈甘油三呆酸酯），3g（卵堡磷脂），下6.25順g（甘油少）包裝：康鈉鈣玻遵璃輸液擊瓶加氯處化丁基柔膠塞變更申覺(jué)請(qǐng)：將礎(chǔ)氯化丁害基膠塞狗變更為鄙溴化丁薯基膠塞研究?jī)?nèi)頂容：變遠(yuǎn)更前后北樣品進(jìn)很行了全撞面的質(zhì)參量對(duì)比裝研究變更后肉三批樣催品（倒素置方式左）進(jìn)行擔(dān)6個(gè)月好加速和陪6個(gè)月答長(zhǎng)期穩(wěn)某定性試火驗(yàn)，考秒察的質(zhì)愿量指標(biāo)巧全面合賢理處方工始藝未變序，滅菌駝條件1謊17℃死/30隨min阻，F(xiàn)0島≥12存在問(wèn)題奪：未進(jìn)行抽制劑與溴抬化丁基膠春塞的相容蘇性研究評(píng)價(jià)：該影品為注射殺劑，屬高史風(fēng)險(xiǎn)制劑戀；且為油但性溶液，擔(dān)與包裝材退料發(fā)生相榮互作用的棋可能性較置大—未進(jìn)行浩相容性研紅究，支持宏其變更的嗽關(guān)鍵性研易究缺失處理：應(yīng)樣根據(jù)溴化感丁基膠塞襖所含組分嬌及添加劑桌情況，建修立靈敏、遵可行的檢禁測(cè)方法，械進(jìn)行制劑岸與溴化丁過(guò)基膠塞的完相容性研銷究；可對(duì)奮容器導(dǎo)致尼加速或長(zhǎng)緣瑞期試驗(yàn)樣疏品進(jìn)行浸冰出物檢測(cè)喘，并對(duì)浸峰出物水平孕的安全性估進(jìn)行評(píng)估爛，同時(shí)應(yīng)降有支持浸手出物安全緣瑞性的依據(jù)未對(duì)研寺究結(jié)果亮進(jìn)行分漸析評(píng)估備或缺乏甲支持性印依據(jù)案例：X酸XX氯化摟鈉注射液包裝：次鈉鈣玻且璃輸液剖瓶加氯能化丁基紗膠塞變更申罵請(qǐng)：擬堵變更為劇三層共極擠輸液棗用膜制誰(shuí)袋包裝研究?jī)?nèi)返容：變照更前后慕樣品進(jìn)培行了全項(xiàng)面的質(zhì)雹量對(duì)比鹽研究變更后筐三批樣閱品進(jìn)行棵了6個(gè)濟(jì)月加速鍵和6個(gè)縱月長(zhǎng)期輸穩(wěn)定性堅(jiān)試驗(yàn)，芝考察的蝴質(zhì)量指唱標(biāo)全面魚(yú)合理（度失水率抓）列表匯總法了擬變更孝包裝三層扭共擠輸液嘩膜、聚丙刺烯組合蓋切和聚丙烯的接口的組撈成及添加臟劑，進(jìn)行拾了藥品與優(yōu)變更包裝費(fèi)的相容性礙研究處方工懲藝未變睡，滅菌胖條件1奶21℃魔/12映min迅，F(xiàn)0肥≥12遷移試歉驗(yàn)添加肉劑檢出珍量添加劑遷移試驗(yàn)檢出濃度（μg/ml）Irganox1010<0.02Irgafos168<0.1Irganox1330<0.02Irganox1076<0.1IrgafosP-EPQ<0.02存在問(wèn)層題：僅闖羅列了構(gòu)浸出物桑的檢出固濃度，塊未對(duì)結(jié)倒果進(jìn)行協(xié)分析及燙安全性如評(píng)估評(píng)價(jià)：進(jìn)右行了變更性包裝的保香護(hù)性、滅蔥菌工藝研襯究與驗(yàn)證肌、包裝密晨封完整性搭試驗(yàn)，匯忍總了遷移置試驗(yàn)制劑昨中浸出物候的種類及攝水平，但池未對(duì)結(jié)果鋸進(jìn)行分析票及安全性康評(píng)估處理：歷應(yīng)根據(jù)奸浸出物剛實(shí)測(cè)數(shù)讀據(jù)，結(jié)粉合該藥恭臨床最蔬大用量拍，計(jì)算飾人每日甚最大攝呼入量；跑并與各暗浸出物滾人每日嫂允許暴鉤露量（鐵PDE盯）進(jìn)行片比較，燙說(shuō)明變筐更包裝濁引入的指浸出物臘水平是陪否符合攜安全性飯要求因固體雄制劑與附包裝發(fā)椅生相互弦作用的選可能性佩較小，惑故一般怪可不考第慮進(jìn)行騙相容性門(mén)研究；法該類制鋒劑變更移包裝重兆點(diǎn)關(guān)注骨產(chǎn)品質(zhì)爛量和穩(wěn)汽定性應(yīng)皺不降低時(shí)，變更窩包裝對(duì)晚光照的籃保護(hù)作絕用，以參及對(duì)氧塊氣、水律蒸氣、鐘微生物萍等的隔猛絕密封嬌作用對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)三制劑，如糕吸入制劑鴨（氣霧劑冬，吸入溶談液劑、混灑懸劑，噴收霧劑及鼻拼噴霧劑等承）、注射系液（溶液潔型、混懸薪型）、滴知眼液（溶味液型、混燭懸型）等趕，因包裝鐘與藥品發(fā)渣生相互作態(tài)用的可能稻性較大，懇故變更包寬裝除應(yīng)進(jìn)濤行包裝保堅(jiān)護(hù)性、與行工藝適應(yīng)樓性研究外鈔，還應(yīng)進(jìn)泰行與藥品竿的相容性梳研究相容性研舍究的六個(gè)紐奉步驟：1.確定午直接接觸瓦藥品的包端裝組件2.了解良包裝組件奸材料的組控成及生產(chǎn)幫工藝3.分別邀對(duì)包裝組宜件材料進(jìn)歉行提取研娛究4.進(jìn)行鋼藥品與包模裝容器的衛(wèi)相互作用捕研究，包盼括遷移試沈驗(yàn)和吸附江試驗(yàn)5.對(duì)態(tài)制劑的漫浸出物賴水平進(jìn)不行安全雕性評(píng)估6.對(duì)計(jì)藥品與長(zhǎng)包裝容伍器的相肆容性研華究結(jié)果才進(jìn)行總?cè)Y(jié)相容性曉研究的耐內(nèi)容：—了解漲包裝容確器組件谷材料的鑒組成及犬生產(chǎn)工溫藝（根據(jù)材炎料配方及球工藝信息職，評(píng)估、議判斷材料踢是否符合服安全性要窄求，并預(yù)艷測(cè)可提取愈物和浸出悅物）—進(jìn)行唉藥品與太包裝容舍器的相拼容性研謎究，包每括材料陽(yáng)的提取冬試驗(yàn)、例包裝容喚器的遷羞移試驗(yàn)襲和吸附雁試驗(yàn)—建立乏可提取浸物和浸湯出物測(cè)賢定方法岸并進(jìn)行忘方法學(xué)絲式驗(yàn)證—對(duì)相在容性研鐮究結(jié)果查進(jìn)行分沒(méi)析及安程全性評(píng)預(yù)估根據(jù)材料哭配方及工轉(zhuǎn)藝信息，長(zhǎng)評(píng)估、判勢(shì)斷材料的字安全性—材料養(yǎng)的安全磚性包括用材料的辛生物安翅全性和刮材料各佩添加成通分的安循全性—材料察的生物糠安全性掀-生物蔥反應(yīng)性寇試驗(yàn)及貸結(jié)果判災(zāi)斷可參俊照美國(guó)蘭藥典（四USP販<88慈>V類程）方法—?dú)W洲湊藥典（環(huán)EP）刷收載了年聚丙烯宏、聚乙謹(jǐn)烯材料逗通常使健用的添交加劑，炸包括分駝子結(jié)構(gòu)票，化學(xué)濁名稱、摔最低限蔑量和測(cè)躺定方法企業(yè)可參煌考USP隨和EP，汁并根據(jù)對(duì)嘆材料配方圓中成分毒種性的認(rèn)知掘，確定是震否選擇使勒用該包裝騙材料（材恭料選擇早期期安全性抽評(píng)估）提醒：獲得詳嘩細(xì)的材料訊組成及工質(zhì)藝信息是蒸非常重要附的藥品生產(chǎn)餓企業(yè)應(yīng)與我包裝容器佛及材料生傾產(chǎn)商保持遲密切的聯(lián)布系及有效脅的溝通，校以獲得組故件材料的材配方及工糾藝信息理想狀態(tài)汁：材料生安產(chǎn)商與藥干品生產(chǎn)企侄業(yè)在協(xié)議生下分享材原料的配方枝及生產(chǎn)工友藝，包括犬材料的成扔分、添加瞎物質(zhì)及對(duì)齒相對(duì)含量牙、工藝流瓜程等否則：基光于不準(zhǔn)確汪信息的判廟斷可能造蕩成研究資勤源的浪費(fèi)藥品與庭包裝容腐器相容愁性研究裝試驗(yàn)包回括：提取試驗(yàn)懷（針對(duì)包焦裝組件材波料，獲得棍可提取物舅信息）—發(fā)現(xiàn)倚并量化咳潛在的欺浸出物紡，驗(yàn)證乏材料的富配方及攝工藝遷移試驗(yàn)糖（針對(duì)包柔裝容器，欣獲得浸出時(shí)物信息）—監(jiān)測(cè)從添包裝容器湖中遷移進(jìn)籃入制劑中彼的物質(zhì)及導(dǎo)水平—通過(guò)租加速或斯長(zhǎng)期穩(wěn)市定性試滲驗(yàn)（注訂意制劑追應(yīng)與包擊裝組件疑材料充堅(jiān)分接觸時(shí)）增加幸相應(yīng)的區(qū)檢測(cè)目浪標(biāo)化合征物吸附試板驗(yàn)（針編對(duì)包裝枕容器）—活性成零分和/或嫂功能性輔巧料是否會(huì)日被材料吸梯附或浸入益材料而導(dǎo)尤致制劑質(zhì)稀量改變—加速和避長(zhǎng)期穩(wěn)定斗性試驗(yàn)，拖監(jiān)測(cè)活性前成分及輔鄭料的含量提取試驗(yàn)勤：—材料樣定品的前處疫理（洗凈扛、剪成0次.5cm若×2cm廳條狀）—提取溶耍劑的選擇雪（與制劑煩的理化性蔽質(zhì)相同或哈相似）—提取吩條件的舞確定（疾盡可能遺多地提泊取出材抖料中的肆可提取改物；但駛應(yīng)注意賺提取條蔑件不能巡壽太過(guò)劇泛烈，以充避免可讓提取物眨完全不召能反映櫻浸出物陡的情況乏）—建立靈飯敏、專屬尾的分析方侮法（針對(duì)材棵料配方組瞇成及工藝績(jī)添加物；歇通常采用停GC、H超PLC、資IC、I薪CP、A巨AS法及細(xì)聯(lián)機(jī)技術(shù)柜等，重點(diǎn)器考察方法有的靈敏度吃和專屬性攏）—匯總可帶提取物信關(guān)息并進(jìn)行把分析（預(yù)尚測(cè)浸出物遍）（單體、混添加劑、瓶降解物、惹引發(fā)劑等掩）提取溶劑毫的pH、扔極性及離絹?zhàn)訌?qiáng)度等熱與制劑相飾同或相似—通常臘選擇注辟射用水戀、0.橫9%氯字化鈉注駁射液、眉pH3敏.5緩蜂沖液、籠pH8舌.0緩室沖液、奶10%池或15晉%乙醇狼、異丙飛醇（模矮仿拋射逝劑HF芹A與乙扔醇共溶你物）根據(jù)制劑怎臨床用法捐計(jì)算提取配材料與提溜取溶劑的躺配比（表向面積/重絞量與提取伐溶劑的比害例）通常采用奸加熱、索走氏提取、反回流或超第聲等方法砌提取，也舅可參考滅庸菌工藝條配件，適當(dāng)影提高加熱運(yùn)溫度或延本長(zhǎng)加熱時(shí)互間遷移試婆驗(yàn)：試驗(yàn)條釀件：同揮加速和包長(zhǎng)期穩(wěn)狂定性試蠟驗(yàn)樣品放置沫：制劑與岔包裝容器絲式組件充分觀接觸（正蹦置/倒置乒）考察時(shí)勞間點(diǎn)：亮至少包絨括穩(wěn)定科性試驗(yàn)狹的起始妙點(diǎn)和終盾點(diǎn)，中晃間時(shí)間授點(diǎn)可適篇當(dāng)調(diào)整考察項(xiàng)目斷：根據(jù)可章提取物信舍息設(shè)定潛另在的目標(biāo)環(huán)浸出物，調(diào)以及包裝便材料成分業(yè)和添加劑韻的降解物悅及其與其拘他成分反以應(yīng)生產(chǎn)的起新的物質(zhì)建立靈敏鞠、專屬、竭準(zhǔn)確的分氧析方法（針對(duì)浸臣出物：通黑常常用G友C、HP海LC、I加C、IC炭P、AA糊S法及聯(lián)批機(jī)技術(shù)等艙，需進(jìn)行仙全面的方或法學(xué)驗(yàn)證患）匯總浸叨出物信旗息并進(jìn)煤行安全木性評(píng)估（列表：茄浸出物名粒稱、最高瓶檢出濃度劫、人每日詞最大攝入典量、人每濫日允許暴膏露量、安薄全邊際等桂）如果包流裝材料麥由不同單的材料太分層組浮成（三的層、五孔層共擠破膜袋）搜，則不峰僅要評(píng)嘆估最內(nèi)菜層成分煤遷移至請(qǐng)藥品中超的可能竿性，還壘應(yīng)考慮皮中層、旺外層成芽分遷移桶至藥品給中的可及能性；溝同時(shí)還嘗必須要忠證明在伶外層的巡壽油墨或底粘合劑幸不會(huì)遷紫移入藥速品中半透性倚材料包耀裝均應(yīng)浙進(jìn)行外噴層油墨吃或粘合秤劑不會(huì)稼遷移入勵(lì)藥品中孤的研究吸附試驗(yàn)齒：試驗(yàn)條件飽：同加速貿(mào)和長(zhǎng)期穩(wěn)角定性試驗(yàn)殘，吸附試慰驗(yàn)與穩(wěn)定甲性試驗(yàn)同狡時(shí)進(jìn)行（脂也可通過(guò)消穩(wěn)定性結(jié)哨果說(shuō)明吸廳附情況）樣品放置遲：同遷移揉試驗(yàn)考察時(shí)標(biāo)間點(diǎn)：勁同加速益和長(zhǎng)期步穩(wěn)定性涉試驗(yàn)考察項(xiàng)送目：同朗穩(wěn)定性顧試驗(yàn)，苦增加功排能性輔已料含量殘測(cè)定分析方法召：同制劑水質(zhì)量研究哥方法，建席立功能性臟輔料含量啦測(cè)定方法都并進(jìn)行驗(yàn)必證空白試糟驗(yàn)（必抹要時(shí)）或：選擇搜硼硅玻挺璃或聚矮四氟乙恰烯等惰脊性容器愿作對(duì)照訪進(jìn)行平擊行試驗(yàn)蔬消除干塵擾（正或常消耗崇量）結(jié)果分償析：評(píng)串估吸附槐對(duì)制劑宇質(zhì)量的艇影響相容性試象驗(yàn)安全性喝評(píng)估：提取試驗(yàn)余獲得的可尚提取物信吹息，主要批用于預(yù)測(cè)龍浸出物及研指導(dǎo)后續(xù)返的遷移試盈驗(yàn)；遷移稻試驗(yàn)獲得貢的浸出物蹦結(jié)果才是基進(jìn)行相容血性研究安揉全性評(píng)估遺的數(shù)據(jù)依石據(jù)根據(jù)制估劑臨床沙使用情再?zèng)r（每吊日最大挎用量）鮮，由浸趨出物濃恩度計(jì)算票出人每艷日最大不攝入的塑浸出物邁量，并桌與該浸雕出物人便每日允仙許暴露臉量（P激DE）鏈進(jìn)行比勇較，得沖出該浸瞞出物水澆平是否似符合安僑全性要篩求的結(jié)韻論人每日睛允許暴墳露量（情PDE丸）由文獻(xiàn)、犬毒性數(shù)據(jù)皆庫(kù)獲得浸溉出物的P鄭DE通過(guò)進(jìn)行誰(shuí)相應(yīng)的安丑全性試驗(yàn)鳥(niǎo)獲得浸出運(yùn)物的PD簽E由文獻(xiàn)、百毒性數(shù)據(jù)溪庫(kù)無(wú)法獲蘭得浸出物曾的PDE旱，且又未駁進(jìn)行相應(yīng)衰的安全性緒試驗(yàn)時(shí)，呆可采用安膜全性閾值懂（SCT習(xí)）進(jìn)行安湊全性評(píng)估編（不同給揀藥途徑的增SCT不帶同）安全性療閾值（模SCT猶）：當(dāng)泛浸出物膚水平低逗于這個(gè)愿值時(shí)，軌即使具陰有致癌覽性，其商對(duì)安全廟性的影筒響也可展以忽略邀不計(jì)歐洲藥進(jìn)品局（利EMA槍）和美川國(guó)FD測(cè)A推薦難遺傳毒出性致癌宵物的毒艱性閾值栗（TT淘C）為揀1.5燃μg/軍日美國(guó)產(chǎn)品您質(zhì)量研究堤學(xué)會(huì)（P風(fēng)QRI）冷推薦吸入障制劑的S糖CT為0鋼.15μ鍵g/日，泥注射劑的涼SCT為匯1.5μ裙g/日案例分析1.XX伶X氯化鈉肅注射液（出250m灑L）變更申請(qǐng)呈：玻璃輸費(fèi)液瓶變更英為三層共莊擠輸液膜遍袋（三層迷共擠輸液濁用膜、塑寇料輸液容邀器聚丙烯泡接口、塑憑料輸液容疼器用聚丙素烯組合蓋侍-拉環(huán)式橫）變更風(fēng)霜險(xiǎn)分析艙：變更的章包裝材腹料配方扯中成分合的安全菠性是否烏符合要搭求？大容量注互射液，采別用最終滅多菌工藝，騙滅菌條件適115℃寸/35m膝in，殘改存概率法痛；三層共吼擠輸液膜階袋等是否驗(yàn)可以滿足芽相應(yīng)的滅邁菌工藝要傳求，且工蹄藝參數(shù)不域變？三層共血擠輸液脫膜袋為惜半透性熄材料，鼻能否保腰證效期劉內(nèi)制劑唉質(zhì)量穩(wěn)球定，包芽括失水瓶率等，需達(dá)到與通產(chǎn)品質(zhì)申量要求棵相符的柔保護(hù)作攝用？三層共抗擠輸液寄膜袋組疲件材料零配方中征含有多呼種抗氧桑劑及添墊加劑，昏其是否偶會(huì)遷移閥至藥液盲中產(chǎn)生骨安全性俗風(fēng)險(xiǎn)；托主藥是冒否被材唱料吸附垂，并對(duì)故制劑質(zhì)距量產(chǎn)生景影響？變更研嘉究：—明細(xì)吩包裝組認(rèn)件材料情配方，產(chǎn)進(jìn)行材歸料使用誤安全性共早期評(píng)劑估—變更包召裝滅菌工腔藝驗(yàn)證、屋容器密封滋完整性驗(yàn)張證—相容性房誠(chéng)研究（遷始移試驗(yàn)、食吸附試驗(yàn)毒、安全性鵝評(píng)估）—穩(wěn)定性疾試驗(yàn)（低誦濕條件下魂失水率）三層共擠輸液膜袋塑料輸液容器聚丙烯接口塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）抗氧劑1076抗氧劑1010抗氧劑1010抗氧劑1010水合鋁酸碳酸鎂水合鋁酸碳酸鎂抗氧劑330（1330）酚類抗氧劑酚類抗氧劑抗氧劑168抗氧劑P-EPQ水合鋁酸碳酸鎂三層共擠衰輸液用膜肺、聚丙烯察接口和聚絹丙烯組合錄蓋添加劑晚信息三層共才擠輸液黨用膜、猶聚丙烯正接口和陣聚丙烯得組合蓋歡添加劑巾種類和餃含量，虛符合E寒P規(guī)定架；每種扮樹(shù)脂中叨添加抗豬氧劑種稍類不超小過(guò)3種疫，總量飲不超過(guò)秤0.3穿%三層共些擠輸液像用膜質(zhì)夸量標(biāo)準(zhǔn)爽顯示其罵適應(yīng)性慶試驗(yàn)溫悟度為1棕21℃翅/15哭min灘，組合球蓋和接創(chuàng)口為1里21℃羊/30淺min乖；本品坡滅菌條休件為1頓15℃頃/35淘min險(xiǎn)，變更柱包裝可妥耐受該申滅菌條秤件—進(jìn)行了鬧全面的滅泰菌工藝驗(yàn)棉證，包括摘空載熱分只布、滿載敵熱分布、籃熱穿透、錢(qián)滅菌前微耍生物污染孕水平監(jiān)測(cè)方及生物指熔示劑挑戰(zhàn)需試驗(yàn)半透性容輝器的保護(hù)雄作用（水尸蒸氣密封復(fù)性）批號(hào)失水百分率（%）1月2月3月6月101209010.080.100.130060.090.120090.100.120.19變更包裝待三批樣品擇在加速試借驗(yàn)條件下男水蒸氣透皺過(guò)量表明三對(duì)層共擠層輸液膜莖袋具有財(cái)較好的癢水蒸氣礎(chǔ)密封性相容性研乞究1.遷貌移試驗(yàn)—加速、趕長(zhǎng)期穩(wěn)定分性試驗(yàn)樣獻(xiàn)品—針對(duì)患材料配縱方中的賺添加物兼，選擇倒HPL況C、G奮C-M過(guò)S和I牽CP法莫，進(jìn)行炭了全面漲的方法友學(xué)驗(yàn)證替，包括求專屬性勢(shì)、線性拘、精密梨度、回通收率、魯最低檢無(wú)測(cè)限和發(fā)最低定巨量限—檢測(cè)結(jié)昆果列表，牛進(jìn)行安全視性評(píng)估2.吸貓附試驗(yàn)—加速、蟻長(zhǎng)期穩(wěn)定殲性試驗(yàn)樣仆品—考察郊主藥含瓣量等指愿標(biāo)，與框原玻璃掩包裝產(chǎn)桐品進(jìn)行夾對(duì)比（剛消除空演白干擾爪）抗氧劑每日允許暴露量（PDE）mg/day方法靈敏度實(shí)際遷移量（μg/ml）遷移試驗(yàn)方法檢測(cè)限（μg/ml）對(duì)應(yīng)的遷移量（μg/ml）Irganox1010150.25<0.004<0.05Irgafos16850.25<0.004未檢出Irganox133051.25<0.02未檢出Irganox10760.51.25<0.02未檢出IrgafosP-EPQ1.50.5<0.008未檢出由上表可渴看出，浸化出物抗氧霸劑101掩0<0.協(xié)05μg銹/ml，撿其余四種康抗氧劑均熱未