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藥理學內蒙古醫(yī)學院藥學院第19章

抗心律失常藥（AntiarrhythmicDrugs)

內蒙古醫(yī)學院藥學院藥理學教研室常福厚博士本節(jié)內容1、心律失常的概念2、正常心肌電生理3、心律失常的形成4、抗心律失常藥的作用機制5、抗心律失常藥的分類復習對心臟解剖結構進行復習。對體循環(huán)和肺循環(huán)進行復習。左心房主動脈弓肺動脈心尖上腔靜脈左心室右心房右心室圖19-1心臟外型圖19-2心臟切面圖圖19-3體循環(huán)和肺循環(huán)概述心律失常（arrhythmia):是指心跳頻率或節(jié)律的異常。心律(heartrhythm)：即節(jié)律，心率(heartrate)：即頻率。許多情況下均可能發(fā)生心律失常，如應用強心苷治療病人，心律失常發(fā)生率接近25%，麻醉病人和急性心肌梗死病人的發(fā)生率分別為50%和80%以上。概述心率過快、過慢或心跳節(jié)律不同步都會減少心輸出量，因此對某些心律失常，需要采用藥物治療。對可能引起心室纖顫的病人，抗心律失常藥能挽救其生命，但抗心律失常藥對某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常藥治療，對不同病人需要認真斟酌利弊。建議沒有癥狀和癥狀輕微的心律失常應避免使用抗心律失常藥。概述心律失常的分類緩慢型：竇性心動過緩、房室傳導阻滯等。用異丙腎上腺素或阿托品治療?？焖傩停喝缧姆坷w顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速和過早搏動等，將用本章所講的抗心律失常藥物治療。心律失常也可以采用非藥物療法，如采用起搏器、心臟復律、導管消融術和外科手術等。第一節(jié)正常心肌電生理正常情況下，竇房結可產生每分鐘60~100次有節(jié)律的沖動，并快速地傳導通過心房到達房室結，這是房室間唯一的通路。沖動在房室結傳導時有一個延擱，約需要0.15s然后，沖動沿浦肯野纖維系統迅速傳播到整個心室，在0.1s的時間內激活整個心室，因此使心室肌同步收縮，排出血液。圖19-4一、正常心肌細胞膜電位

靜息電位(restingpotential)：心肌在靜息狀態(tài)時，膜內電位負于膜外，約為-90mv，處在極化狀態(tài)，這是由于心肌細胞內高濃度的K+外流所造成的。動作電位（actionpotential)：心肌細胞興奮時，先后發(fā)生去極化與復極化而形成動作電位?？旆磻毎盒呐K工作肌和傳導系統細胞膜電位大，除極速率快，屬“快反應細胞”，它們的舒張期自動除極由Na+內流所啟動。慢反應細胞：竇房結、房室結細胞膜電位小，除極速率慢，屬“慢反應細胞”，它們的舒張期自動除極主要由Ca+內流所致。動作電位的時相0相（除極期）：Na+快速內流1相（快速復極初期）：K+短暫外流和CI-內流2相（緩慢復極）：Ca2+及Na+（少量）內流，同時有少量K+外流和CI-內流3相（快速復極末期）：K+外流4相（靜息期）：在非自律細胞細胞膜維持在內負外正的的極化狀態(tài)，在自律細胞則由于Na+或Ca2

+緩慢內流，發(fā)生自發(fā)性舒張期緩慢除極，當達到閾電位時，將重新激發(fā)動作電位，引起再一次興奮。0-3相合稱為動作電位時程（action

potential

duration，APD）。0相：Na+內流，1相：K+外流，Cl-內流，2相：Ca+、Na+內流；K+外流、Cl-內流，3相：K+外流，4相：Na+、Ca+內流。圖19-5600V/s300-100-75-50mv正?？岫《?、膜反應性（membraneresponsiveness)膜反應性是指心肌細胞在不同電位水平受到刺激時所表現的去極反應，即刺激所激發(fā)的0相上升最大速率（Vmax）與膜電位水平之間的關系。兩者關系呈倒S狀曲線，即膜反應曲線。可見，Vmax與膜電位水平有關，靜息電位水平的負值越大，0相上升速度愈快，振幅愈大，沖動傳導速度也快。反之，則傳導速度慢。如圖，奎尼丁可降低膜反應性。圖19-6膜反應曲線

三、有效不應期

（EffectiveRefractoryPeriod，ERP）在復極過程中，只有當膜電位恢復到–50~-60mv時，細胞才能對刺激發(fā)生可擴布的興奮，引起又一次動作電位。自除極開始到發(fā)生可擴布的興奮這一段時間間隔即為有效不應期。ERP反映快鈉通道恢復有效開放所需的最短時間，其時間的長短一般與動作電位時程的變化一致，但變化的程度可有不同。在一個APD中，ERP的比值增大，就不易發(fā)生快速型心律失常。圖19-7第二節(jié)心律失常發(fā)生機制

很多因素可以促使產生心律失?；蚴剐穆墒С＜觿?，心肌缺血缺氧，酸中毒，或堿中毒，電解質紊亂，內源性或外源性兒茶酚胺增多，藥物中毒等。所有的心律失常均是由于沖動形成異常和沖動傳導異?；騼烧呒嬗兴鸬?。一、心律失常的形成心律失常發(fā)生的原因可歸納為：1、沖動形成的異常2、沖動傳導的異常，3、二者兼有。1、沖動暮形成異常（1）異真位節(jié)律點掃自律性增添高（en漸hanc鋼eda劍utom哈atic嘩ity）正常情況夏下，竇房倘結自律性霧最高，控址制全心的旅活動。而淋心房傳導館系統、房若室結、浦嗚肯野纖維冶雖為自律合細胞，但徐自律性較梢低，它們網為潛在起沖搏點。如果竇房磁結功能降鑼低，或潛奏在起搏點曾的自律性哨增高，均乒可導致沖謊動形成異常常，出現沖心律失常廁。心房肌、梯心室肌這昆些非自律歲細胞，當韻其靜息電謹位水平負悠值減小到醫(yī)-60m怒V以下時君，也可出囑現自律性專，引起心肆律失常。閾電位最大舒緊張電位1.舒江張期除畢極坡度本增大(剝除極速麥度加快珠）2.雷閾電位柏下降（竹變深）3.最間大舒張悠電位上躁升（變耳淺）圖19-劣8決定汽心臟自律包性增高的沃因素圖19-嶄9最大存舒張電位徒和閾電位窩與自律性粘的關系（2）、潛后除極和繭觸發(fā)活動后除極（縮慧afte澡rdep搬olar河izat哄ion)壟是指在一啦個動作電晝位中繼0紗相去極化憐以后所發(fā)齒生的去極禾。其頻率為較快，振渣幅較小，夸膜電位不搜穩(wěn)定，一疑旦這種振哨蕩性去極渣化引起可鑒擴布的動情作電位，奸則產生異魔常沖動發(fā)描放，即所瓜謂的觸發(fā)優(yōu)活動(t樹rigg束ered氧aut婚omat蕩icit急y)。根據后顯除極發(fā)社生的時鉗間不同貸，可將奪其分為快早后除亭極（e咽arl窗ya靠fte俱rde楚pol魂ari商zat映ion豎,EA竭D)和瓦遲后除究極(d懶ela再yed悠af律ter謊dep米ola次riz在ati柴on,唯DAD把).早后除冰極多發(fā)忍生在A棋P的2秧相和3澇相，主盞要是C涼a+內流增挽多所致馬。復極男化時間婦過長易饅于發(fā)生濾EAD獄，C青a2+拮抗劑時可以通宣過阻滯禿鈣通道捆，抑制虜Ca2+內流消除棕早后除極劣引起的觸雙發(fā)活動。DAD團發(fā)生在侍完全復橋極的4挨相中，欲是細胞收內Ca2+過多而誘狠發(fā)短暫N迅a+內流所致蘆。Ca2+拮抗劑和怖鈉通道阻斥滯劑可以旋抑制遲后駐除極。2.沖動逮傳導異常嗽—折返形麥成單純性丈傳導障盒礙：沖動傳度導異常胸包括傳懷導減慢疼、傳導卷阻滯，彼如房室頭結傳導樣或房室酒束支傳浸導阻滯影。由于握房室傳骨導主要翼由副交扁感神經斜控制，夠因此，亞一些房頸室傳導珍阻滯可棒采用阿涌托品糾攤正。折返（reen燭try）：指一個莖沖動沿運著環(huán)行樂通路傳利導返回偷到其起楊源的部欄位，并檔可再次洞激動而磨繼續(xù)向趴前傳播枕的現象志。形成折返糟的條件：①心肌盛組織在徹解剖上叨存在環(huán)黃行通路②在環(huán)汽行通路贈的某一戴點上形辣成單向弊傳導阻妙滯，使鄭該方向咱的傳導恥中止，悲但在另旨一個方鉆向上，誦沖動仍爪能繼續(xù)姨傳導；③回路傳咳導的時間再要足夠長司，逆行的儀沖動不會腹進入單向羅阻滯區(qū)的哨不應期；④鄰近心犬肌組織E目RP長短錯不一。沖動的折叢返途徑可能限捐定在非筍常小的積心肌組盼織區(qū)域隆，如房弦室結或申鄰近心赤肌，也醫(yī)可發(fā)生微在包括魯心房或瞎心室壁斷的大部桌分區(qū)域捉。單個折返理—早搏；連續(xù)折梢返—心動過鄰速、撲動；多個微綱型折返—顫動。凡能消除單向傳導茫阻滯（改善傳糟導）或使釋其變?yōu)殡p向傳載導阻滯（加強部傳導抑摩制）以屋及延長ERP的藥物均那可消除折宮返，具有抗心律失閘常作用浦肯耶邪纖維末紗梢1.正常咽沖動傳導覆2.句單向阻伯滯和折返鍵形成圖19盼-9盾折返形襯成機制12AABBCC2.沖動非傳導異常歲-折返形作成圖19-料10圖19匹-11圖19蛇-13圖19-巷14圖19廁-15預激綜合瀉癥在房室結降附近若有挎異常側支描返回心房準，可形成狠正向或逆尖向沖動環(huán)微行通路，垂稱為預激累綜合癥（識pree甜xcit恢atio勺nsy挎ndro籮me),爽可發(fā)生頑裕固性陣發(fā)寒性心動過油速，稱W出PW綜合現癥（Wolff私-Park卷ins姑on-Whit次e-S亭ynd陽rom料e)心房旁路琴:由普通正工作心腦肌組成疼的肌束振（Ke球nt束叔）連接季心房與蕩心室，娘使心房活沖動提橡前激動伴心室的烤一部分洲或全部圖19-斧12W版PW中房項室折返環(huán)騰路的形成二敲抗心律制失常藥蝴的作用從機制藥物的戀抗心律羞失常作緣瑞用主要頭是通過降低心穗肌自律育性和消除折返來實現1.降宋低自律們性奎尼丁抑制快反應細姑胞4相N噴a+內流，勸使4相泡除極減懲慢而降也低自律敲性。維拉帕詢米抑制慢反曉應細胞4關相Ca2+內流，而噸使4相除證極減慢，隙自律性降僵低。苯妥英鈉促進K+外流而增賢大最大舒明張電位，濫使膜電位掩與閾電位鞭的距離加佳大而降低志自律性。⑴增強膜煮反應性熟，改善催傳導而志取消單拐向阻滯京，可停討止折返竭激動。如苯妥英鈉、利多卡因可促進K+外流增加窩最大靜息握電位，使胡0相除極聚和傳導速伍率加快，笑消除單向穩(wěn)阻滯。2.消樣除折返1.苯妥英殃鈉改善賣傳導圖19-初12垃抗心塞律失常藥刺消除折返獅原理示意格圖1AABCC⑵減弱膜反階應性，減碑慢傳導，蛙使單向阻岸滯變?yōu)殡p登向阻滯，瘋亦可終止將折返激動迫。如奎尼丁可抑制N撿a+內流，粱使0相轉除極和頭傳導速恩率減慢廟，單闊向阻滯層變雙向灑阻滯，私消除折偽返。圖19-械16浪抗心提律失常藥想消除折返剩原理示意習圖12AABBCC苯妥英咱鈉改善傳導奎尼丁抑撥制傳導3.改變些ERP及度APD而準減少折返⑴奎尼丁，貪普魯卡因曬胺，胺碘邁酮能抑制童Na+通道，延長ERP。⑵利多卡因羨，苯妥英嚇鈉能同時縮短APD和趙ERP，也但縮短A丑PD的程電度大于縮謙短ERP訴的程度，心使ERP/份APD增大，司即相對蛋延長E饅RP而蛋取消折幼返。⑶使鄰近普細胞不落均一的抗ERP趨趨向均梳一的藥托物也可恭阻滯折頑返的發(fā)招生。圖19-旅17：ERP和嬌APD與魚折返的關質系抗心律益失常藥普的分類I類：Na+通道阻嚇滯藥Ia類?。哼m度阻滯Na+通道，奎尼丁某、普魯執(zhí)卡因酰語胺等Ib類：輕度阻滯Na+通道，利多卡因憑、苯妥因典鈉Ic類貨：重度阻滯N舒a+通道，普魯帕毫酮II類：-腎上腺胃素受體每阻斷藥那，普奈洛弊爾等III類箭：選擇性延坡長APD堵的藥：胺碘酮IV類媽：Ca2+通道阻毯滯藥，維拉帕乞米等小結本節(jié)主辰要給大滿家講解設了動作化電位的脅5個時孟相及形脂成的離茅子基礎命，同逝時介紹體了膜反桐應性和鄉(xiāng)豐ERP種和AP程D。本秀節(jié)的重腔點是心拒律失常竹的形成以和抗心餐律失常當藥的作藍用機制允。思考題1.簡述心弓律失常圈的形成睬原因。2.簡述抗心掘律失常藥紅的作用機恭制。3.簡述抗心無律失常藥踏的分類及失各類巨的代問表藥物。Apr匪il州200膝6第3節(jié)軌常引用抗心富律失常伯藥奎尼丁(始quin陳idin嶺e)藥理作貓用降低自律壟性：減少4仍相Na+內流；對獵異位節(jié)律桑作用較強爪。減慢傳導影速度：降低0業(yè)相最大速紙率和膜反跟應性；使嫁P-R間夸期延長，飛QRS波務增寬。延長不箭應期：減少K+外流；延長Q久-T間左期對植物朱神經的稻影響：阻斷受體；東抗膽堿假作用奎尼丁對胞心室肌動盛作電位、湊單極電圖黎（中）及之ERP、身APD影趟響的模式執(zhí)圖——為正常情俯況----丑--為給奎你尼丁后襖情況奎尼丁的勉臨床應用特點：廣譜、堪作用迅速序、療效顯切著，但安鏡全范圍小曲、不良反字應多，限敢制了其應肆用。臨床應飄用：轉復和丘預防心伍房顫動哄和撲動轉復和乳預防室躍上性和鞋室性心原動過速治療頻城發(fā)室上壓性和室嘴性早搏奎尼丁的殊不良反應胃腸道:惡心、料嘔吐、腹悉痛、腹瀉致、食欲金雞納錘反應：胃腸林道反應蹈+CN限S癥狀壯(耳鳴神、視聽旅力障礙薪、暈厥趁、譫妄舌等）過敏反慢應：血管我神經性柳水腫、罪血小板等心血管反疑應：低血淹壓、心鴨衰、心魚律失常仁等奎尼丁框暈厥或干猝死：偶見場，嚴重綁；病人手出現意蹄識喪失漂、四肢戚抽搐、嗎呼吸停起止、嚴漆重心律絹失常甚滴至死亡奎尼丁錢暈厥的面處理立即行心忙肺復蘇：人工呼躲吸、胸僚外心臟勝按摩、店電除顫黎等。靜滴異丙腎蠶上腺素或注射阿托品：使心侵率增快需>11性0bp找m補充碳酸氫絨鈉或乳酸鈉，促進板K+進入細胞靜脈補鉀及補佛鎂：使復極奏趨于一致奎尼丁峽的應用果注意事慰項收縮壓堵明顯下援降（12衰kPa）、心率快減慢（60掏bpm）、QRS時限延新長25%刮—5蒙0%，均宜停許藥觀察。用本藥懶復律時病人必須仙住院。心衰、血再壓過低、門嚴重竇房腳結病變、慮高度房室檢結傳導阻您滯和妊娠瞎患者禁用藥物相遷互作用費：與藥酶誘憲導劑合用時房誠可加速屬其代謝慶；與地高辛合用時悼應減少地高辛的用量罪；與普萘洛抓爾、維谷拉帕米渣、西米摩替丁合用時應逝減少本藥屠的用量。Ib類：利多稀卡因、苯便妥因鈉、憶美西律輕度降低0相上升最大策速率，略彼能減慢傳圍導速度；衰在特定條件奇下且能促進傳導。抑制4相N掛a+內流，揉降低自械律性。促進K+外流，縮短復懷極過程，咳且以縮短APD更為顯著累。利多卡蜻因(l柴ido藏cai躍ne)藥理作用降低自律悅性：蒲氏撫纖維減慢或邪加速傳如導治療量當借胞外K+較高時罵——減孤慢傳導汗；對血K+降低或白受損而毫部分除屬極的心很肌，因立促K+外流使蒲渴氏纖維超臉極化——越加速傳導相對延舊長ER束P：阻止德2相少嫌量Na+內流所致宇。臨床應內用:窄譜，用于室性心律跡失常，如急性蝴心梗患者抓的室早、醬室速及室熟顫，可作手為首選藥；此外徐對各種賽器質性女心臟病辰引起的蕉室性心捧律失常裳均可使維用。不良反星應:發(fā)生率為補6%，多悄在靜注時槳發(fā)生，主們要有神經巷系統癥狀三。苯妥因鍵鈉(p脅hen彩yto奮in)勤,商品怠名為大徹侖丁(歐dil搖ant已in)藥理作渾用與利多卡稅因相似，勉且可直接口抑制洋地層黃中毒所拿致的觸發(fā)組活動，促硬進房室結暖傳導，并雷與洋地黃乒競爭Na+-K+-ATP情酶。主要用于室性心沖律失常，尤其薪是洋地黃中元毒所致的更羅為有效（首選藥）；對其鋪它原因引風發(fā)的室性劑心律失常綠也有效。不良反應：靜脈說注射太夠快可致姥呼吸、大心臟抑德制，以隆及室顫帖、低血句壓等。抓其他見撫第15厭章Ic類當：氟卡叨尼(f痰lec粱ain誦ide積)零普趴羅帕酮嶄(pr櫻opa容fen躺one追，商品蓬名為心忘律平)重度阻夫滯Na+通道，烈能明顯降低0相上升鞠最大速率赤而減慢傳丹導速度。抑制4扶相Na+內流而降低自嬌律性廣譜，對室上揀性和室性摟心律失常香均有效有致心狼律失常哀作用，疾增加病陶死率，北近年主槽張作為贏二線抗撿心律失椒常藥使鉤用。II類藥——腎上腺素賽受體阻斷擁藥：普奈洛改爾(pro圍pran葉olol蹦,心得安池)和美托洛爾（met兄opro尾lol）藥理作輩用（阻斷β1受體、Na+通道；）降低自睬律性：戰(zhàn)竇房結鍋、房室田結減慢傳詠導速度織：較大辭劑量有滲膜穩(wěn)定森作用，克減慢0預相上升懼最大速概率。對房室議結ER并P有明供顯延長遷作用臨床應用室上性筐心律失還常：包括猾房顫、棟房撲及建陣發(fā)性燙室上速莊（此時招常與強朝心苷合糾用）；坐也用于唯由焦慮炎或甲亢坊等引發(fā)茂的竇速戒（首選）。室性心律叛失常：對運撲動或情臺緒激動脖引發(fā)的影效果良個好；預午防心梗旺所致室巨性心律肝失常，無死亡率伯↓25諸%III類——延尋長AP竹D的藥訊物：胺碘酮(am分iod罷aro甜ne,乙胺碘梁呋酮)藥理作各用：阻滯N退a+、Ca2+、K+通道，瓦阻斷和受體作艱用。降低自律們性：竇房結夕、蒲氏纖呼維；阻滯爭Na+、Ca2+通道，阻獸斷受體。減慢傳犧導速度：蒲氏纖伸維、房室象結；阻滯簡Na+、Ca2+通道。顯著延南長AP您D、E葉RP：心房肌憐、心室肌問、蒲氏纖很維；阻滯兔K+及失活喊態(tài)Na+通道。胺碘酮的臨床賢應用廣譜、作用強裂，可用于摧室上性及鏈室性心律康失常陣發(fā)性心囑房撲動、疏心房顫動棟、室上速源：轉復為益竇性心律室性心毛律失常吹：早搏勵、室速胺碘酮的不良反尾應甲狀腺功同能亢進或撞低下角膜黃膊色微粒夾沉淀肺間質護纖維化送：0.5堵-1.稍5%,以預后萄嚴重。皮膚對暮光敏感心律失常汪：竇性心捷動過緩譯、房室幅傳導阻議滯等。IV類藥—Ca2+拮抗藥（維拉帕規(guī)米，ver房誠apam糟il)抗心律疲失常作沙用降低自舉律性、慚減少后翻除極及慨觸發(fā)活帽動：竇房喪結、房純室結減慢傳叮導：竇房結園、房室結延長有效位不應期臨床應攪用對陣發(fā)性掀室上速效鋪好而快（首選桌藥）對房撲選和房顫拾可減慢灰心室率對大部座分室性盒心律失晶常無效其他類倒抗心律副失常藥組——腺苷藥理作用：降低自律魚性：與其莫受體A低結合后還激活與波G蛋白威偶聯的禁鉀通道漂，促進帖鉀外流營，超極剖化——慢心房，往竇房結相，房室統結減慢傳箭導和延咳長ER荷P抑制早布后和晚績后除極擴張血管催，抑制缺電血區(qū)鈣內集流及增加稻能量在腦內起衫抑制性調煉質作用并寨具有神經靈保護作用腺苷的臨但床應用和差不良反應臨床應提用：陣發(fā)性庭室上速，專包括WP記W綜合征不良反通應：極短暫室，常見頭均暈、惡心俱、呼吸困耕難、胸部班不適、顏宋面潮紅等取。吸入給千藥可誘發(fā)盼支氣管收星縮，有時鬧可引起心甲動過緩、厲停搏及傳宋導阻滯等斥心律失常抗心律肢失常藥再所致心察律失常右作用⊙現有抗心婦律失常藥靠均有不同期程度的致負心律失常滔作用：加鐮重或惡化級原有心律梯失常，引娃起新的心禾律失常⊙機制與心廳律失常機袋制相同⊙Ic類搭抗心律扇失常藥蘋易于引其起嚴重查的心律挨失?！哑浯螢槟呈⑿㊣II碌類抗心律繼失常藥非沾抗心律失構常藥也可禿