中國肝癌的治療現(xiàn)狀青島詳解演示文稿

中國肝癌的治療現(xiàn)狀青島詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于點（優(yōu)選）中國肝癌的治療現(xiàn)狀青島目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于點消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼5年生存率：50%-70%3年生存率：10%-40%生存期<3個月8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國肝癌治療現(xiàn)狀回顧中國肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機構(gòu)：中國抗癌協(xié)會調(diào)查范圍：中國32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時間：2008-8-1～2009-8-1問卷總數(shù)：截至2009-12-31，共收到2249份問卷有效問卷：2201份（問卷有效率97.86%）目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于點調(diào)查結(jié)果：八成肝癌患者為中晚期A期B期C期D期53.9按照BCLC分期，肝癌患者分布情況目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于點A期:治療方式多樣,僅六成患者選擇手術(shù)A期治療中，手術(shù)最為常見(57.14%)，其次是介入和消融手術(shù)介入局部

消融系統(tǒng)藥

物治療A期患者接受的治療方法分布圖（N=352占全部人群15.3%）目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于點B期:近2/3患者仍接受手術(shù)治療手術(shù)介入局部

消融系統(tǒng)藥

物治療B期治療中，手術(shù)最為常見(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治療（6例）B期患者接受的治療方法分布圖（N=585占全部人群27.1%）目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于點C期:半數(shù)患者選擇介入治療手術(shù)介入局部

消融系統(tǒng)藥

物治療C期治療中，介入治療最為常見(52.29%)，手術(shù)治療占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治療（14例）C期患者接受的治療方法分布圖（N=1161占全部人群53.9%）目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于點D期:仍以介入治療為主,

手術(shù)及藥物各占1/5手術(shù)介入局部

消融系統(tǒng)藥

物治療D期治療中，介入治療最為常見(58.33%)，手術(shù)和系統(tǒng)藥物治療次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治療（3例）D期患者接受的治療方法分布圖（N=57占全部人群2.6%）目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國肝癌治療與BCLC規(guī)范治療的差異ABCD中國

現(xiàn)狀

調(diào)查主要治療方式手術(shù)手術(shù)介入介入次要治療方式介入介入手術(shù)系統(tǒng)藥物/

手術(shù)BCLC推薦

（AASLD指南）手術(shù)肝移植消融術(shù)TACE索拉非尼對癥治療無論在哪一期，手術(shù)均是重要的治療方式對晚期患者缺少完善的系統(tǒng)治療目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國肝癌治療現(xiàn)狀小結(jié)HCC治療現(xiàn)狀規(guī)范治療

應(yīng)用不足綜合治療方興未艾進一步推廣

規(guī)范治療的理念亟待發(fā)展基于

提高生存率的

綜合治療策略目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國肝癌治療路在何方？遵循指南多種方法聯(lián)合單一治療個體化目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE是中期肝癌的標準治療TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌TACE聯(lián)合索拉非尼的治療時機中期肝癌的治療現(xiàn)狀目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù)n=2,058應(yīng)用比例(%)61.9%的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％TACE

91.44%手段眾多，TACE應(yīng)用最廣泛肝癌治療盡管外科手術(shù)是肝癌根治性治療的首選方法，但僅30%患者有機會接受手術(shù)而TACE已成為肝癌非手術(shù)治療的應(yīng)用最廣泛的方法目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點2002年的香港及巴塞羅那研究

奠定TACE成為中期肝癌標準治療的基礎(chǔ)3年總體生存率：262–29%1持續(xù)客觀有效率（3-6個月）：351–39%2化療栓塞組對照組化療栓塞組對照組100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)隨機分組(月份)巴塞羅那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼5年生存率：50%-70%3年生存率：10%-40%生存期<3個月8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期：TACE是中期肝癌的標準治療目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點1.湯釗猷.腫瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.Biosystems.2006Feb-Mar;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.MeyerW.AnnSurg.1931;93(1):35–39.WILLYMEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4。HornbergJJ再次確認癌癥是一種全身性疾病。MoriM等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細胞(CTC)3。湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應(yīng)重視對癌癥患者的全身干預(yù)1。1996年2009年1931年2006年癌癥是一個全身性疾病，應(yīng)重視對癌癥患者的全身干預(yù)目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE治療有其局限性與挑戰(zhàn)遠期療效有限5年生存率欠佳

達不到臨床治愈難以栓塞腫瘤的全部供血血管腫瘤缺血→VEGF水平的升高→刺激腫瘤新生血管形成→影響肝癌預(yù)后肝癌是全身性疾病，需要全身治療聯(lián)合局部治療以實現(xiàn)患者的最大獲益局限挑戰(zhàn)目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE+全身治療策略得到AASLD-JNCI指南的肯定AASLD-JNCI

指南根據(jù)BCLC分期推薦的臨床研究設(shè)計

LlovetJMetal,JNCI2008

目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于點LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LancetOncology2009;10:25-34.索拉非尼成功上市成為晚期肝癌標準用藥SHARP研究Oriental研究生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風險比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰劑

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700風險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點

AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.BCLC分期和治療策略(2010)

—推薦索拉非尼作為晚期肝癌標準治療消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1肝癌<2cm

原位癌早期(A)1個肝癌或3個結(jié)節(jié)

<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個肝癌門脈壓力/膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級肝癌中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點索拉非尼局部治療抑制腫瘤血管生成抑制腫瘤細胞增殖治療肝臟殘留腫瘤病灶治療肝外轉(zhuǎn)移灶消滅循環(huán)內(nèi)皮祖細胞消滅循環(huán)腫瘤細胞VEGF升高

血管生成控制疾病進展腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長患者生存索拉非尼與局部治療“優(yōu)勢聯(lián)合”直接殺傷腫瘤細胞目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE聯(lián)合索拉非尼：成功的探索TACE聯(lián)合索拉非尼研究TACE聯(lián)合索拉非尼——I期研究FLORIDA

研究TheOncologist2010;15:1198-204.AlimentPharmacolTher2011;34:205–13.DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼PawlikTM,etal.JClinOncol2011;29:3960-7.全球研究：SPACE2012GastrointestinalCancersSymposium.APASLLiverWeek2013.亞洲研究：STARTChaoY,etal.ILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].TACE聯(lián)合索拉非尼——最新的薈萃分析Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點第一作者發(fā)表期刊(時間)樣本數(shù)量研究設(shè)計BCLC%Child-Pugh%終點DufourOncologist201014前瞻性BA/B(<10)耐受性良好PawlikJClinOncol201135前瞻性B/C36/64A/B89/11ORR58%CabreraAPT201147前瞻性B/C81/19A/B72/28中位OS18.5個月KudoEurJCancer2011229:227RCTBA中位TTP5.4個月中位OS29.7個月SansonnoOncologist201231:31RCTBA中位TTP9.2個月ParkJHepatol201250前瞻性B/C82/18A/B94/6B：中位TTP7.3個月C：中位TTP5.0個月已發(fā)表的TACE聯(lián)合索拉非尼研究DufourJFetal.Oncologist.2010;15(11):1198-204.PawlikTMetal.JClinOncol.2011Oct20;29(30):3960-7.CabreraRetal.AlimentPharmacolTher.2011Jul;34(2):205-13.KudoMetal.EurJCancer.2011Sep;47(14):2117-27.SansonnoDetal.Oncologist.2012;17(3):359-66.ParkJWetal.JHepatol.2012Jun;56(6):1336-42.目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點JHepatol2012;56:1336–1342JHepatol2012;56:1224–1225EASL建議局部聯(lián)合索拉非尼治療肝癌目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌研究研究分期研究類型目標人群Child-Pugh地區(qū)Site主要終點TACE索拉非尼應(yīng)用時機Post-TACEⅢRCT無法切除的肝癌A229vs227Japan/KoreaTTPc-TACETACE后STARTⅡ單臂BCLC-BA/B≤7192Asia-PacificSafetyc-TACETACE后SPACEⅡRCTBCLC-BA154vs153globalTTPDC-BeadsTACE前(3-7d)TACTICSⅡRCT無法切除的肝癌A114vs114JapanTTUPc-TACETACE前

(2d)TACE2ⅢRCT無法切除的肝癌A206vs206UKPFSDC-BeadsTACE前

(2-5w)ECOG1208ⅢRCT無法切除的肝癌A/B≤7200vs200USAPFSDC-BeadsTACE前

(2w)肝癌trialsinClinicalT目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點索拉非尼400mgbid安慰劑研究設(shè)計入組標準不可切除、多結(jié)節(jié)肝癌Child-PughA，無腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標準血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機主要終點至疾病進展時間

(中心影像學評估)次要終點

總生存期至VI/EHS的時間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進行DEBDOX-TACE治療，之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療全球多中心、前瞻性、雙盲、Ⅱ期隨機對照試驗?zāi)壳岸隧揬總數(shù)四十六頁\編于點整體人群疾病進展風險﹡降低20.3%2012GastrointestinalCancersSymposium﹡疾病進展風險=（1-HR）×100%TTP達到主要終點（單側(cè)α=0.15）無進展率有風險的患者索拉非尼安慰劑目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點亞洲人群疾病進展風險﹡降低28%﹡疾病進展風險=（1-HR）×100%2012GastrointestinalCancersSymposium非亞洲亞洲目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于點亞洲人群死亡風險﹡降低32.3%﹡疾病進展風險=（1-HR）×100%2012GastrointestinalCancersSymposium索拉非尼中位數(shù)：NR95%Cl：500天,NR安慰劑中位數(shù)：NR95%Cl：366天,NR生存率索拉非尼中位數(shù)：NR95%Cl：493天，NR安慰劑中位數(shù)：NR95%Cl：562天，NR有風險的患者索拉非尼安慰劑有風險的患者索拉非尼安慰劑生存率非亞洲亞洲目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點研究證實：

TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌療效顯著OSTTP（月）亞洲人群死亡風險降低32.3%整體人群疾病進展風險降20.3%亞洲人群疾病進展風險降低28%

整體人群疾病進展風險*降低20.3%亞洲人群疾病進展風險*降低28%亞洲人群死亡風險*降低32.3%*疾病進展風險=(1-HR)×100%2012GastrointestinalCancersSymposium目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點START：亞洲II期臨床研究肝癌患者無法手術(shù)切除肝癌ECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結(jié)節(jié)或單個結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療TACE*阿霉素30-60mg+索拉非尼400mgBID主要結(jié)果安全性#耐受性次要結(jié)果TTPPFSOSTACE次數(shù)TACE每6-8周可按需重復(fù)一次AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].一項評估索拉非尼聯(lián)合TACE治療中期肝癌患者療效及安全性的亞太多中心、單臂、

前瞻性、開放性、II期臨床研究亞洲共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE+索拉非尼聯(lián)合治療

中期肝癌效果良好TACE+索拉非尼聯(lián)合治療效果良好總體有效率69%疾病控制率93%AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].有效率（mRECIST）n（%）完全緩解（CR）100（52.6）部分緩解（PR）32（16.8）疾病穩(wěn)定（SD）46（24.2）疾病進展（PD）11（5.8）中位

TTP：13.6月（95%CI：11.1–16.1）生存百分比

時間(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點中國亞組分析：療效更優(yōu)中位TTP：12.3個月概率時間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時間(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：25.1個月HanGHetal,ESMO2013abstract2492目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點首次TACE

前1周開始索拉非尼

400mgBIDDEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼連續(xù)給藥DEB-TACE100mg阿霉素終點指標：

TTUP*OS**疾病控制率

1周期：6周6個月內(nèi)最多4次TACEN=50*TimetountreatableProgression(TTUP)，至無法治療進展時間**OverallSurvival(OS)，總生存期入組標準BCLCA-C期ECOGPS0-1Child-PughA-B7門脈局部阻塞無肝外疾病癥狀未經(jīng)治療的患者GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.研究設(shè)計JOHNSHOPKINS：研究設(shè)計目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點聯(lián)合治療療效顯著1個月6個月RECIST標準EASL標準RECIST標準EASL標準例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%005(47)111(21)54(20)201(48)224(47)515(21)2412(20)6046(48)9617(47)3615(21)714(20)401(48)21(47)20000完全緩解9898100100部分緩解1和6個月疾病控制率分別高達98%和100%GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點聯(lián)合治療早/中期肝癌中位TTUP達29.1個月中位TTUP達15.4個月（）BCLCA/B期：29.1個月（）BCLCC期：6.2個月（）*TimetountreatableProgression(TTUP)，至無法治療進展時間GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點聯(lián)合治療早/中期肝癌中位OS達32.4個月中位OS

達20.4個月（）BCLCA/B期：32.4個月（）BCLCC期：8.0個月（）GeschwindJF,etal.ASCO,2013:Poster.目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點數(shù)據(jù)庫N=17時間至：2013年6月排除出組N=6入組文獻N=11CochraneMedline(Ovid)PubMedEMBASEGoogle學術(shù)3篇為非英文文獻3篇為會議摘要3篇為非英文文獻3篇為會議摘要TACE聯(lián)合索拉非尼：薈萃分析Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE聯(lián)合索拉非尼：療效研究評價標準DCR(%)PD(%)PR/SD(%)中位TTP(月)中位OS(月)Chungetal.mRECIST9N/RSansonnoetal.mRECIST3268329.2(95%CI,6–14)N/RParketal.RECIST8416847.1(95%CI,4.8–7.5)N/RSieghartetal.mRECIST802060N/RN/RPawliketal.RECIST95595N/RN/RKudoetal.N/RN/RN/RN/R7.2(95%CI,5.6–9.1)(95%CI,28.6–未達到)Dufouretal.N/RN/RN/RN/RN/RN/RQuetal.N/RN/RN/RN/RN/R27(95%CI21.9–32.1)Zhaoetal.RECIST861484N/R12(95%CI10.1–13.9)Cabreraetal.mRECIST683242N/R18.5(95%CI16.1–20.9)Baietal.RECIST58.541.558.56.3(95%CI5.5–7.7)7.5(95%CI6.1–12.5)Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.N/R:未報道；CI:置信區(qū)間；CR:完全緩解率；PR:部分緩解率；SD:疾病穩(wěn)定率；DCR:疾病控制率(CR+PR+SD)；TTP:至疾病進展時間；OS:總生存期中位TTP:個月中位OS:12-29個月目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE聯(lián)合索拉非尼：安全性研究脫發(fā)(%)腹泄(%)疲勞(%)手足皮膚反應(yīng)(%)血液事件(%)高血壓(%)

惡心(%)皮疹/脫屑(%)肝毒性(%)Chungetal.25.96.88.819284Sansonnoetal.01022.510131517.520N/RParketal.2448107414N/R541236Sieghartetal.75509545017502075Pawliketal.3533804038N/RN/RN/R55Kudoetal.4131N/R822531N/R4025Dufouretal.N/R50N/R2114N/RN/RN/R20Quetal.37.8475481N/R33.32442.2N/RZhaoetal.N/R503344N/RN/R3394Cabreraetal.4.342.55151.110.61914.91523Baietal.4536.624.463.4N/R8.5N/RN/R7.3N/R:未報道Abdel-RahmanO,etal.DigDisSci.2013Sep18.索拉非尼聯(lián)合TACE治療大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級最常見的3、4級不良反應(yīng)為AST/ALT升高、疲勞和皮膚毒性目前四十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點TACE是中期肝癌的標準治療TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌TA