基于細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計(jì)演示文稿

基于細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計(jì)演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計(jì)目前二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)第二章基于細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計(jì)目前三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)信息和信號(hào)

信息—將體內(nèi)固有的遺傳因素和環(huán)境變化因素傳遞到功能調(diào)整系統(tǒng)的消息或指令。

信號(hào)—傳遞信息的載體

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)—指經(jīng)過(guò)不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到下游或效應(yīng)部位。生物信息的特征

1）級(jí)聯(lián)反應(yīng)

2）網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

3）多樣性

4）可逆性目前四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)基因與信息

1）基因是貯存遺傳信息的載體

2）在環(huán)境信號(hào)的刺激下促進(jìn)或抑制基因的表達(dá)

基因既是信息的來(lái)源，又是信息傳遞過(guò)程中的一個(gè)環(huán)節(jié)。目前五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白質(zhì)與信息

1）蛋白質(zhì)本身可以作為信號(hào)分子

2）蛋白質(zhì)是信號(hào)接受系統(tǒng)的主要成分

3）蛋白質(zhì)也是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要成分

4）細(xì)胞效應(yīng)的發(fā)揮也是由以蛋白質(zhì)為主體的機(jī)構(gòu)來(lái)執(zhí)行

5）信息傳遞過(guò)程中的小分子物質(zhì)的活性也依賴于蛋白質(zhì)。體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主體是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化：1）由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減；2）蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化目前六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)化學(xué)信號(hào)分子（第一信使）內(nèi)分泌激素：甲狀腺素、腎上腺素、胰島素、甾體激素等神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺局部化學(xué)介導(dǎo)因子：組胺、神經(jīng)生長(zhǎng)因子氣體信號(hào)分子：NO目前七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)分子的特性特異性

胞間信號(hào)分子只對(duì)能識(shí)別它的靶細(xì)胞、靶器官起作用。胞間信號(hào)作用的復(fù)雜性

同一化學(xué)信號(hào)可對(duì)不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。不同化學(xué)信號(hào)的時(shí)間效應(yīng)各異

神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)最快水溶性及脂溶性的胞間信號(hào)分子時(shí)間效應(yīng)

水溶性信號(hào)分子介導(dǎo)的反應(yīng)較為短暫，脂溶性信號(hào)分子介導(dǎo)的反應(yīng)較為持久目前八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)分子的產(chǎn)生與釋放神經(jīng)系統(tǒng)主要以突觸傳遞方式進(jìn)行，在接受刺激后神經(jīng)末梢突觸囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙，分別作用于突觸后膜的效應(yīng)器，或反饋性作用于突觸前膜。內(nèi)分泌系統(tǒng)將激素釋放到血液，經(jīng)循環(huán)作用到遠(yuǎn)隔部位。免疫系統(tǒng)以自分泌方式作用于分泌細(xì)胞本身或鄰近同種細(xì)胞；以旁分泌方式作用于鄰近異種細(xì)胞；以接觸分泌方式將分泌物質(zhì)結(jié)合在細(xì)胞表面，作用于與其接觸的有關(guān)細(xì)胞。目前九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)信號(hào)分子的滅活與消除酶分解和代謝神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體離子轉(zhuǎn)運(yùn)體目前十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)細(xì)胞的信號(hào)接受系統(tǒng)目前十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)細(xì)胞的信號(hào)接受系統(tǒng)(D)胞漿受體或核受體目前十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)（第二信使）環(huán)腺苷酸（cAMP）環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）鈣離子1,4,5-三磷酸肌醇甘油二酯神經(jīng)酰胺花生四烯酸NO目前十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)胞內(nèi)信使環(huán)腺苷酸（cAMP）和環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）cAMP和cGMP的產(chǎn)生與滅活目前十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)cAMP介導(dǎo)的生物學(xué)作用cAMP介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)以兒茶酚胺為主，還包括高血糖素、加壓素、甲狀旁腺素、生長(zhǎng)素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素等。cAMP活化基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成功能性蛋白過(guò)程示意圖目前十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)cGMP介導(dǎo)的生物學(xué)作用

cGMP介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)以乙酰膽堿為代表，包括胰島素、前列腺素、催產(chǎn)素、5-羥色胺等目前十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)cAMP和cGMP

在存在上相互消長(zhǎng)，在功能上相互拮抗cAMP和cGMP的相互陰陽(yáng)關(guān)系

目前十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鈣離子作為胞內(nèi)信使鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)

1）細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大

2）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合種類Mg2+Ca2+Na+K+離子半徑（A）0.650.940.981.33幾種金屬離子的半徑目前十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)質(zhì)膜上鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：高親和力低容量的鈣泵（鈣-ATP酶）和低親和力高容量的鈉-鈣交換器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：鈣泵目前十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鈣信號(hào)的產(chǎn)生與終止產(chǎn)生：胞外刺激—細(xì)胞表面—鈣通道開(kāi)放—鈣釋放入細(xì)胞溶質(zhì)—鈣結(jié)合蛋白終止：被細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)物質(zhì)緩沖；鈣泵目前二十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)第三信使第三信使：又稱為DNA結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。能與此結(jié)合的物質(zhì)主要包括：類固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素）、甲狀腺素。目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的干預(yù)

—藥物治療影響信號(hào)分子的藥物：信號(hào)分子衍生物；信號(hào)分子代謝酶抑制劑；神經(jīng)遞質(zhì)和離子轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物：第二、三信使的調(diào)節(jié)：cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)類似物、第二信使物質(zhì)代謝酶抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑、激素等?；蜣D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)；基因轉(zhuǎn)錄抑制；DNA損傷藥物。影響信號(hào)接受系統(tǒng)的藥物：離子通道開(kāi)放或拮抗；受體拮抗劑和激動(dòng)劑。消除環(huán)境有害信號(hào)的藥物：病原體抑制或殺滅藥物；化學(xué)毒物的解毒藥。目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)病變組織細(xì)胞中cAMP低落：高血壓、哮喘、肥胖癥、尿崩癥、抑郁癥、帕金森病、牛皮癬、腫瘤。病變組織細(xì)胞中cAMP增高：冠心病心肌梗死、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、躁狂癥。目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)cAMP類似物的設(shè)計(jì)目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)磷酸二酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)磷酸二酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)茶堿及其衍生物目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑

—抗炎、抗哮喘黃嘌呤類兒茶酚類苯甲酰胺類喹唑啉二酮類苯并呋喃類目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑西地那非目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計(jì)鈣拮抗劑：二氫吡啶類、苯基烷胺類、苯并硫卓類目前三十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鈣增敏劑：能增加鈣離子對(duì)蛋白的親和力，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度引起的鈣超載，不會(huì)導(dǎo)致心律失常和細(xì)胞損傷，使心肌在較低的細(xì)胞鈣水平上仍產(chǎn)生足夠的張力。治療心力衰竭。目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)調(diào)節(jié)第三信使的藥物設(shè)計(jì)目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于過(guò)氧化物增殖因子活化受體（PPAR)配體的藥物設(shè)計(jì)PPAR：α、β、γ天然激活劑：多不飽和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等PPARγ激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)特征：包含一個(gè)極性頭和一個(gè)疏水尾。目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于抑制基因轉(zhuǎn)錄的藥物設(shè)計(jì)抑制活化基因：放線菌D、阿霉素反義寡核苷酸分離和培養(yǎng)與疾病有關(guān)的細(xì)胞株干擾蛋白質(zhì)合成：嘌呤霉素、三尖杉?jí)A目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)第四章基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)以酶為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)在已知的約500中藥物作用靶標(biāo)中，主要是受體和酶，分別占28%和45%未來(lái)將有5000～7000種靶標(biāo)成為藥物設(shè)計(jì)與研究的實(shí)用性靶標(biāo)，其中約3500種是酶靶。目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶的定義酶是由活體細(xì)胞分泌，對(duì)其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶抑制劑通過(guò)選擇性抑制一個(gè)酶或一組酶的活性，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，可達(dá)到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征底物濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響米氏方程：

1）在底物濃度很低的條件下v與[S]呈線性關(guān)系；

2）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r(shí)，v與[S]無(wú)關(guān)并且趨于最大反應(yīng)速度。底物濃度對(duì)酶促反應(yīng)速度的影響目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征形成酶-抑制劑復(fù)合物的作用力底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結(jié)果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等）抑制常數(shù)Ki=[E][I]/[E.I]Ki值越小，抑制作用越強(qiáng)目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶的激活與抑制酶的激活作用酶原的激活即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程，是酶的活性中心形成或暴露的過(guò)程。酶的變構(gòu)激活其它物質(zhì)對(duì)酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對(duì)底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)。酶的共價(jià)修飾激活與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價(jià)修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過(guò)程稱為酶的共價(jià)修飾或化學(xué)修飾。目前四十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶的抑制作用不可逆性抑制劑：通常以共價(jià)鍵與酶活性中心上的必需基團(tuán)結(jié)合，使之失活?？赡嫘砸种苿和ǔＲ苑枪矁r(jià)鍵與酶或酶-底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消失。目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)可逆性抑制劑快速可逆抑制劑：與酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行快速可逆的結(jié)合，結(jié)果是活性位點(diǎn)被抑制劑占據(jù)，阻斷底物與酶的結(jié)合緩慢結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的結(jié)合緊密結(jié)合抑制劑：以高親和力與靶酶結(jié)合，酶-抑制劑復(fù)合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗緩慢-緊密結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的緊密結(jié)合目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)可逆性抑制劑類型目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)快速可逆抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結(jié)合。非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基團(tuán)結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合，但酶-底物-抑制劑復(fù)合物不能進(jìn)一步釋放出底物。反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：僅與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，減少?gòu)膹?fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶抑制劑的分類控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等抗腫瘤的酶抑制劑類藥物：抗增殖藥調(diào)節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)酶抑制劑的設(shè)計(jì)原理合理酶抑制劑設(shè)計(jì)：將有關(guān)靶酶催化機(jī)理和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的特點(diǎn)：對(duì)靶酶抑制活性高；特異性高；對(duì)擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點(diǎn)的作用力，分為：

1）非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑

2）共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)基態(tài)類似物抑制劑多底物類似物抑制劑過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基態(tài)類似物抑制劑

酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，基態(tài)類似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括底物類似物和產(chǎn)物類似物。目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)多底物類似物抑制劑

模擬同時(shí)結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)的兩個(gè)或多個(gè)底物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)共價(jià)鍵把兩個(gè)或多個(gè)底物或底物類似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑

酶與過(guò)渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率可提高1010~1015倍。過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過(guò)渡態(tài)的底物部分。目前五十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)基于機(jī)理抑制劑親和標(biāo)記抑制劑偽不可逆抑制劑目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)基于機(jī)理抑制劑

也稱為自殺性底物特點(diǎn)：同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個(gè)因素具有低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體與酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)親和標(biāo)記抑制劑也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產(chǎn)物的類似物。具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征：

1）識(shí)別基團(tuán)：分子中與酶可逆結(jié)合的部分；

2）活性基團(tuán)：在識(shí)別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子。目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)偽不可逆抑制劑介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類抑制劑目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)幾種酶抑制劑的設(shè)計(jì)與應(yīng)用目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑前列腺素：一類多不飽和脂肪酸的衍生物。環(huán)氧化酶（COX）：花生四烯酸—前列腺素非甾