門脈高壓食管靜脈曲張出血的治療進展

門脈高壓食管靜脈曲張出血的治療進展第1頁/共33頁門脈高壓食管靜脈曲張出血的治療進展

第2頁/共33頁一、門脈高壓形成原理的簡要復(fù)習(xí)：

（一）門脈阻力增加（后向血流學(xué)說）（二）門脈血流量增加（前向血流學(xué)說）第3頁/共33頁肝臟再生結(jié)節(jié)壓迫肝靜脈小支↓門脈阻力和交感神經(jīng)張力↑（后向血流）60%↓門脈高壓↓門體分流↓有效肝血流量↓↓血管舒張物質(zhì)含量增加↓內(nèi)臟小動脈阻力降低外周血管阻力降低↓內(nèi)臟血流量增加(前向血流)40%↓靜脈回流量增加↓心輸出量增加肝硬化門脈高壓形成原理示意圖第4頁/共33頁二、肝硬化門脈高壓癥治療觀念的轉(zhuǎn)變：1、內(nèi)科治療不但必要，而且可行。2、早期、持續(xù)、聯(lián)合治療是當前大勢所趨的方向。三、EVB時內(nèi)科療法（一）垂體后葉素（或血管加壓素）1、作用機制：（1）收縮肝A：使肝A血流量↓→門脈壓↓（2）直接收縮內(nèi)臟血管床小A和毛細血管前括的?。簝?nèi)臟循環(huán)血量↓→門脈血流量↓（3）明顯減低食管曲張靜脈和胃左靜脈的血流灌注：降低曲張靜脈壁的壓力和張力，減少曲張靜脈破裂出血的危險。第5頁/共33頁2、臨床應(yīng)用：一般主張先用50%G·S20μ+垂體10μ，靜脈緩?fù)疲?0分鐘以上），然后再以0.2~0.4μ/分持續(xù)靜滴24h，如無再出血則劑量減半維持12h，止血率在50~75%之間。近年也有人主張直接用小劑量（0.1μ/分）持續(xù)靜滴24~48h，副作用減少，止血效果亦較好。還有人倡用垂體20μ+N.S40μ，腹腔注入，q-12h。3、副作用：對胃腸、肝、心臟、血壓均有不良影響。4、聯(lián)用血管擴張劑：不但可對抗垂體的副作用，還可增加降門脈壓力作用。常聯(lián)用：硝酸甘油0.6mg，1次/30分，連用6h；硝酸甘油5~10ug/分，持續(xù)靜滴（15~20滴/分）；酚妥拉明0.1~0.2mg/分，持續(xù)靜滴。第6頁/共33頁表1血管加壓素（VP）和安慰劑（C）的隨機試驗比較研究論文出血例數(shù)VP/C研究方法治療方式出血控制率%死亡率%VPCVPCVPCMerigan196229/24盲性0.4μ/分，ivG.Siv550※9380Conn197517/16非盲0.4μ/分，iv一般止血藥7125※4948Mallory198018/20非盲0.2-0.4μ/分，iv一般止血藥4415※5655Soderlund199031/29盲性0.2-0.4μ/分，iv安慰劑9016※※1645※同VP比較，*P＜0.05，**P＜0.01，ScanJG1992,Soderlund.第7頁/共33頁表2血管加壓素（VP）和VP+硝酸甘油（VP+Ng）的比較同單用VP比較，*P＜0.05，**P＜0.01

研究論文出血例數(shù)研究方法治療方法止血率%死亡率%副反應(yīng)%VPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgTsai198619/20非盲0.6μ/分,ivVp+Ng0.6mg,舌下1次/30分2145※58555816※※Gimson198934/38非盲0.4μ/分,ivVp+Ng5ug/分,iv4468※38285113※※Bosch199535/30盲性0.4μ/分,ivVp+Ng10ug/分,iv5178※2623498※※第8頁/共33頁（二）生長抑素類：善得定（Qctreotide）、施他林（Stilamin）、生長抑素（Somatostatin）1、選擇性收縮內(nèi)臟血管。2、抑制胰高糖素的釋放。3、副作用少，對EVB療效顯著。第9頁/共33頁表3奧曲肽和施他林對門脈血流動力學(xué)改變（X±S）注：內(nèi)徑為mm，血流速為cm/s，血流量為ml/min；與用藥前比較，△P＜0.05，*P＜0.01（中華消化雜志，1997，中山醫(yī)大任明）

門脈主干（PV）脾靜脈（SV）腸系膜上靜脈（SMV）內(nèi)徑血流速血流量內(nèi)徑血流速血流量內(nèi)徑血流速血流量用藥前14.9±1.523.2±1.82590.1±785.410.9±1.924.1±9.81408.6±563.311.6±1.117.7±6.51157.4±468.5奧曲肽12.5±2.1△17.1±1.61318.5±270.29.1±1.9△14.7±2.1*567.3±188.6△9.6±2.7△13.7±0.6*610.5±260.3*施他林12.4±1.3△17.7±4.5△1294.6±297.3△8.8±0.8△15.9±4.1*593.2±128.4△10.2±2.2△15.3±1.5△734.1±249.5△第10頁/共33頁15例患者，用奧曲肽前血漿胰高糖素為181.7±55.5pg/ml，用藥后降為131.6±26.7pg/ml，平均下降28.4%，差異有非常顯著性（P＜0.002）。用法：（1）善得定（奧曲肽）：先用0.1mg靜推，然后以25ug/h持續(xù)靜滴24h。（2）施他林：先用250ug靜推，然后250ug/h持續(xù)靜滴24~48h。（3）生長抑素：先用250ug靜推，然后以250ug/h持續(xù)靜滴24~48h。第11頁/共33頁（最突出的結(jié)果是生長抑素組無副反應(yīng)，血管加壓素組副作用較大，為40~60%，但兩組死亡率未因治療而有所改變）。研究論文出血例數(shù)療法治療時間止血率%死亡率%VPSVPSVPSJenkins198512/100.4μ/min250ug/h24h33100**3420Bagarani198725/240.1μ/min250ug/h48h2868**

Saari199022/320.4μ/min250ug/h72h5784*3634Burroughs199059/610.4μ/min250ug/h5天4164**1215表4生長抑素（S）與血管加壓素（VP）的比較第12頁/共33頁（三）三腔管氣囊壓迫：止血成功率為40~90%要求：準備充分、安置準確、充氣量適度、壓力要足夠、牽引固定確切，定時放氣和抽吸胃內(nèi)容物。一般插管3~4天。（四）急診硬化劑療法：經(jīng)內(nèi)鏡注射硬化劑，在有經(jīng)驗的單位已列為首要搶救措施，控制EVB成功率在90%以上。以后每隔1周注射1次，共作4~6次，可降低再發(fā)出血率。1、注射方法：（1）靜脈內(nèi)法（2）靜脈旁法（尚有結(jié)合法）2、并發(fā)癥：常有發(fā)熱，胸痛，甚至出現(xiàn)食管潰瘍、狹窄、穿孔等。第13頁/共33頁四、持續(xù)降低門脈壓力的藥物治療：主要用于非出血期，長期服用降低門脈壓力藥物的目的，在于減少或預(yù)防EVB的發(fā)生和再發(fā)出血?？沙掷m(xù)降低門脈壓力的藥物目前主要有二大類：血管收縮劑：減少門脈血流量血管擴張劑：降低門脈系統(tǒng)血管阻力至于中藥制劑能否成為一大類，尚需進一步研究、確定。第14頁/共33頁（一）血管收縮劑（包括心得安、氨酰心安、美多心安等）1、心得安：是最早使用和研究最廣的降門脈壓力藥物。（1）作用機理：1）阻滯B1受體：使心輸出量減少，致內(nèi)臟循環(huán)血量減少。2）阻滯B2受體：使其a受體興奮性增加，內(nèi)臟血管收縮占優(yōu)勢，致門脈和肝動脈血流量減少。3）選擇性減少奇靜脈血流量：使胃上部和食管靜脈腔內(nèi)壓及管壁張力降低。第15頁/共33頁2、臨床應(yīng)用：心得安用量個體差異很大，每次用量可從40~200mg不等。目前多按Lebrec模式，使靜息心率減慢25%作有效劑量。3、副作用：主要有肝功減損→肝性腦病內(nèi)毒素性休克或心衰、心律紊亂（4）小劑量心得安療法：有人認為，只要阻滯50%B2受體，就能使門脈壓力降低，預(yù)防再出血，中國白求恩醫(yī)大（動物實驗）、我院內(nèi)科（動物實驗和臨床應(yīng)用）均作了研究。用法：10mg,tid，隨診2年第16頁/共33頁研究者試驗藥物病例隨訪再出血率%死亡率%數(shù)年β/Cβ/CBoschP1021.54/22*16/22IdcoN7926/30*10/18LebrecP10613/13*22/30PascalP2301.226/61*28/49*表5β-阻滯劑預(yù)防EVB再出血的文獻復(fù)習(xí)注：*P＜0.05P=心得安，N=氨酰心安，β為β阻滯劑，C為安慰劑第17頁/共33頁組別例數(shù)再出血例數(shù)%2年死亡數(shù)%安慰劑組16956.2850.0消心痛組17529.4*423.5*心得安組19526.3*421.1*表6二組患者再出血的發(fā)生率和死亡率比較注：*P＜0.05，2組均用小劑量藥物，為重醫(yī)二院消化科資料第18頁/共33頁（二）血管擴張劑：（1）硝酸酯類：如硝酸甘油、消心痛、益辛保（IS-5-Mn）作用：1）小劑量擴張門脈及其側(cè)枝血管，降低門脈壓力。

2）大劑量以擴張全身動脈為主，可使血壓降低。用法：消心痛10mg,tid

益辛保20mg，bid（2） 鈣通道阻滯劑：如硝苯啶、異搏定、腦益嗪等作用：1）松馳血管平滑肌，降低門脈壓力。

2）阻滯腎素和醛固酮分泌。

3）保護肝細胞。用法：硝苯啶：10mg，tid

異搏定：40~80mg，tid

腦益嗪：50mg，tid第19頁/共33頁（3）5-羥色胺拮抗劑：酮舍林（ketanserin），利坦舍林（Ritanserin）酮舍林治療門脈高壓，因發(fā)現(xiàn)其顯著降低平均動脈壓，現(xiàn)已少用，而利坦含林除降低門脈壓外，門脈阻力亦降低，但不影響血壓，是一個有希望的藥物。（4）a受體阻斷劑：酚妥拉明、哌唑嗪作用：能有效降低門脈壓力，并改善肝臟微循環(huán)。用法：酚妥拉明：口服25mg，tid

哌唑嗪：口服1mg，tid第20頁/共33頁（三）中藥：活血化瘀中藥如當歸、丹參、桃仁、赤芍、川芎等，經(jīng)動物實驗證實，均有降低門脈壓的作用。例如，武漢同濟醫(yī)大應(yīng)用當歸注射液研究證實，可顯著降低肝硬化門脈高壓犬和肝硬化病人的門脈壓力，對全身血流動力學(xué)沒有不利影響。我們與中醫(yī)院協(xié)作，對桃仁、赤芍等進行了系列動物實驗與臨床研究，發(fā)現(xiàn)可通過多個環(huán)節(jié)對肝硬化門脈高壓發(fā)揮有益作用。特別是川芎嗪的作用可能為：1、改善肝臟微循環(huán)：保護和改善肝功能。2、抑制血液內(nèi)血栓素（T×A2）水平：使T×A2/PGI2平衡。3、抑制成纖維細胞的增殖和促進纖維蛋白降解。4、降低肝內(nèi)阻力。第21頁/共33頁觀察指標心得安組(n=9)川芎嗪組(n=9)聯(lián)用組(n=9)服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后FHVP(KPa)1.38±0.241.40±0.29△1.41±0.261.38±0.22△1.36±0.211.20±0.17△WHVP(KPa)2.64±0.362.26±0.25*2.67±0.341.98±0.28*2.63±0.351.82±0.24**HVPG(KPa)1.29±0.310.86±0.22*1.31±0.320.74±0.19*1.26±0.360.62±0.16**Ppv(KPa)2.68±0.432.02±0.28*2.64±0.411.96±0.32*2.84±0.501.94±0.30**Qpv(KPa)269.63±73.46186.24±47.36*263.58±28.39252.36±56.42△264.62±72.43202.26±48.34*Rpv(KPa)0.74±0.480.90±0.52△0.72±0.460.41±0.43**0.69±0.460.35±0.24**MAP(KPa)18.39±0.8217.24±0.28△18.32±0.7117.18±0.68△18.36±0.7816.82±0.25△HR(次/min)148.45±27.83142.3±25.38△149.46±28.46152.34±29.62△146.41±26.81136.42±26.72△注：△P＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01

表7小劑量川芎嗪和／或心得安對肝硬化犬血流動力學(xué)的影響（X±S）第22頁/共33頁組別治療組安慰劑組例數(shù)3837男/女28/1025/12年齡（歲）43-65(平均54)42-56（平均49）Child分級：A1412B1416C109食管靜脈曲張：重33

中1515

輕2019Hb(g/L)64±958±8垂體后葉素治療2525三腔管壓迫止血1312門靜脈內(nèi)徑>1.5cm1613表8肝硬化患者入院時的臨床資料第23頁/共33頁表9小劑量川芎嗪加心得安對肝硬化犬血流動力學(xué)的影響（X±S）觀察指標服藥前T（服藥后）/min153060120FHVP(kPa)1.36±0.211.31±0.171.28±0.151.20±0.171.22±0.19WHVP(kPa)2.63±0.352.52±0.302.14±0.28a1.82±0.24b1.86±0.23bHVPG(kPa)1.26±0.361.13±0.270.95±0.24a0.26±0.16b0.64±0.15bQpv(ml/min)270±72252±68246±64202±48b204±49bPpv(kPa)2.84±0.512.60±0.422.01±0.36b1.94±0.30b1.91±0.29bRpv(kPa)0.69±0.460.64±0.420.38±0.26b0.35±0.24b0.34±0.22bMAP(kPa)18.34±2.7618.13±0.2617.20±0.2716.80±0.2417.16±0.30HR(次/min)146±27142±27139±26136±27140±27ap<0.05,bp<0.01,VS服藥前第24頁/共33頁表10肝硬化患者再出血率及死亡率與Child分級的關(guān)系（n,%）分組再出血率死亡率A級B級C級總計A級B級C級總計安慰劑組6/12（50）10/16（62）6/8（75）22/37（59）4/12（33）5/16（31）5/8（62）14/37（38）治療組2/14（14）3/14（21）7/10（70）12/38（32）1/14（7）1/14（7）5/10（50）7/38（18）第25頁/共33頁表11小劑量川芎嗪加心得安對肝硬化患者血流動力學(xué)的影響（X±S）ap<0.05,bp<0.01,VS用藥前觀察指標服藥前t（服藥后）/wk1412Dpv(cm)1.43±0.251.47±0.271.36±0.28a1.27±0.32bDsv(cm)1.20±0.241.15±0.220.94±0.19a0.85±0.16bDaz(cm)0.94±0.180.91±0.160.71±0.04b0.64±0.02bQpv(mL/min)1439±4941302±419a1152±387b996±378bQsv(mL/min)948±436821±384a529±362b486±377bQaz(mL/min)862±394806±362475±384b403±374bVpv(cm/s)14.05±1.8713.61±1.8613.52±1.5813.24±1.53Vsv(cm/s)13.18±3.0512.45±3.4612.42±3.6112.04±3.41Vaz(cm/s)20.76±4.5220.62±4.3820.35±4.2720.27±4.48第26頁/共33頁表12肝硬化患者治療12wk時血流動力學(xué)指標的比較（X±S）ap<0.05,bp<0.01,VS安慰劑組組別N血管內(nèi)徑（cm）血流速度(cm/s)血流量（mL/min）DpvDsvDazDpvVsvVazQpvQsvQaz安慰劑組361.42±0.271.17±0.230.98±1.2514.4±1.913.0±3.320.4±4.51489±49987±497826±382治療組381.27±0.32b0.85±0.16b0.64±1.02b13.2±1.5a12.4±3.420.2±4.5996±378b486±377b403±374b第27頁/共33頁結(jié)論：1）小劑量心得安加川芎嗪預(yù)防EVB是安全有效的。

2）兩者聯(lián)用可抵消單一用藥時間毒副反應(yīng)，從而發(fā)揮協(xié)同作用。

3）可防治肝纖維化，改善肝功能，持續(xù)降低門脈壓。五、預(yù)防性內(nèi)鏡硬化療法（EVS）：其目的在于減少或預(yù)防再出血，多在大出血控制后行硬化治療，再出血率低，而且并發(fā)癥少，2年存活率高。北京于中麟教授以為，連續(xù)作EVS3次以上者，50%曲張靜脈消失。我們對肝硬化門脈高壓犬用自制“虎白合劑”進行對比研究，結(jié)果證實其效果優(yōu)于5%SM（對食管曲張靜脈的硬化效果好，并有收斂、止血、抑菌等作用及并發(fā)癥少的優(yōu)點）。第28頁/共33頁六、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（EVL）：1988年由美國stiegmann首先介紹這種防治EVB新療法，在內(nèi)鏡下用橡皮圈套扎食管曲張靜脈。據(jù)Goll大綜病例（126例）的經(jīng)驗介紹，EVL療效顯著，平均作4次EVL后，70%病人的曲張靜脈得到清除。但術(shù)后2周時再出血率較高（14.3%），其遠期療效尚需進一步觀察總結(jié)。七、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）：在肝實質(zhì)內(nèi)門脈分支與體循環(huán)之間置入一個可伸展的金屬支架造成門體分流，降低門脈壓力，曾是治療門脈高壓癥的研究熱點。國際上和國內(nèi)均已實施1000多例，成功率為90%左右，并發(fā)癥約26~45%（主要為肝功減損、分流道狹窄或閉塞）。第29頁/共33