原發(fā)性醛固酮增多癥診斷進展王衛(wèi)慶

原發(fā)性醛固酮增多癥:發(fā)現(xiàn)1955年Conn首次報道原醛癥34歲女性

嚴重高血壓

嚴重低血鉀

右側(cè)腎上腺4cm腺瘤術(shù)后血壓血鉀恢復(fù)正常1957年，瑞金醫(yī)院診斷并治愈國內(nèi)首例原發(fā)性醛固酮增多癥迄今，瑞金醫(yī)院共診斷并治療原醛1000余例目前一頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點1956年，Conn報道了第一例原發(fā)性醛固酮增多癥

1957年，瑞金醫(yī)院診斷國內(nèi)第一例原發(fā)性醛固酮多癥1957年,51歲女性,因高血壓8年,下肢發(fā)作性癱瘓

經(jīng)過170天的診斷及手術(shù),明確:腎上腺皮質(zhì)癌所致原發(fā)性醛固酮增多癥隨訪4年后，病情穩(wěn)定1956年,鄺安堃等注意到醛固酮激素被發(fā)現(xiàn)鄺安堃,等醛固酮----一個最新發(fā)現(xiàn)的腎上腺皮質(zhì)激素中華內(nèi)科雜志1956測定醛固酮激素的生物學活性:將處理過的患者血液處理老鼠,老鼠尿鉀排泄增加：建立人的尿和糞便鈉及鉀含量測定方法1963年,建立尿醛固酮測定方法丁霆,陳家倫，等。中華內(nèi)科雜志19631960年,安體舒通治療第一例腎上腺增生性原發(fā)性醛固酮增多癥許曼音,陳家倫,等.中華內(nèi)科雜志1963

目前二頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原發(fā)性醛固酮增多癥:定義是一組因醛固酮分泌過多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制且不受鈉負荷調(diào)節(jié)的疾病。占所有高血壓的0.05-20%(10%),發(fā)病高峰在30-50歲，女性稍多.目前三頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原發(fā)性醛固酮增多癥:定義是一組因醛固酮分泌過多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制且不受鈉負荷調(diào)節(jié)的疾病。占所有高血壓的0.05-20%(10%),發(fā)病高峰在30-50歲，女性稍多.原發(fā)性醛固酮增多癥病因分類醛固酮瘤（APA）—35%特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)—60%原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH或UAH)—2%分泌醛固酮腎上腺皮質(zhì)癌—<1%家族性醛固酮增多癥糖皮質(zhì)激素可抑制醛固酮增多癥（FHI）—<1%

家族性醛固酮增多癥II型（FHII）—?

家族性醛固酮增多癥III型（FHIII）—？異位醛固酮腺瘤或腺癌—<0.1%常見臨床表現(xiàn)高血壓低血鉀代謝性堿中毒相關(guān)臨床表現(xiàn)低血鉀神經(jīng)肌肉癥狀腎性尿崩心律失常醛固酮增多對心血管的直接損害心肌肥厚/纖維化血管平滑肌增生目前四頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點BillYoung,Endocrinology,2003原醛癥:還是一個少見的高血壓病因嗎?40年,原醛癥病因譜發(fā)生明顯的改變

1957-1985年醛固酮瘤70%特醛癥30

%

1999年醛固酮瘤35%特醛癥68%

目前五頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

原發(fā)性醛固酮增多癥:患病率人群人數(shù)地區(qū)篩查確診試驗患病率（%）高血壓(2003)609智利PA/PRA氟氫可的松6.1高血壓(2002)1065意大利卡托普利后PA/PRA生理鹽水6.3高血壓(2006)1125意大利PA/PRA基礎(chǔ)ARR≥40+卡托普利后ARR≥3011高血壓(2005)118美國PA/PRA高鈉飲食13中度至重度高血壓(2003)402捷克.PA/PRA生理鹽水19難治性高血壓(2005)150美國PAC/PRA高鈉飲食20難治性高血壓(2005)115美國PA/PRA高鈉飲食24目前六頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原發(fā)性高血壓中原醛癥患病率Hypertension2003;42(2):161-165.14―12―10―8―6―4―2―0―正常 1級高血壓2級高血壓3級高血壓1.551.9913.28.02患病率(%)目前七頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點難治性高血壓中原醛癥患病率25―20―15―10―5―0―西雅圖

伯明翰

奧斯陸

布拉格17%20%19%22%患病率(%)Hypertension.2007Sep;50(3):447-53.目前八頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

KABCDEFGHIJKA:黑龍江B:遼寧C:山東D:河南E:江蘇F:上海G:浙江H:福建I:廣東J:海南K:四川中國原發(fā)性醛固酮增多癥患病率?中國難治性高血壓中原發(fā)性醛固酮患病率調(diào)查研究2009-201011省市1963名難治性高血壓目前九頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點篩查——血醛固酮腎素活性比值若該比值大于20，提示原醛癥

原發(fā)性醛固酮增多癥流行病學研究排除標準已明確診斷的繼發(fā)性高血壓患者腎功能不全患者肝硬化患者正在使用糖皮質(zhì)激素治療的患者心功能不全患者近6個月有腦卒中、急性心梗發(fā)作妊娠期患者、哺乳期患者入選標準年齡18～65歲的難治性高血壓患者*難治性高血壓定義聯(lián)合使用3種或3種以上不同種類降壓藥物治療至少2周，血壓>140/90mmHgV確診——鹽水抑制試驗生理鹽水試驗后醛固酮大于8ng/dL，原醛癥診斷成立目前十頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點符合排除標準

307例簽訂知情同意書，常規(guī)生化檢查體格檢查1656人，完成ARR篩查生理鹽水抑制試驗確診原醛癥118例排除原醛癥376例流程圖目前十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點中國難治性高血壓人群中原發(fā)性醛固酮增多癥的患病率為7.1%男女患病率無明顯差別，但是女性ARR>20的比例明顯高于男性中國原發(fā)性醛固酮增多癥患病率:

7.1%

目前十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

PA(n=118)EH(n=1538)Age(years)52.0(43.0-57.7)54.0(46.5-59.7)0.04Men,n(%)75(63.6)865(56.2)0.12Hypertensionduration(years)9.9(5.8-16.0)10.3(3.8-19.4)0.8Ageofhypertensiononset(years)38.6(31.0-45.0)39.9(31.0-47.5)0.21Familyhistoryofhypertension,n(%）90(77.6)1159(75.6)0.74SBP(mmHg)159.0(148.5-165.0)150.0(140.0-160.0)<.001DBP(mmHg)96.0(90.0-103.3)91.0(89.0-100.0)0.006SerumNa(mmol/L)142.0(140.0-143.1)140.0(138.0-142.0)<.001SerumK(mmol/L)3.4(2.9-3.9)4.0(3.7-4.3)<.001Hypokalemian(%)62(52.5)230(15.0)<.001Baselinealdosterone(ng/dl)32.0(24.0-49.7)10.0(6.2-15.6)<.001BaselinePRA(ng/ml/h)0.4(0.1-0.6)0.9(0.4-2.2)<.001ARR98.6(42.4-205.0)10.7(4.4-19.9)<.001Aldosteronebeforesaline(ng/dl)31.2(18.1-43.6)*8.0(5.3-11.2)<.001Aldosteroneaftersaline(ng/dl)17.6(10.3-29.4)*3.8(2.2-5.6)<.001Potassiumbeforesaline(mmol/L)3.5(3.1-3.8)*4.0(3.8-4.2)<.001Potassiumaftersaline(mmol/L)3.2(2.9-3.6)*3.7(3.5-4.0)<.001原醛組(PA)與原發(fā)性高血壓組(EH)臨床及生化指標的比較目前十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點確診原醛癥中低血鉀癥發(fā)生率:

52.54%

不同組別低血鉀人數(shù)總研究人群中低血鉀的17.63%男性17.87%，女性17.31%，二者無顯著性差異原醛癥中低血鉀癥率為52.54%,顯著高于原發(fā)性高血壓的14.95%原醛組不同血鉀水平人數(shù)百分比目前十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點30-60歲原發(fā)性醛固酮增多癥高發(fā)年齡組按高血壓發(fā)病年齡各組間PA患病率有顯著差別按性別、BMI分組，各組間PA患病率無顯著差異目前十五頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點Generalizedadditivemodel探索各因素與原醛癥間的關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥相關(guān)危險因素

高血壓發(fā)病年齡、性別、體重指數(shù)高血壓家族史、吸煙、飲酒、血鉀等

Logisticregressionmodel探索與原醛癥存在獨立相關(guān)的因素高血壓發(fā)病年齡和血鉀是與PA存在獨立相關(guān)的因素，非線性相關(guān)隨高血壓發(fā)病年齡增加，原醛癥患病概率逐漸增加，45歲左右達高峰血鉀低于3.5mmol/L，不同血鉀患者患病概率無明顯區(qū)別，血鉀高于3.5mmol/L時，隨血鉀升高，原醛癥患病率逐漸降低

VariableOR(95%CI)PvalueAgeofhypertensiononset0.996(0.994-0.999)0.002Serumpotassium2.40(1.71-3.35)<0.0001目前十六頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原發(fā)性醛固酮增多癥指南JClinEndocrinolMetabSept2008;93:3266-81篩查對象難治性高血壓自發(fā)性或利尿劑導(dǎo)致的低血鉀患者腎上腺意外瘤患者早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)（小于40歲）腦血管意外家族史的高血壓患者原醛癥患者中存在高血壓的一級親屬篩查方法確診試驗分型診斷醛固酮腎素比值（ARR）口服高鈉試驗生理鹽水抑制試驗氟氫可的松抑制試驗卡托普利試驗?zāi)I上腺CT雙側(cè)腎上腺靜脈采血目前十七頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

如何篩查及確診原醛癥？ARR切點敏感性特異性5092%100%5089%96%2793%96.5%2089%71%2066%67%23.696.8%94.1%2493.3%93.8%不同研究ARR切點敏感性及特異性藥物名稱分類常用劑量注意事項維拉帕米緩釋片非二氫吡啶類CCB90-120mgbid可以單用或與此表中其他藥物聯(lián)合使用肼屈嗪血管擴張劑10-12.5mgbid，根據(jù)需要逐漸加量小劑量開始減少頭痛、面紅、心悸等副作用哌唑嗪α受體阻滯劑0.5-1mgbid或tid，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓多沙唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓特拉唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓可用于控制血壓且對RASS系統(tǒng)影響較小的藥物

ARR是臨床應(yīng)用最廣泛的原醛癥的篩查方法ARR影響因素過多（藥物、體位、時間、血鉀、年齡）

臥位、立位、隨機ARR對篩查原醛癥有何區(qū)別

不同研究ARR切點不同目前十八頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點醛固酮腎素比值1020304050臥位ARR敏感性（%）989895.790.785.1特異性（%）22.531.741.147.353.6立位ARR敏感性（%）10098.696.491.986特異性（%）2539.753.770.268臥位及立位醛固酮/腎素比值A(chǔ)UC臥=0.838（0.805—0.867）AUC立=0.873（0.843—0.899）Z值=2.992，P＜0.05徐媛媛,王衛(wèi)慶等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(4):301-305醛固酮單位：ng/dl；腎素單位：ng/ml/h立位ARR切點:40敏感性:91.9%特異性:70.2%目前十九頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點隨機醛固酮/腎素比值清晨起床后保持非臥位狀態(tài)（可以座位，站立或者行走）至少2小時，靜坐5-15分鐘后采血，采血時間8：00~10：00隨機醛固酮/腎素（ARR）JClinEndocrinolMetabSept2008;93:3266-81.目前二十頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點隨機醛固酮/腎素比值醛固酮腎素比值1020304050立位ARR敏感性（%）10010093.186.282.8特異性（%）43.76978.988.791.5隨機ARR敏感性（%）10089.789.789.782.8特異性（%）46.570.484.591.594.6AUC立=0.962（0.928—0.995）AUC隨=0.944（0.893—0.994）Z值=1.054，P＞0.05徐媛媛,王衛(wèi)慶等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(4):301-305目前二十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原醛癥確診試驗所有ARR陽性患者須選擇口服高鈉負荷試驗、生理鹽水試驗、氟氫可的松抑制試驗或卡托普利試驗中任何一項確診或排除原醛。這4項試驗各有其優(yōu)缺點，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者基本情況進行選擇。

口服高鈉負荷試驗及氟氫可的松抑制試驗操作繁瑣，準備時間較長，目前在國內(nèi)開展的較少生理鹽水抑制試驗比較常用的檢查方法，但由于血容量的急劇增加，會誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭，因此對于那些血壓難以控制的、心功能不全的及低鉀血癥的患者不應(yīng)進行此項檢查卡托普利試驗是一項操作簡單、安全性較高的確診試驗，但據(jù)文獻報道此試驗存在一定的假陰性，部分特醛癥患者醛固酮水平可被抑制目前二十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點生理鹽水抑制試驗作為確診試驗操作過程試驗開始前須臥床休息1小時試驗在上午8點至9點之間開始4小時輸注2L生理鹽水輸注前和輸注后分別采血測定醛固酮和血鉀整個試驗過程監(jiān)測患者血壓、心率變化禁忌癥心功能不全、血壓難以控制、嚴重低鉀血癥生理鹽水后Ald（ng/dl）5.36.07.58.510.012.519.8PA=352EH=238敏感性（%）10099.497.796.394.380.755特異性（%）57.164.377.787.897.998.3100目前二十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原醛癥分型診斷雙側(cè)腎上腺靜脈采血

敏感性95%，特異性100%

屬于有創(chuàng)檢查

價格昂貴大部分中心無法開展腎上腺CT

易漏診直徑<1cm腫瘤

易將無功能瘤診斷為醛固酮瘤

敏感性78%，特異性75%目前二十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點醛固酮瘤與特醛癥鑒別方法：影像學診斷醛固酮瘤CT醛固酮瘤MRI特醛癥，雙腎上腺增生醛固酮瘤目前二十五頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點立臥位血醛固酮濃度變化

立位時醛固酮瘤降低，特醛升高，70％雙側(cè)腎上腺增生者醛固酮濃度升高50％以上，非常好的試驗，但影響因素較多噻庚啶試驗特醛病人服8mg藥后下降明顯，醛固酮瘤無明顯變化，實際測定時受患者基礎(chǔ)狀態(tài)影響且很多例外地賽米松抑制試驗臨床證實糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛的唯一方法：2mg×3周醛固酮瘤與特醛癥的鑒別方法

18－羥皮質(zhì)醇測定組別例數(shù)血18-羥皮質(zhì)醇尿18-羥皮質(zhì)醇正常213.5±1.4266.3±136.5

醛固酮瘤2613.9±8.7*1778.2±1113.7*特醛癥105.7±1.8562.3±202.5原發(fā)高血壓254.6±1.5368.1±153.6目前二十六頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點醛固酮-皮質(zhì)醇比值曲線下面積切點敏感性特異性優(yōu)勢側(cè)/非優(yōu)勢側(cè)0.9224.0887.387.1優(yōu)勢側(cè)/下腔靜脈0.7971.3482.568.9非優(yōu)勢側(cè)/下腔靜脈0.6880.2555.677AVS在原醛癥分型診斷中的意義瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料目前二十七頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點腎上腺靜脈Ｆ濃度較外周應(yīng)大于2左右腎上腺靜脈Ｆ比應(yīng)小于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比大于2，則應(yīng)分析原因采血部位醛固酮瘤與特醛癥的鑒別：腎上腺靜脈采血LAldo/LF與

RAldo/RF比大于4，為優(yōu)勢分泌小于2，為均等分泌2～4，不均衡分泌，隨訪目前二十八頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

APAIHAUAH符合率(%)立臥位(n=349)105/134(78.36%)77/188(40.96%)16/27(59.26%)56.73CT(n=355)127/137(92.7%)133/191(69.63%)21/27(77.78%)79.15AVS(n=210)53/54(98.15%)111/135(82.22%)20/21(95.24%)87.62P＜0.01

P＜0.01不同亞型原醛癥分型診斷符合率瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料雙側(cè)腎上腺靜脈采血AVS采血部位目前二十九頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料ACTH興奮試驗鑒別醛固酮瘤及特醛癥目前三十頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點ACTH興奮試驗鑒別醛固酮瘤及特醛癥AUCCutoff

(ng/dL)SensitivitySpecificityAld00.64215.256.770.8Ald300.84984.163.395.8Ald600.88687.966.7100Ald900.92577.98095.8Ald1200.88674.083.387.5ACTH興奮試驗后不同時間醛固酮切點對原醛癥分型診斷的敏感性及特異性ACTH興奮試驗后不同時間醛固酮切點對原醛癥分型診斷的敏感性及特異性瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料目前三十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點原醛癥分型診斷雙側(cè)腎上腺靜脈采血敏感性95%，特異性100%

屬于有創(chuàng)檢查

價格昂貴大部分中心無法開展腎上腺CT

易漏診直徑<1cm腫瘤

易將無功能瘤診斷為醛固酮瘤

敏感性78%，特異性75%ACTH興奮試驗醛固酮瘤對ACTH反應(yīng)較特醛癥敏感若醛固酮切點為78ng/dL敏感性91.3%，特異性86%操作安全、簡單目前三十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點ACTH興奮試驗鑒別醛固酮瘤及特醛癥瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料目前三十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點

低劑量安體舒通聯(lián)合療法治療特醛癥

目的：比較安體舒通單藥組及低劑量安體舒通聯(lián)合組兩種方法治療特醛癥的血壓、血鉀達標率，并觀察患者副作用發(fā)生情況對象：確診原醛癥患者，雙側(cè)腎上腺靜脈采血無優(yōu)勢分泌，年齡20-70歲研究入組流程藥物治療方案懷疑原醛癥ARR篩查試驗生理鹽水確診試驗ARR>40鹽水后醛固酮>10ng/dL雙側(cè)腎上腺CT平掃+增強雙側(cè)腎上腺靜脈采血（AVS）特醛癥優(yōu)勢比<4目前三十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十八點低劑量安體舒通聯(lián)合療法治療特醛癥

瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料項目安體舒通單藥組（N=20）低劑量安體舒通聯(lián)合組（N=22）P值年齡(year)48.9±10.8551.0±10.710.532高血壓病程(year)7.53±7.067.08±6.610.831收縮壓(mmHg)169.30±10.30165.91±17.280.450舒張壓(mmHg)101.90±10.2697.95±9.970.214血鉀(mmol/L)2.82±0.392.89±0.440.536血鈉(mmol/L)140.25±2.57