學(xué)習(xí)記憶障礙性疾病

學(xué)習(xí)記憶障礙性疾病許玉霞醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室目前一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)學(xué)習(xí)、記憶的概念學(xué)習(xí)、記憶的分類學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)機(jī)制學(xué)習(xí)、記憶的分子機(jī)制學(xué)習(xí)、記憶2目前二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

行為學(xué):

學(xué)習(xí)：是引起個(gè)體對(duì)特殊環(huán)境條件所產(chǎn)生的適應(yīng)性行

為的全部過(guò)程記憶：是對(duì)過(guò)去經(jīng)驗(yàn)的儲(chǔ)存和回憶神經(jīng)生理學(xué):

學(xué)習(xí)：是指人或動(dòng)物通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息

而影響自身行為的過(guò)程

記憶：是指將獲得的經(jīng)驗(yàn)或信息在腦內(nèi)編碼、鞏固、

儲(chǔ)存和提取再現(xiàn)的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程一、學(xué)習(xí)和記憶的概念3目前三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二、學(xué)習(xí)與記憶的基本過(guò)程獲得（Acquisition/registration）

感知外界事物或接受外界信息的階段，通過(guò)感覺(jué)系統(tǒng)向腦內(nèi)輸入信號(hào)，即學(xué)習(xí)階段---獲得采樣鞏固（Consolidation）

將獲得的信息在腦內(nèi)編碼儲(chǔ)存和保持的階段---鞏固儲(chǔ)存

再現(xiàn)（Retrieval）

將儲(chǔ)存于腦內(nèi)的信息提取出來(lái)使之再現(xiàn)于意識(shí)中的過(guò)程，即回憶過(guò)程---再現(xiàn)重放目前四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)(一)、關(guān)于腦功能與學(xué)習(xí)記憶的早期研究(二)、巴甫洛夫條件反射理論和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型(三)、Hebb的突觸修飾理論是推動(dòng)學(xué)習(xí)記憶研究的強(qiáng)大動(dòng)力(四)、學(xué)習(xí)與記憶的電生理指標(biāo)---LTP,LTD(五)、海兔等低等動(dòng)物模型在學(xué)習(xí)記憶研究中的貢獻(xiàn)(六)、學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)化學(xué)研究(七)、分子生物學(xué)等新興學(xué)科的參與學(xué)習(xí)與記憶研究的發(fā)展沿革目前五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)（一）記憶的分類陳述性記憶declarativememory;explicitmemory對(duì)事實(shí)、事件、情景以及它們之間相互關(guān)系的記憶，能夠用語(yǔ)言來(lái)描述，它進(jìn)入意識(shí)系統(tǒng)。非陳述性記憶non-declarativememory;implicitmemory形成或讀出不依賴于意識(shí)或認(rèn)知過(guò)程，沒(méi)有意識(shí)成分的參與，無(wú)法用語(yǔ)言來(lái)描述。Squire對(duì)記憶的分類---根據(jù)信息儲(chǔ)存與再現(xiàn)的方式，分為陳述

與非陳述性記憶6三、學(xué)習(xí)和記憶的分類目前六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)陳述性記憶非陳述性記憶事件事實(shí)經(jīng)典條件反射程序性記憶技巧和習(xí)慣骨骼肌肌肉組織情感反應(yīng)7目前七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)2、短、長(zhǎng)時(shí)程記憶按記憶時(shí)程的長(zhǎng)短---由Gibbs根據(jù)雛雞的一次

性被動(dòng)回避模型提出短時(shí)記憶

一般持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘的記憶，容量有限?？赡芘c神經(jīng)可塑性有關(guān)。

如陌生人的手機(jī)號(hào)碼長(zhǎng)時(shí)記憶持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至維持終生，其容量幾乎沒(méi)有限度?？赡苌婕澳X內(nèi)新蛋白質(zhì)的合成，

并且與突觸傳遞效能和突觸結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。

如名字，生日8外界信息輸入→瞬時(shí)記憶短時(shí)記憶長(zhǎng)時(shí)記憶永久記憶注意重復(fù)遺忘遺忘；信息丟失可能遺忘終生不忘再現(xiàn)不重復(fù)目前八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)（二）學(xué)習(xí)的分類非聯(lián)合型學(xué)習(xí)聯(lián)合型學(xué)習(xí)陳述性記憶（對(duì)事實(shí)和事件的回憶）－>陳述性學(xué)習(xí)程序性記憶－>程序性學(xué)習(xí)非陳述性記憶9目前九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)非聯(lián)合型學(xué)習(xí)聯(lián)合型學(xué)習(xí)習(xí)慣化：敏感化：經(jīng)典條件反射：條件反射形成之前，條件刺激

（鈴聲）不會(huì)引起反應(yīng)，而見(jiàn)到

非條件刺激（肉），可以引起反

應(yīng)。條件訓(xùn)練時(shí)，條件刺激和非

條件刺激要配對(duì)出現(xiàn)操作式條件反射事件與事件之間建立聯(lián)系刺激和反應(yīng)之間沒(méi)有明確聯(lián)系非傷害性的重復(fù)刺激引起習(xí)慣化的產(chǎn)生，對(duì)刺激反應(yīng)逐漸減弱強(qiáng)的傷害性刺激引起突觸前易化，對(duì)所有后續(xù)刺激的反應(yīng)放大10目前十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)習(xí)慣化敏感化條件反射11目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)四、用于研究學(xué)習(xí)記憶的動(dòng)物模型

線蟲果蠅海兔小鼠大鼠雛雞猴121、海兔Aplysia的縮鰓反射---防御性反射，躲避危害機(jī)體的刺激物。用于研究習(xí)慣化和敏感化。2、金魚防御條件反射實(shí)驗(yàn)3、雛雞一次性（味覺(jué)厭惡）回避反應(yīng)實(shí)驗(yàn)4、各類迷宮作業(yè)：T形、Y形及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)5、靈長(zhǎng)類動(dòng)物的記憶實(shí)驗(yàn)：延緩反應(yīng)作業(yè)；延緩交替作業(yè)燈亮后，金魚須穿梭到對(duì)側(cè)，否則將遭到電擊目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)五、記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)（一）記憶的神經(jīng)回路陳述性記憶需要邊緣系統(tǒng)的參與非陳述性記憶以基底神經(jīng)節(jié)為主要環(huán)節(jié)

13Papez環(huán)路：由帕帕茲（1937）提出在邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中，從海馬經(jīng)穹窿、乳頭體、丘腦前核和扣帶回，再回到海馬的環(huán)路，對(duì)情緒產(chǎn)生具有重要作用。經(jīng)典的Papez環(huán)路由下丘腦、丘腦前核、扣帶回及海馬等結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系組成陳述性記憶回路的三個(gè)重要環(huán)節(jié)

1.內(nèi)側(cè)顳葉（包括嗅皮層、杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)）2.內(nèi)側(cè)丘腦（包括背內(nèi)側(cè)核和前部核團(tuán)的巨細(xì)胞部）3.額葉腹內(nèi)側(cè)部（包括眶回、內(nèi)側(cè)前額葉和扣帶回）目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

大腦皮層尾核蒼白球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)丘腦邊緣系統(tǒng)伏隔核

VIPGLuGABAGABADA非陳述性記憶的神經(jīng)回路---邊緣系統(tǒng)及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)共同參與信號(hào)刺激皮層感覺(jué)-顳葉系統(tǒng)興奮激活尾核新紋狀體系統(tǒng)使新紋狀體-顳葉前區(qū)回路協(xié)助錐體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)已學(xué)會(huì)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。14目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

（二）學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性突觸可塑性：指突觸在一定條件下調(diào)整功能、改變形態(tài)及增減數(shù)目

的能力，包括傳遞效能和形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。是構(gòu)成

記憶和學(xué)習(xí)的重要神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)1.LTP（long-termpotention）--突觸傳遞效應(yīng)的長(zhǎng)時(shí)程易化特定的頻率和強(qiáng)度刺激，可誘導(dǎo)繼后的單個(gè)測(cè)試刺激引起突觸傳遞效應(yīng)的增強(qiáng)，表現(xiàn)為電位振幅增大和潛伏期縮短，可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。2.LTD（long-termdepression）--突觸傳遞效應(yīng)的長(zhǎng)時(shí)程抑制突觸可塑性的電生理現(xiàn)象：15目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)海馬結(jié)構(gòu)1、海馬突觸可塑性1973年，

Bliss和Lomo首先在兔海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞記錄細(xì)胞外場(chǎng)電位，觀察群體EPSP、群體峰電位PS的幅值及斜率、潛伏期、持續(xù)時(shí)間16目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)海馬通路-三突觸聯(lián)系的環(huán)路1，內(nèi)嗅皮層表層細(xì)胞經(jīng)穿通纖維投射至齒狀回顆粒細(xì)胞層2，齒狀回顆粒細(xì)胞層經(jīng)苔狀纖維投射至CA3區(qū)錐體細(xì)胞層3，CA3區(qū)錐體細(xì)胞層經(jīng)Schaffer側(cè)枝投射至CA1區(qū)錐體細(xì)胞層Schaffer側(cè)支纖維通路通電流記錄前穿質(zhì)纖維通路齒狀回苔狀纖維通路17海馬部位的LTPCA1區(qū)錐體細(xì)胞層齒狀回顆粒細(xì)胞層CA3區(qū)錐體細(xì)胞層內(nèi)嗅皮層目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）的機(jī)制：機(jī)制：1）NMDA受體激活2）鈣離子進(jìn)入突觸后膜，激活蛋

白激酶：CaMKII、PKC維持：1）突觸前2）突觸后18目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)2、小腦皮層的長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）小腦LTD主要與小腦的運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)過(guò)程有關(guān)，起糾正錯(cuò)誤的作用平行纖維(blue)浦肯野細(xì)胞主要輸入來(lái)自小腦顆粒細(xì)胞的平行纖維。爬行纖維通過(guò)調(diào)節(jié)平行纖維向浦肯野細(xì)胞輸入的強(qiáng)度，而修正誤差信號(hào)顆粒細(xì)胞爬行纖維(red)苔狀纖維(green)浦肯野細(xì)胞(black)19目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)小腦的長(zhǎng)時(shí)程抑制刺激平行纖維刺激爬行纖維記錄浦肯野細(xì)胞對(duì)刺激平行纖維的反應(yīng)配對(duì)刺激爬行和平行纖維前后的時(shí)間同時(shí)重復(fù)刺激平行纖維和爬行纖維，平行纖維與浦肯野細(xì)胞突觸連接的LTD20目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)短時(shí)記憶與長(zhǎng)時(shí)記憶是記憶過(guò)程的不同階段,具有不同的神經(jīng)機(jī)制短時(shí)記憶的形成--對(duì)已經(jīng)存在的前體蛋白進(jìn)行修飾使突

觸的傳遞效能發(fā)生改變---神經(jīng)可塑性長(zhǎng)時(shí)記憶的形成--新基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成引起突觸

結(jié)構(gòu)或數(shù)目的改變，從而使突觸的傳遞

效能發(fā)生長(zhǎng)時(shí)程的改變。六、記憶的分子機(jī)制21目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Kandel–

海兔Aplysia縮腮模式

2000年，埃里克·坎德?tīng)?EricRKandel)因在人類腦神經(jīng)細(xì)胞間信號(hào)的相互傳遞方面獲得的重要發(fā)現(xiàn)，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。

成功揭示習(xí)慣化和敏感化這一簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)形式的突觸機(jī)制，首次從細(xì)胞和分子水平闡明學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)機(jī)制22目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)虹管腮噴水縮腮海兔的縮腮反射：將水流噴射到海兔虹管的肉質(zhì)區(qū)域，鰓會(huì)收縮23找到了負(fù)責(zé)虹管的感覺(jué)神經(jīng)元和負(fù)責(zé)縮腮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)感覺(jué)神經(jīng)元感受來(lái)自虹管皮膚的刺激，并直接與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形成突觸，產(chǎn)生縮腮反射皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸肌肉的反應(yīng)減弱24習(xí)慣化：目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)刺激突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元刺激數(shù)目1）感覺(jué)細(xì)胞水平2）突觸水平

確定習(xí)慣化是發(fā)生在突觸水平，導(dǎo)致突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放降低3）運(yùn)動(dòng)細(xì)胞水平25海兔細(xì)胞水平的習(xí)慣化目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

突觸效能減弱的機(jī)制習(xí)慣化的機(jī)制突觸前感覺(jué)神經(jīng)元末梢遞質(zhì)釋放量減少

遞質(zhì)釋放減少的可能機(jī)制★可動(dòng)員的突觸囊泡數(shù)目減少★突觸前膜N型Ca2+通道失活26目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)對(duì)海兔頭部的敏感化刺激間接激活中間神經(jīng)元L29，L29與感覺(jué)神經(jīng)元末梢形成軸-軸突觸。敏感刺激L29神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì)。

5-HT27海兔細(xì)胞水平的敏感化目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)海兔長(zhǎng)時(shí)敏感化伴隨有突觸結(jié)構(gòu)的變化敏感化的機(jī)制※感覺(jué)神經(jīng)元突觸前活化區(qū)數(shù)目、范圍和囊泡數(shù)目增加介導(dǎo)敏感化的中間神經(jīng)元釋放的遞質(zhì)為：

5-羥色胺（5-HT）※感覺(jué)神經(jīng)元突觸前的曲張?bào)w數(shù)目增加，軸突的樹(shù)狀突

起增加28目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ)cAMP習(xí)慣化和敏感化過(guò)程中cAMP的作用是關(guān)鍵性的cAMP信號(hào)通路在LTP的蛋白合成依賴性時(shí)相中起關(guān)鍵性作用蛋白激酶CaMKII的持續(xù)活化對(duì)LTP的誘導(dǎo)及維持起重要作用PKA在長(zhǎng)時(shí)敏化中起重要作用CREB

:cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄影響長(zhǎng)時(shí)記憶29目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

CREB-P

DNA---易化CRE相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄

突觸發(fā)生結(jié)構(gòu)改變

形成新的穩(wěn)定突觸連接cAMP與PKA調(diào)節(jié)亞基上cAMP位點(diǎn)結(jié)合，釋放PKA催化亞基cAMP水平升高PKACREB-CBP(CREBbindingprotein)例：cAMP如何介導(dǎo)蛋白合成的長(zhǎng)時(shí)記憶的形成？入核30目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Alzheimer’s

Disease（AD,阿爾茨海默病）目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

高錕光纖之父

里根美國(guó)總統(tǒng)

撒切爾夫人前英國(guó)首相32…………目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)癡呆（dementia)癡呆是用來(lái)描述疾病引起腦損傷后的一組臨床癥狀,主要表

現(xiàn)為持續(xù)性的認(rèn)知功能障礙，精神行為異常（抑郁、焦

慮不安、幻覺(jué)、妄想和失眠），當(dāng)上述功能障礙導(dǎo)致患

者日常生活、工作及社交能力嚴(yán)重?fù)p害時(shí)稱之為癡呆。

癡呆是由于大腦器質(zhì)性病變?cè)斐傻倪M(jìn)行性智能衰退老年癡呆:是指發(fā)生在中老年人群中的癡呆性疾病常見(jiàn)的包括：

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)

血管性癡呆（VascularDementia,VD）33目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)癡呆是由于大腦病變引起的進(jìn)行性智能衰退AlzheimerdiseaseVascularDementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewybodyKuruParkinson，PDHuntington,HDWilsonBinswanger抑郁癥心衰腎衰低血糖、高血糖甲狀腺功能異常結(jié)核腦腫瘤酗酒電解質(zhì)紊亂34目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)癡呆的病因變性疾病非變性疾病阿爾茨海默病路易體癡呆Pick病額顳葉癡呆等血管性癡呆感染性癡呆：(AIDS；

朊蛋白病）中毒性腦病代謝性障礙(血糖，甲狀腺等)35目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)﹠1906年德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默(AloisAlzheimer)首次報(bào)告了一例具有進(jìn)行性癡呆表現(xiàn)

的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨

海默病。﹠進(jìn)行性記憶和語(yǔ)言能力喪失和識(shí)別能力障礙，

患者病情逐漸惡化，4年半后死亡﹠病解發(fā)現(xiàn)腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease）是一種以腦組織選擇性損害和以神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑為腦內(nèi)病理特征的癡呆性疾病。36目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學(xué)三.早老素與AD四.ApoE與AD五.影響AD病理進(jìn)展的其他因素六.AD的治療37內(nèi)容目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)按有無(wú)家族發(fā)?。篠AD:SporadicAD散發(fā)性ADFAD:FamilialAD；1%；常染色體顯性遺傳按發(fā)病年齡：早發(fā)型AD:

Early-onsetAlzheimerdisease《65歲遲發(fā)型AD:Late-onsetAlzheimerdisease》65歲AD的分類:38目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD與年齡有相關(guān)性39據(jù)國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：全球每7秒鐘就有一個(gè)人被確診為老年癡呆，每4個(gè)人中就有一個(gè)中國(guó)人。目前，我國(guó)60歲以上老年人群患病率達(dá)5％，80歲以上人群患病率高達(dá)20％。我國(guó)現(xiàn)有600多萬(wàn)老年癡呆患者，且每年有30萬(wàn)新發(fā)病例老年性癡呆女性的發(fā)病率是男性的倍目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

（一）

腦形態(tài)學(xué)改變?nèi)庋?可見(jiàn)腦組織明顯萎縮、重量減輕、腦回變薄、腦溝變寬、變深、腦室擴(kuò)大。NormalAD40目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD特征性病理變化:在顯微鏡下可見(jiàn)到大量老年斑(senileplaque,SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillarytangle,NFT），體視學(xué)方法可發(fā)現(xiàn)一些部位有大量的神經(jīng)元減少(neuronalloss)41AD-transgenicmiceSPNFT目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)老年斑:是一種腦內(nèi)細(xì)胞外的病理改變(β-amyloid)神經(jīng)原纖維纏結(jié):是神經(jīng)元內(nèi)的病理變化(Tau)剛果紅硫代黃素S染色42（二）SP和NFT病理改變目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)BraakandBraak1991Aβ-StageAAβ-StageBAβ-StageCNeuropathologicalstagingofADI4343目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)NFT-StagesI-II(Entorhinalstages)NFT-StagesIII-IV(Limbicstages)NFT-StagesV-VI(Neocorticalstages)BraakandBraak1991Neurofibrillarytangles=NFTNeuropathologicalstagingofADII44目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Meynert基底核、內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)，杏仁核等神經(jīng)元的喪失。輕度AD：內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的第II層已有50%

的神經(jīng)元喪失。嚴(yán)重的AD：病人，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)第II層細(xì)

胞的喪失可達(dá)90%。(三)神經(jīng)細(xì)胞的缺失與突觸改變體視學(xué)觀察：一些腦區(qū)的神經(jīng)元總數(shù)減少BasalNucleusofMeynert

4545目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)EntorhinalcortexStratumpyramidaleofCA1TemporalcortexFrontalcortex46目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Granulovacuolarbodies（粒狀空泡小體）

形態(tài)：小的空泡組成：tubulinandneurofilamentproteinsHiranobodies（平野小體）組成：

actin,actininandvinculin（四）其它病理結(jié)構(gòu)47目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學(xué)三.早老素與AD四.ApoE與AD五.影響阿爾茨海默病病理進(jìn)展的其他因素六.AD診斷的研究七.AD治療48目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二.AD的分子病理學(xué)※β-淀粉樣蛋白和老年斑※Tau和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及其病理機(jī)制49目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)β-淀粉樣蛋白老年斑的主要成分是淀粉樣物質(zhì)。它由一種被稱為β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)的多肽構(gòu)成，該多肽長(zhǎng)度為39-43個(gè)氨基酸殘基不等，呈疏水性。50目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)一)β-淀粉樣蛋白1.Aβ形成2.Aβ聚集3.Aβ降解途徑

4.腦內(nèi)Aβ增加的原因5.Aβ的神經(jīng)毒性6.Aβ毒性作用的機(jī)制51目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)APP位于21號(hào)染色體，AD腦內(nèi)APP表達(dá)增加1.Aβ形成Aβ來(lái)源于其前體蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP)52酶剪切目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)APP代謝53產(chǎn)生Aβ途徑:

β-分泌酶（β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)將APP從Aβ序列的兩側(cè)切開(kāi)，產(chǎn)生的Aβ分泌到細(xì)胞外。不產(chǎn)生Aβ途徑:α-分泌酶(α-secretase)將APP從Aβ序列的中間切開(kāi)，形成約100kD的長(zhǎng)的N-端片斷，分泌到細(xì)胞外，稱為分泌性APP目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)β-secretase

APPγ-secretase

β-APPsC99Aβ

AICD

671

711/713β-分泌酶途徑LumenorextracellularCytoplasmTM產(chǎn)生Aβ途徑54目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)α-secretaseα-APPsP3γ-secretaseC83

AICDAPP687α-分泌酶途徑LumenorextracellularCytoplasmTM不產(chǎn)生Aβ途徑55目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)PKCα-secretaseα分泌酶不是單一的蛋白酶，而是一類膜結(jié)合蛋白一類屬于解聚素和金屬蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase，ADAM)家族成員的蛋白質(zhì)(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被認(rèn)為具有α分泌酶的生物學(xué)功能.PKC、PKA和MAPK活性的上調(diào)可促進(jìn)酶切的作用56目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)β-secretase：beta-siteAPP-cleavingenzyme---BACEAβ形成的先決條件β

分泌酶位于11號(hào)染色體，是Aβ生成的限速酶57BACE1：神經(jīng)元表達(dá)BACE2：膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)γ-secretaseγ分泌酶復(fù)合體組成:PS(Presenilin)異二聚體、單過(guò)性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外兩個(gè)整膜蛋白APH1、PEN2。Presenilin是γ-secretase的主要組成成分58目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)α-andβ-secretases:profoundchangesinADBBRC299(2002)373–37659目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)纖維狀A(yù)2.Aβ聚集Aβ在水溶液中以α螺旋、隨機(jī)螺旋和β片層結(jié)構(gòu)三種形式存在β片層結(jié)構(gòu)：是形成Aβ聚合物必需的中間狀態(tài)。β片層結(jié)構(gòu)形成：具有溫度、時(shí)間和濃度依賴性A:電鏡B：原子力顯微鏡60目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)3.Aβ降解途徑

Neprilysin：中性內(nèi)肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰島素降解酶Plasmin：纖維蛋白溶酶膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)吞向外周轉(zhuǎn)運(yùn)

Thiorphan：中性內(nèi)肽酶抑制劑61目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)4.腦內(nèi)Aβ增加的原因?1)α-secretase?2)β-secretase?3)γ-secretase?4)APP表達(dá)增加?5)APP突變?6)Aβfibrillisation?7)Aβdegradation?62目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)5.Aβ的神經(jīng)毒性Aβ的神經(jīng)毒性與其聚集狀態(tài)有關(guān)：Aβ1-40、Aβ1-42/43聚集后有細(xì)胞毒性作用；而Aβ1-42/43的聚集毒性更強(qiáng)Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡破壞神經(jīng)通路,突觸功能3.Tau蛋白磷酸化4.破壞細(xì)胞內(nèi)鈣平衡5.加重興奮性氨基酸和自由基的毒性6.活化膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞表面?進(jìn)入細(xì)胞?在神經(jīng)元內(nèi)形成?63目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)β-amyloidfibrilsinducetauphosphorylationandlossofmicrotubulebinding.

Neuron.1995,14(4):879-88.ＳＦ641.Aβ可誘導(dǎo)tau磷酸化2.Tau介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變5.Aβ的神經(jīng)毒性-1PHF-1和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tau目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)CerebralAβInducesAberrantAxonalSproutingandEctopicTerminalFormationinADTransgenicMiceTheJournalofNeuroscience,1999,19(19)Aβ----Neuritedystrophy

神經(jīng)纖維異常膨大、畏縮、扭曲；出芽655.Aβ的神經(jīng)毒性-2目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)神經(jīng)元內(nèi)堆積Aβ與學(xué)習(xí)記憶障礙關(guān)聯(lián)Neuron,Vol.45,675–688,2005665.Aβ的神經(jīng)毒性目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Aβ—gliareaction,inflammation675.Aβ的神經(jīng)毒性-3目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)6.Aβ毒性作用的機(jī)制

2．受體中介假說(shuō)

3．小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō)

4．神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說(shuō)

5．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-Aβ復(fù)合物毒性假說(shuō)

6．鈣離子通道假說(shuō)1．Aβ纖絲聚合假說(shuō)7．氧化應(yīng)激假說(shuō)

68目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二.AD的分子病理學(xué)Tau和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及其病理機(jī)制β-淀粉樣蛋白和老年斑69目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二）Tau蛋白與神經(jīng)原纖維纏結(jié)TaugeneTaumRNATau蛋白基因位于17號(hào)染色體,由17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子組成，成人腦中有5-6種異構(gòu)體70目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)生理功能：1.誘導(dǎo)并促進(jìn)微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性3.參與細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)Tau蛋白是一種微管關(guān)聯(lián)蛋白

微管蛋白

Tau蛋白71目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成72PHF：雙螺旋細(xì)絲目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD腦中分離到的變性神經(jīng)原纖維根據(jù)理化特性可分為兩種形式:1.可溶于強(qiáng)的變性劑，能被蛋白酶水解。2.在強(qiáng)的變性劑中也極難溶解，其核心部

分不被蛋白水解酶降解電鏡下：NFT由雙股螺旋纖維(pairedhelicalfilament,PHF)組成，它們是成束密集排列的纖維結(jié)構(gòu)。神經(jīng)纖維纏結(jié)目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)（一）Tau蛋白異常磷酸化機(jī)制及細(xì)胞毒性作用（二）Tau蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性（三）Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變Tau蛋白的異常修飾74目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)磷酸化--去磷酸化的失平衡導(dǎo)致的tau蛋白磷酸化，與tau蛋白功能異常和聚集有關(guān)（一）Tau蛋白異常磷酸化機(jī)制AT100isspecificforphosphorylatedtauinAD.75目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)1．蛋白激酶在AD樣tau蛋白異常磷酸化中的作用

根據(jù)蛋白激酶催化底物磷酸化反應(yīng)的序列特點(diǎn)，絲氨酰/蘇氨酰蛋白激酶分為兩大類：（1）脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（proline-directedproteinkinase，PDPK）a.extracellularsignalrelatedproteinkinase，ERKsb.cyclin-dependentkinase-2，cdk-2c.cyclin-dependentkinase-5，cdk-5d.GSK-3（2）非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（non-PDPK）a.cAMP-dependentproteinkinase，PKAteinkinaseC，PKCc.calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseII，CaMKII）、d.酪蛋白激酶（caseinkinase）CK-1,-276目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)2．磷酸酯酶在tau蛋白異常磷酸化

中作用

AD中，PHF/NFT的空間位阻效應(yīng)不利于蛋白磷酸酶對(duì)tau的去磷

酸化作用

五類蛋白磷酸酯酶（proteinphosphatases，PP）:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-577PP1PP2APP2BCdk5

GSK3βPP5PKA目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Tau蛋白磷酸化導(dǎo)致微管系統(tǒng)失穩(wěn)Tau蛋白過(guò)度磷酸化與Tau聚集有關(guān)3.磷酸化Tau蛋白本生具有神經(jīng)毒性作用（二）Tau蛋白磷酸化的病理意義78目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)（一）Tau蛋白異常磷酸化機(jī)制及其對(duì)細(xì)胞的毒性作用（二）Tau蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性（三）Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變79（四）Tau蛋白其他修飾：糖化；異常泛素化；

異常截?cái)嘧饔茫划惓Ｏ趸?/p>

多胺化目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)（二）Tau蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性1.糖基化（glycosylation）指在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將糖基以共價(jià)鍵形式連接到蛋白質(zhì)分子形成糖蛋白（glycoprotein）的過(guò)程。AD中tau蛋白被異常糖基化修飾以N-糖苷鍵為主。2．異常糖基化的細(xì)胞毒性tau蛋白的糖基化可引起分子間的廣泛交聯(lián)（cross-linking），并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。3．異常糖基化與磷酸化的關(guān)系tau蛋白的異常磷酸化可促進(jìn)其異常糖基化，tau的

糖基化可促進(jìn)其磷酸化。80目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)Tau基因突變（三）Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變基因編碼區(qū)突變--可影響tau蛋白與微管結(jié)合功能并使其更容易聚積，使患者腦中出現(xiàn)典型的AD樣PHF/NFT病理改變。在非編碼區(qū)突變--引起外顯子10異常剪切，使患者腦內(nèi)3R-tau和4R-tau組成比率改變。4R-tau比3R-tau更易被腦內(nèi)的蛋白激酶磷酸化并聚積成細(xì)絲，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神經(jīng)變性。81目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)總結(jié)：Tau蛋白異常學(xué)說(shuō)蛋白激酶/磷酸酯酶生物學(xué)活性微管破壞軸突運(yùn)輸障礙神經(jīng)細(xì)胞退化癡呆PHF異常泛素化結(jié)合正常tau與正常HMW-MAPTau聚積NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突變其他蛋白質(zhì)異常磷酸化Tau異常磷酸化Tau異常糖基化Tau異常糖化82目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)一.AD的發(fā)病率和病理二.AD的分子病理學(xué)AD的分子遺傳學(xué)：APP、早老素與ApoE

四.影響阿爾茨海默病病理進(jìn)展的其他因素五.AD診斷的研究六.AD治療83目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)

三.阿爾茨海默病的分子遺傳學(xué)AD病因很復(fù)雜，目前肯定的因素只有兩個(gè)，即增齡與遺傳。部分AD的發(fā)病呈家族性，屬常染色體顯性遺傳，已知的FAD病例絕大多數(shù)都與此相關(guān)。目前至少已知4個(gè)遺傳學(xué)位點(diǎn)：

84淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）基因：21號(hào)染色體早老素1（presenilin1，PS1）基因：14號(hào)染色體早老素2（presenilin2，PS2）基因：1號(hào)染色體載脂蛋白E（ApoE）基因：19號(hào)染色體前三者與早發(fā)FAD有關(guān)，后者與晚發(fā)FAD及SAD有關(guān)。目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)一）APP基因：定位于21號(hào)染色體上，1991年Goate等發(fā)現(xiàn)APP的點(diǎn)突變。APP基因突變的可能致病機(jī)理：1.減少了“非-Aβ-產(chǎn)生通路”的酶切，使β位酶切更為容易，Aβ的

產(chǎn)生相應(yīng)增加。2.破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，使APP翻譯過(guò)量，進(jìn)而Aβ產(chǎn)生過(guò)量3.通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的C-terminal參與凋亡85目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)involvedincellcycleregulationThepresumptiveadaptorGproteinAPP蛋白結(jié)構(gòu)生理配體?APP氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:86目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二）早老素(presenilinPS)的基因突變PS包括PS-1和PS-2，PS是γ-分泌酶的活性中心PS突變的病理機(jī)制：1、增加Aβ42/Aβ40比例，即具有高毒性作用的Aβ42產(chǎn)生增多2、PS通過(guò)影響轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程而促進(jìn)APP的代謝。3.PS對(duì)Tau異常磷酸化的影響4.PS突變參與細(xì)胞凋亡機(jī)制

87目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)三）載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)4等位基因ApoE有3種亞型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），參與遲發(fā)型家族性AD，是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因子。ApoE可積聚于老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)內(nèi)。88目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)四.影響AD病理進(jìn)展的其他因素

一)炎癥反應(yīng)二)金屬三)細(xì)胞周期失調(diào)四)膽固醇和酯類代謝五)吸煙六)激素七)腦創(chuàng)傷八)氧化代謝性應(yīng)激、線粒體、自由基與鈣離子九)精神衛(wèi)生因素十)飲食習(xí)慣十一)腦老化多因素會(huì)聚導(dǎo)致阿爾茨海默病89目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)二）金屬與AD不利：有益：2、Cu2+/Fe3++

Aβ

+O2H2O21、Cu2+f

Aβ1、Zn2+(中性）

Cu2+

（偏酸性）Aβ沉積4、Zn2+

為BACE(金屬蛋白酶）所需2、Zn2+為Aβ降解酶所需3、Zn2+/Cu2+ApoE,β-2M+Aβ90目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)精神病學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：約束的生活方式（lifestyle）可導(dǎo)致認(rèn)知能力下降----廢用性假說(shuō)社會(huì)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：社會(huì)網(wǎng)絡(luò)是否豐富與認(rèn)知能力水平有關(guān)聯(lián)。

與社會(huì)隔離可加速老年人的認(rèn)知能力的下降，而豐富

環(huán)境可緩解AD的發(fā)生。九)精神衛(wèi)生因素EnvironmentalEnrichmentReducesAβ

LevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆為Aβ降解酶91Aβ-IM目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)十）飲食習(xí)慣金屬離子脂質(zhì)含量植物雌激素：對(duì)抗Aβ的神經(jīng)毒性，神經(jīng)保護(hù)能量維生素：補(bǔ)充β-胡蘿卜素、維生素E、C，可改善老年

人認(rèn)知92目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零三頁(yè)\編于九點(diǎn)AD治療策略1.AD的一般護(hù)理、經(jīng)濟(jì)、法律2.西醫(yī)藥治療膽堿酯酶抑制劑療法抗炎:消炎痛NSAIDs(Nonster