硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識解讀

背景有機(jī)硝酸酯（organicnitrates，以下簡稱硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范硝酸酯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會共同制定此共識。目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)1999年，在德國的柏林舉行了“硝酸酯-120年”大會，以紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。其安全性和有效性經(jīng)過了歷史的檢驗(yàn)，展現(xiàn)了強(qiáng)大的生命力。目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

⑴擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；

⑵降低心臟前、后負(fù)荷；

⑶使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；

⑷可用于高血壓危象治療；

⑸用于成人呼吸窘迫綜合征；

⑹改善心室重構(gòu)；

⑺抑制血小板聚集；

⑻抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮；

⑼保護(hù)血管內(nèi)皮防止過氧化；

⑽抑制LDL過氧化。目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)一、

硝酸酯的藥理學(xué)特性（一）作用機(jī)制硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血液循環(huán)后，通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的一氧化氮分子（NO），與血管平滑肌細(xì)胞膜上NO受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒張。目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯的主要作用機(jī)制與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：（1）降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，使血液貯存于外周靜脈血管床，從而減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，從而降低心肌氧耗量。（2）擴(kuò)張心外膜狹窄的冠狀動(dòng)脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)《急性心肌梗死診斷和治療指南》（2001）年明確提出：硝酸酯類藥物的主要作用是松弛血管平滑肌產(chǎn)生血管擴(kuò)張的作用，對靜脈的擴(kuò)張作用明顯強(qiáng)于對動(dòng)脈的擴(kuò)張作用。周圍靜脈的擴(kuò)張可降低心臟前負(fù)荷，動(dòng)脈的擴(kuò)張可減輕心臟后負(fù)荷，從而減少心臟做功和心肌耗氧量。硝酸酯類藥物可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌血流，預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣，對于已有嚴(yán)重狹窄的冠狀動(dòng)脈，硝酸酯類藥物可通過擴(kuò)張側(cè)支血管增加缺血區(qū)血流，改善心內(nèi)膜下心肌缺血，并可能預(yù)防左心室重塑。綜合臨床試驗(yàn)資料顯示，急性心肌梗死（AMI）患者使用硝酸酯可輕度降低病死率。目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（二）硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)目前臨床常用的硝酸酯包括：短效：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）長效：硝酸異山梨酯（Isosorbidedinitrate，ISDN）

5-單硝酸異山梨酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）短效制劑主要用于終止缺血發(fā)作，而長效制劑則主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)區(qū)別顯著。目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（1）

硝酸甘油硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔粘膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服該藥吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80％，約2-3分鐘起效，5分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期僅數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度不足10％。硝酸甘油在肝臟迅速代謝為幾乎無活性的兩個(gè)中間產(chǎn)物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸甘油含片性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期約3個(gè)月，需避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每三個(gè)月更換一瓶新藥。如舌下粘膜明顯干燥需用水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在大便或用力勞動(dòng)前5-10分鐘預(yù)防性含服。目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸甘油注射液須用5％的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其它藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40％-50％，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時(shí)須同時(shí)避光。目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，清除代謝快，劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)清除效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，因此在急性心肌缺血發(fā)作，急性心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減量，以免發(fā)生反跳性心絞痛等。因藥物過量而導(dǎo)致低血壓時(shí)，應(yīng)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時(shí)可補(bǔ)充血容量和/或加用-腎上腺素受體激動(dòng)藥等。目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（2）

硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片，舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆?，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)明顯，生物利用度約為20％-25％，平片15-40分鐘起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；緩釋片約60分鐘起效，作用可持續(xù)12小時(shí)。舌下含服生物利用度約60％，2-5分鐘起效，15分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1-2小時(shí)。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1小時(shí)，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4-5小時(shí)，而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床意義。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20分鐘、1小時(shí)和4小時(shí)。目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（3）.

5-單硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯藥物，臨床的合理劑型應(yīng)只有口服平片和緩釋片，在胃腸道吸收完全，無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度近乎100％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝，直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片約30-60分鐘起效，作用持續(xù)3-6小時(shí)，緩釋片約60-90分鐘起效，作用可持續(xù)約12小時(shí)，半衰期為4-5小時(shí)。在肝臟經(jīng)脫硝基為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)由于5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間亦明顯延遲于同等劑量的口服片，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)二、硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

1.急性冠狀動(dòng)脈綜合征（UA、NSTTMI、STTMI）

2.慢性穩(wěn)定性心絞痛

3.無癥狀性心肌缺血心力衰竭肺水腫高血壓

目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)1.急性冠狀動(dòng)脈綜合征硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用方法相似。對無禁忌證者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg，同時(shí)評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48小時(shí)內(nèi)，進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5-10ug/min（普通聚氯乙烯輸液器5ug/min），每3-5分鐘以5-10ug/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200ug/min。目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。缺血癥狀或體征一旦減輕，則無須增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)，即可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042名受試者的10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而GISSI-3和ISIS-4兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項(xiàng)研究院前和對照組中非研究的活性硝酸酯使用比率高達(dá)60％，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過80000名的22個(gè)急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，對照組病死率為7.7％，硝酸酯組7.4％，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個(gè)死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制：⑴降低氧耗量：

①擴(kuò)張靜脈，前負(fù)荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；

②擴(kuò)張動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，氧耗量下降。⑵增加氧供的機(jī)制：

①擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈：改善冠狀動(dòng)脈痙攣；擴(kuò)張偏心性病變血管；開放冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量；

②減少靜脈回流，靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)2.

慢性穩(wěn)定性心絞痛在慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選β-受體阻滯劑，在其存在禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。β-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而β-受體阻滯劑可抵消這一副作用；β-受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β-受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨(dú)使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)心絞痛治療的常用硝酸酯藥物及劑量

藥物名稱

常用劑量(mg

)

起效時(shí)間(min)

作用持續(xù)時(shí)間

硝酸甘油

舌下含服

0.3-0.6mg

2-3

20-30min

噴劑

0.4mg

2-3

20-30min

透皮貼片

5-10mg

30-60

8-12h

硝酸異山梨酯

舌下含服

2.5-15mg

2-5

1-2h

口服平片

5-40mg,2-3次/日

15-40

4-6h

口服緩釋制劑

40-80mg,1-2次/日

60-90

10-14h

5-單硝酸異山梨酯

口服平片10-20mg,2次/日

30-60

3-6h

口服緩釋制劑

60-120mg,1次/日

60-90

10-14h

或50-100mg,1次/日

同上

同上

目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（二）心力衰竭

目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯類藥物在心力衰竭治療中的作用機(jī)制

⑴減少靜脈回流，降低心臟前負(fù)荷，減輕肺淤血。

⑵大劑量時(shí)可降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)1.慢性心力衰竭在β-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量。硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀等。目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前指南推薦，左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的中重度心力衰竭患者，在β-受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，如仍然存在明顯臨床癥狀，可加用H-ISDN可改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀性心力衰竭患者，可選用H-ISDN作為替代治療。但對于既往未使用過ACEI或ARB，或?qū)ζ淇闪己媚褪苷?，不?yīng)以H-ISDN取而代之。目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)2.急性心力衰竭靜脈硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺瘀血，是治療急性心力衰竭最為廣泛的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min。目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（三）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯類藥物在高血壓病治療中的作用機(jī)制硝酸酯類藥物具有同時(shí)擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈的雙重作用，降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，降低全身血管壓力。目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)三、硝酸酯的應(yīng)用及注意事項(xiàng)目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)四、

硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法

目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（一）定義、分類和發(fā)生機(jī)制硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。目前六十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)可分為三類：假性耐藥真性耐藥亦稱血管性耐藥交叉性耐藥假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。目前六十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)

血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。目前六十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法給藥。早在1888年這一現(xiàn)象即被報(bào)告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機(jī)理目前仍未明確。目前六十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)診斷主要通過三個(gè)方面：臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評價(jià)；血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評價(jià)（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。

目前六十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（二）預(yù)防耐藥性的常用方法預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：（1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時(shí)的無藥期。（2）每天使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時(shí)的無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval），給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。目前六十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)表2.

避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法

藥物名稱給藥方法

硝酸甘油

靜脈點(diǎn)滴連續(xù)點(diǎn)滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無藥期

透皮貼片帖敷10-12小時(shí)后撤除，空出10-12小時(shí)的無藥期

硝酸異山梨酯

靜脈點(diǎn)滴連續(xù)點(diǎn)滴10-12小時(shí)后停藥，空出10-12小時(shí)的無藥期

口服平片一天三次給藥，每次給藥間隔5小時(shí)：如8AM，1PM，6PM*

一天四次給藥，每次給藥間隔4小時(shí)：如8AM，12AM，4PM，8PM

口服緩釋制劑一天二次給藥：8AM，2PM

5-單硝酸異山梨酯口服平片一天兩次給藥間隔7-8小時(shí)：如8AM，3PM

口服緩釋制劑一天一次給藥：如8AM目前六十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十七點(diǎn)（4）有研究表明，巰基供體類藥物、β-受