第十三章抗組胺藥

第十三章抗組胺藥第一頁，共42頁。一、組胺histamine和組胺受體組胺（histamine）是廣泛存在人體的一種自體活性物質(zhì)。它是由組胺酸經(jīng)脫羧酶的作用脫羧而成,新合成的組胺立即與肝素和蛋白質(zhì)結(jié)合，以無活性的復(fù)合物形式儲存于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中。其中以肺，皮膚粘膜、支氣管粘膜、胃粘膜和胃壁細胞含量較高.組胺的來源前體：組氨酸（脫羧酶）以顆粒形式儲存于肥大細胞、嗜堿性粒細胞、血小板；胃壁細胞、神經(jīng)末梢也可合成組胺；當(dāng)變應(yīng)原或理化刺激損傷這些細胞時，引起肥大細胞脫顆粒同時伴有組胺釋放，組胺立即與鄰近的靶細胞不同亞型的H1、H2、H3組胺受體結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)反應(yīng)。二、組胺受體阻斷藥的分類凡與組胺競爭同一受體，拮抗組胺作用的藥物叫組胺受體阻斷藥，根據(jù)其對組胺受體亞型選擇性的不同，又分為H1、H2、H3受體阻斷藥。第十二章抗組胺藥第二頁，共42頁。組胺受體阻斷藥的分類與功能H1受體內(nèi)皮細胞和平滑肌收縮：增加血管通透性及呼吸道阻力刺激皮膚神經(jīng)：癢鼻黏膜分泌增加：流鼻涕增強中性粒細胞、嗜酸細胞的趨化性：炎癥代表藥物：苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏、賽庚定、特非那定、氯雷他定組胺受體亞型：H1、H2、H3第三頁，共42頁。組胺受體阻斷藥的分類與功能H2受體血管及支氣管平滑肌擴張：增加血管通透性和氣道阻力增加心率、心肌收縮力呼吸道分泌物增多胃酸分泌增加刺激CD+8T細胞功能：抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制中性粒細胞、嗜酸細胞的趨化性。代表藥物：雷尼替丁、法莫替丁、第四頁，共42頁。組胺受體阻斷藥的分類與功能H3受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞組胺合成及釋放減少肥大細胞組胺釋放減少氣道無髓C神經(jīng)纖維速激肽的釋放抑制氣道膽堿能和非膽堿能神經(jīng)纖維興奮H4受體：不同于HI1、H2、H3受體，存在于外周血淋巴細胞及HL-60細胞系，功能不明未分類的組胺受體（H5）：存在于細胞內(nèi)，未定類第五頁，共42頁。組胺受體分布與效應(yīng)受體類型分布效應(yīng)H1支氣管、胃腸、子宮平滑肌收縮皮膚血管擴張心房、房室結(jié)收縮增強、傳導(dǎo)減慢H2胃壁細胞胃酸分泌增加血管擴張心室、竇房結(jié)收縮增強、心率加快H3中樞與外周神經(jīng)末梢負反饋性調(diào)節(jié)組胺合成釋放

第六頁，共42頁。H1受體阻斷藥1第一代H1受體拮抗藥即指傳統(tǒng)的抗組胺藥，具有良好的抗過敏作用和止癢效果，且價格便宜，治療過敏性皮膚病及暈動病療效可靠，但因具有明顯的中樞抑制和抗膽堿作用，可引起嗜睡、口干等不良反應(yīng)，且作用時間短，口服2~4次/d，影響用藥者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作，已越來越不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的生活，使其應(yīng)用受到一定的限制。其代表藥有：馬來酸氯苯那敏、苯海拉明、賽庚啶、酮替芬、異丙嗪等。其中賽庚啶、酮替芬、異丙嗪除具有抗組胺作用外，還兼有抗另一致敏遞質(zhì)５－羥色胺的作用。第七頁，共42頁。H1受體阻斷藥2第二代H1受體拮抗藥

第二代H1受體拮抗藥主要是為了克服第一代的嗜睡、口干等不良反應(yīng)而產(chǎn)生的，大多不具有脂溶性，不易通過血腦屏障，因而中樞抑制作用不明顯，故又被稱為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。此類藥最突出的特點是中樞抑制作用輕微，且多數(shù)為緩釋長效制劑，口服1或2次/d，給患者服用帶來方便，但具有心臟毒性的不良反應(yīng)。其代表藥有特非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定等。3第三代H1受體拮抗藥自從發(fā)現(xiàn)第二代H1受體拮抗藥具有心臟毒性后，國外很快就上市此類藥物的替代品－非索非那定和諾司咪唑，國內(nèi)也有地氯雷他定生產(chǎn)，這些替代品即為第三代H1受體拮抗藥，其顯著特點就是與其他藥物相互作用小，不會造成心臟組織的損害。第八頁，共42頁。H1受體阻斷藥【藥理作用】2.中樞抑制作用：阻斷中樞H1受體所致鎮(zhèn)靜、嗜睡等第一代有中樞抑制作用苯海拉明、異丙嗪最強第二代無中樞抑制作用特非那定、阿司咪唑無此作用3.抗膽堿作用：苯海拉明、異丙嗪最強4.抗α受體作用：異丙嗪體位性低血壓、鼻塞5.其他作用：有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。第九頁，共42頁?！九R床應(yīng)用】1.變態(tài)反應(yīng)性疾?。?/p>

皮膚黏膜為主要表現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)效佳

蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎和血管神經(jīng)性水腫等。效果較好。對藥疹、接觸性皮炎及昆蟲咬傷引起皮膚瘙癢和水腫有一定的療效。對輸血或輸液引起的過敏性反應(yīng)有防治作用。

對過敏性哮喘療效較差，對過敏性休克療效更差。H1受體阻斷藥第十頁，共42頁。H1受體阻斷藥2.失眠：尤其適用于變態(tài)反應(yīng)性疾病引起的煩躁、失眠。3.暈動病、嘔吐及耳性眩暈癥：苯海拉明、異丙嗪較強

對乘車、船等引起的暈動病、妊娠嘔吐和放射病嘔吐有效。應(yīng)于乘坐車船30min前服用。復(fù)方制劑：茶苯海拉明

對耳性眩暈癥有較好療效，可用于梅尼埃病和其他迷路內(nèi)耳眩暈癥的治療。4.其他：冬眠合劑、復(fù)方鎮(zhèn)咳祛痰藥組分第十一頁，共42頁。H1受體阻斷藥【不良反應(yīng)】中樞抑制現(xiàn)象：鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等。服藥期間應(yīng)避免駕駛車、船和高空作業(yè)不宜飲酒，不宜與中樞神經(jīng)抑制藥合用消化道反應(yīng)：

畏食、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉等應(yīng)囑病人餐后服藥，可減輕胃腸道反應(yīng)

其他反應(yīng)第十二頁，共42頁。過量中毒：

先見中樞抑制，繼而出現(xiàn)興奮，最后又轉(zhuǎn)入抑制，嚴(yán)重者因呼吸麻痹而致死.呼吸抑制時應(yīng)進行人工呼吸，驚厥時靜脈注射地西泮解救

新生兒和早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳婦女禁用，兒童不宜服用。H1受體阻斷藥第十三頁，共42頁。第十三章糖皮質(zhì)激素類藥一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)第十四頁，共42頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及維持生理功能必需基團第十五頁，共42頁。一、分類類別代表藥物抗炎作用（比值）半衰期（min）水鹽代謝（比值）皮質(zhì)功能抑制短效氫化可的松190+++中效潑尼松4>200+++長效地塞米松30>300-+++外用氟輕松40+++第十六頁，共42頁。二、生理效應(yīng)

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)---抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取第十七頁，共42頁。三、藥理作用第十八頁，共42頁。1.抗炎作用對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成但同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合第十九頁，共42頁?？寡鬃饔脵C制

基本機制：糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細胞胞漿內(nèi)的受體（GC-R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用

。（基因效應(yīng)）抗炎作用特點：作用強大能抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥全過程抗炎不抗菌第二十頁，共42頁。2.免疫抑制與抗過敏作用免疫抑制作用機制

抑制巨噬細胞對抗原的吞噬與處理抑制淋巴母細胞的增殖使血液中的淋巴細胞減少治療劑量抑制細胞免疫，大劑量抑制體液免疫對抗免疫反應(yīng)所致炎癥反應(yīng)抗過敏作用機制

抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等第二十一頁，共42頁。3.抗毒作用提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放

降低體溫調(diào)節(jié)中樞對內(nèi)熱原的敏感性不能中和內(nèi)毒素，對外毒素損害亦無保護作用第二十二頁，共42頁。4.抗休克作用（超大劑量）擴張痙攣血管和加強心肌收縮力抑制某些炎性因子產(chǎn)生穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成提高機體對內(nèi)毒素的耐受力第二十三頁，共42頁。5.對血液與造血系統(tǒng)的影響紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少第二十四頁，共42頁。6.其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞興奮性淋巴組織抑制作用消化系統(tǒng)大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松心血管系統(tǒng)增強血管對活性物質(zhì)的反應(yīng)

第二十五頁，共42頁。四、臨床應(yīng)用替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

第二十六頁，共42頁。自身免疫性疾病及過敏性疾病：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病四、臨床應(yīng)用第二十七頁，共42頁。抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素

血液?。杭绷?、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等

局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎四、臨床應(yīng)用第二十八頁，共42頁。五、禁忌癥曾患或現(xiàn)患嚴(yán)重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍病新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期角膜潰瘍腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥嚴(yán)重高血壓，糖尿病、孕婦抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等第二十九頁，共42頁。六、給藥方法用法及療程

大劑量突擊療法用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達1g以上，療程不超過3天。對于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日4～6次。一般劑量長期療法

用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服10～20mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。

第三十頁，共42頁。六、給藥方法小劑量替代療法

用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。一般維持量，可的松每日～25mg，或氫化可的松每日10～20mg。隔日療法

利用皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。，隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。第三十一頁，共42頁。七、不良反應(yīng)長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高血壓、動脈粥樣硬化。骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等精神失常第三十二頁，共42頁。其他：負氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定）長期服用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)示意圖

七、不良反應(yīng)第三十三頁，共42頁。停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮（緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥）反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）。第三十四頁，共42頁。第十四章免疫調(diào)節(jié)藥第三十五頁，共42頁。第十四章免疫調(diào)節(jié)藥免疫調(diào)節(jié)藥物免疫抑制劑(immunosuppressiveagents，ISA)

免疫增強劑（immunopotentiatingagents，IPA）第三十六頁，共42頁。第一節(jié)免疫抑制劑免疫抑制劑特點：作用缺乏選擇性對初次免疫應(yīng)答的抑制作用較強，對再次免疫應(yīng)答的抑制較弱。藥效與用藥時間相關(guān)只能控制癥狀臨床應(yīng)用：臟器移植自身免疫性疾?。ㄌ瞧べ|(zhì)激素首選）免疫抑制劑的不良反應(yīng)：感染致癌生殖畸形第三十七頁，共42頁。是1970年從多孢木霉菌和柱孢霉菌的代謝產(chǎn)物中提得。1978年開始用于臨床，1980年化學(xué)合成成功。環(huán)孢素對