術(shù)后靶向輔助治療

術(shù)后靶向輔助治療第1頁/共32頁1960以前196019801990200020102017環(huán)磷酰胺最早用于術(shù)后輔助治療順鉑開始應(yīng)用于術(shù)后輔助治療靶向藥物EGFR-TKI出現(xiàn)1995年非小細(xì)胞肺癌協(xié)作組進行4767例患者的薈萃分析，顯示5年OS提高5%，但OS統(tǒng)計學(xué)差異，提示含鉑輔助化療可能有效2008年LACE薈萃分析顯示，術(shù)后輔助化療OS獲益，確定輔助化療地位2010年Lancet發(fā)表一項meta分析，顯示輔助化療5年OS提高4%BR19、RADIANT、SELELT研究，靶向藥物術(shù)后輔助研究出現(xiàn)CTONG1104研究公布

手術(shù)NSCLC輔助治療的發(fā)展非小細(xì)胞肺癌患者中僅約1/3-1/4在初診時可手術(shù)切除可手術(shù)病例包括Ⅰ期、Ⅱ期和部分可切除ⅢA期患者。術(shù)后輔助治療發(fā)展史第2頁/共32頁LACE-LungAdjuvantCisplatinEvaluation對5項大型術(shù)后以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療臨床研究的匯總分析確立了化療在輔助治療中的地位研究名稱納入標(biāo)準(zhǔn)化療方案入組病人數(shù)JBR10pT2pN0orpT1-2pN1順鉑+長春瑞濱482IALTStageI,II,III順鉑+長春瑞濱或長春花堿或長春地辛或依托泊甙1867ALPIStageI,II,IIIA順鉑+絲裂霉素+長春地辛1088BLTStageI,II,III順鉑+長春地辛或長春瑞濱或絲裂霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺307ANITAStageI,II,IIIA順鉑+長春瑞濱840Jean-PierrePignonetal,JClinOncol26:3552-3559第3頁/共32頁LACE結(jié)果:生存曲線——5年生存絕對獲益：5.3%Jean-PierrePignonetal,JClinOncol26:3552-3559在所有NSCLC輔助化療陽性的隨機臨床試驗中，45年的生存僅改善了4%14%第4頁/共32頁TKI在輔助治療中的探索

BR.19：吉非替尼輔助治療在未經(jīng)選擇患者中無獲益020406080100OS(%)0123456時間(年)安慰劑：中位未達到吉非替尼：中位5.1年HR=1.23(95%CI0.94-1.64)P=0.136GossGD,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3320-6.第5頁/共32頁BR.19：研究失敗的原因分析入組人群未經(jīng)篩選，同時入組人群以歐美高加索人為主，EGFR突變比例低，導(dǎo)致突變?nèi)巳航y(tǒng)計學(xué)分析效能不足分期偏早，IB-IIIA均包含在內(nèi)，過多的I期患者影響了結(jié)果吉非替尼給藥劑量不足研究設(shè)計給藥2年由于ISEL研究結(jié)果公布，BR.19提前結(jié)束，實際給藥時間僅6個月左右GossGD,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3320-6.第6頁/共32頁RADIANT：迄今為止最大樣本的術(shù)后輔助靶向III期臨床主要終點：DFS次要終點：OS；del19/L858R(EGFR陽性)患者的DFS和OS腫瘤樣本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+IB-IIIA期NSCLC完全手術(shù)切除無輔助化療4周含鉑兩藥化療方案(n=973)分層因素：組織學(xué)疾病分期既往輔助化療EGFRFISH狀態(tài)吸煙史國家(n=350)安慰劑(n=623)厄洛替尼150mg/天≤90天≤180天2：1治療2年隨機、雙盲、III期研究KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.第7頁/共32頁RADIANT研究背景介紹EGFR-TKI在晚期NSCLC的療效已得到證實早期NSCLC術(shù)后輔助化療可使5年生存率從60%提高到64%，但由于化療的毒性不是所有患者都適合含鉑雙藥化療前期的探索性研究分析提示EGFR蛋白表達（IHC）和高EGFR拷貝數(shù)/基因擴增（FISH）是EGFR-TKI獲益的預(yù)測因素KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.第8頁/共32頁主要終點DFS：總體人群突變亞組KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.結(jié)論：盡管全組沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，但突變亞組提示輔助厄洛替尼治療完全切除的EGFR突變型NSCLC可延長DFS第9頁/共32頁SELECT研究：一項在EGFR突變型NSCLC

術(shù)后采用厄洛替尼輔助治療的II期臨床0123400.20.40.60.81.0DFSDFSN=362年DFS：94%

(79.5-98.5%)

中位隨訪2.5年0123400.20.40.60.81.0OS時間(年)OSN=36中位OS未達到NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.EGFR基因突變陽性可手術(shù)切除IA-IIIA期NSCLC＜6-9月常規(guī)輔助化療+/-放療N=36，可擴大入組至100厄洛替尼150mg/天2年前3年每6個月復(fù)查CT第4、5年每年復(fù)查一次單臂、多中心、II期研究第10頁/共32頁SELECT研究后續(xù)研究結(jié)果中位隨訪3.4年2年DFS為89%厄洛替尼停藥后的中位至復(fù)發(fā)時間為8.5個月41%患者單個病灶復(fù)發(fā)，12%僅CNS復(fù)發(fā)PennellNA,etal.2014ASCOAbstract7514.0.10.20.40.60.81.0012345670.10.20.40.60.81.001234567中位隨訪時間：3.4年mDFS未達到時間(年)DFS2年DFS89%時間(年)OS8名患者死亡研究缺陷單臂II期臨床，且術(shù)后輔助放化療后再加TKI第11頁/共32頁一項Meta分析：從PUBMED、Embase、WOK等檢索文獻研究EGFR突變(%)藥物使用中位TKIs持續(xù)時間分期NAC/AC(%)樣本量女性(%)不吸煙(%)中位隨訪設(shè)計Kelly2015(RADIANT)16.5E11.9I-IIIA51vs.5797359.120.547RCTLv2015100E/G/I18I-IIIA13vs.4513868.119.631RCSLi2014100G6IIIA100vs.1006041.75530.6RCTGoss2013(BR19)4G4.8IB-IIIA17vs.1750346.18.356RCTD’Angeio2012100G/E18.6I-IIIA45vs.1628673.46034RCSHuangQ,etal.Chest2016doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.EGFR-TKI輔助治療(n=1019)

vs.非EGFR-TKI輔助治療(n=941)早期NSCLC第12頁/共32頁EGFR突變亞組分析：DFS對EGFR突變患者，EGFR-TKI輔助治療組的DFS改善更優(yōu)(HR=0.48,95%CI0.36-0.65)，復(fù)發(fā)相對風(fēng)險降低52%，3年DFS提高9.5%10.522輔助TKI更優(yōu)對照更優(yōu)EGFR突變亞組DFS8月DFS(%)輔助TKI對照061218243036≥4240406070809010063.8%54.3%HuangQ,etal.Chest2016doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR(95%CI)weight,%Kelly2015(RADIANT)0.60(0.36,0.96)34.12Lv20150.34(0.18,0.73)17.20Li20140.37(0.16,0.85)12.09Goss2013(BR19)1.84(0.44,7.73)4.10D’Angeio20120.43(0.26,0.72)32.49總值(I-squared=28.2%,p=0.233)0.48(0.36,0.65)100.00第13頁/共32頁對于EGFR突變患者*，相比于無輔助治療，EGFR-TKI顯著改善DFSLvC,etal.ClinLungCancer.2015Apr20.pii:S1525-7304(15)00085-6.*EGFR突變陽性：19del或L858R30例輔助TKI治療vs.26例未接受輔助治療TKI輔助治療顯著改善DFSTKI輔助治療是復(fù)發(fā)影響因子第14頁/共32頁對于EGFR突變陽性II-IIIa期患者，

相比輔助化療，EGFR-TKI顯著改善DFSII-IIIa期EGFR突變陽性患者(n=61)：輔助TKIvs.輔助化療EGFR-TKI顯著改善DFSTKI輔助治療是復(fù)發(fā)影響因子LvC,etal.ClinLungCancer.2015Apr20.pii:S1525-7304(15)00085-6.第15頁/共32頁Gefitinib(G)versusvinorelbine/cisplatin(VP)

asadjuvanttreatmentinstageII-IIIA(N1-N2)non-small-celllungcancer(NSCLC)withEGFRactivatingmutation(ADJUVANT):Arandomized,PhaseIIItrial(CTONG1104)Yi-LongWu,1Wen-ZhaoZhong,1QunWang,2Song-TaoXu,2Wei-MinMao,3LinWu,4YiShen,5

Yong-YuLiu,6ChunChen,7YingCheng,8LinXu,9JunWang,10KeFei,11Xiao-FeiLi,12JianLi,13

ChengHuang,14Zhi-DongLiu,15Ke-NengChen,16Hong-HongYan,1Xue-NingYang1Abstract8500presentedbyY-LWuGuangdongLungCancerInstitute，GuangdongGeneralHospital,China吉非替尼對比長春瑞濱/順鉑（VP）輔助治療II-IIIA（N1-N2）期伴有EGFR活化突變的非小細(xì)胞肺癌（ADJUVANT）：一項隨機，III期研究

（CTONG1104）Abstract8500第16頁/共32頁研究背景基于9項隨機對照臨床研究，EGFRTKIs是治療EGFR突變陽性進展期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案1；BR19和RADIANT研究中，EGFRTKIs作為可切除NSCLC的輔助治療方案，獲益有限2,3；ADJUVANT(NCT01405079)研究是首個在完全切除且病理分期為II-IIIA（N1-N2）期的EGFR突變陽性NSCLC患者中，對比吉非替尼與長春瑞濱聯(lián)合順鉑的輔助治療。Abstract8500presentedbyY-LWuGuangdongLungCancerInstitute，GuangdongGeneralHospital,China第17頁/共32頁ADJUVANT(CTONG1104)研究設(shè)計完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突變(外顯子19缺失或外顯子21L858R)ECOGPS0-118歲≤年齡<75歲n=222R吉非替尼250mg/d治療24個月或直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性長春瑞濱(25mg/m2第1&8天)+順鉑(75mg/m2

第1天)每3周，持續(xù)達4個周期1:1DFS主要終點：DFS次要終點：3年DFS率、5年DFS率、OS、5年OS率、安全性、HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI)、探索性生物標(biāo)志物分析分層因素：EGFR突變N分期療效評估：每12周ECOGPS:東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分；DFS:無病生存；FACT-L:癌癥治療功能性評估-肺癌；HRQoL:健康相關(guān)生活質(zhì)量；LCSS:肺癌癥狀量表；OS:總生存；R:隨機分組；TOI:試驗終點指數(shù)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第18頁/共32頁患者入組流程接受入組資格評估的患者(n=483)隨機分組(n=222)未隨機分組(n=261)未符合入組標(biāo)準(zhǔn)(n=55)EGFR野生型或中心檢測未能確認(rèn)EGFR狀態(tài)(n=206)長春瑞濱+順鉑(n=111)吉非替尼(n=111)拒絕治療(n=5)接受吉非替尼(n=106)接受化療(n=87)不合格患者(n=1；EGFR假陽性)拒絕治療(n=23)中斷試驗(n=70)疾病復(fù)發(fā)(n=56)患者死亡(n=3)不良事件(n=1)醫(yī)學(xué)/倫理違規(guī)(n=10)中斷試驗(n=76)疾病復(fù)發(fā)(n=58)患者死亡(n=7)醫(yī)學(xué)/倫理違規(guī)(n=11)繼續(xù)試驗(n=17)繼續(xù)試驗(n=30)ITT人群(n=111)安全性人群(n=87)ITT人群(n=111)安全性人群(n=106)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第19頁/共32頁基線特征(ITT人群)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.長春瑞濱+順鉑(n=111),%吉非替尼(n=111),%中位年齡，歲(范圍)60(26-76)58(32-74)女性58.658.6從不吸煙76.673.9基線ECOGPS176.664.9病理學(xué)分期IIAIIBIIIA

未29.73.664.02.729.73.664.91.8病理學(xué)

腺癌

鱗癌

腺鱗癌

無法獲得94.50.92.71.891.94.51.81.8長春瑞濱+順鉑(n=111),%吉非替尼(n=111),%EGFR

突變

外顯子19

外顯子21L858REGFR假陽性51.447.70.952.347.70淋巴結(jié)狀態(tài)N1N2

未33.364.91.836.064.00切除類型

肺葉切除

雙側(cè)肺葉切除

肺切除

楔形切除

無法獲得82.012.62.71.80.983.811.72.701.8第20頁/共32頁藥物暴露WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.4321>18.112.1-186.1-12<6長春瑞濱+順鉑(N=87)吉非替尼(N=106)治療周期月73(83.9%)4(4.6%)2(2.3%)8(9.2%)72(67.9%)12(11.3%)9(8.5%)13(12.3%)第21頁/共32頁主要終點：DFS(ITT人群)10080604020001224364860DFS(%)△10.7m3年DFS率34%vs27%吉非替尼長春瑞濱+順鉑患者數(shù)111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)復(fù)發(fā)HR=0.6095%Cl0.42,0.87;p=0.005時間(月)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第22頁/共32頁DFS的亞組分析(ITT人群)亞組總體總體Cox風(fēng)險比模型性別男女吸煙者否是EGFR突變狀態(tài)EGFR外顯子19缺失EGFR外顯子21L858R淋巴結(jié)N1N2病理學(xué)腺癌非腺癌患者數(shù)22289130167521151067714320711DFSHR(95%CI)0.58(0.40,0.83)0.60(0.33,1.09)0.58(0.37,0.92)0.61(0.40,0.92)0.56(0.27,1.19)0.55(0.33,0.92)0.62(0.37,1.04)0.89(0.45,1.76)0.52(0.34,0.80)0.58(0.40,0.84)0.85(0.16,4.46)00.511.5吉非替尼更佳長春瑞濱/順鉑更佳P值0.0030.0940.0200.0180.1320.0240.0710.7430.0030.0040.852交互P值0.7540.8960.7010.2320.506WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第23頁/共32頁發(fā)生率≥10%的不良事件(安全性人群)AE,

%吉非替尼(n=106),%長春瑞濱+順鉑(n=87),%所有級別≥3級所有級別≥3級全部AEs57.512.380.548.3中性粒細(xì)胞減少2.80.052.934.5貧血1.90.950.65.7白細(xì)胞減少3.80.047.116.1骨髓抑制0.00.013.83.4惡心2.80.043.76.9嘔吐4.70.041.49.2厭食1.90.023.00.0皮疹40.60.90.00.0ALT升高27.41.93.40.0AST升高11.31.91.10.0腹瀉26.40.94.60.0咳嗽10.40.017.20.0乏力3.80.011.50.0發(fā)熱0.90.010.31.1WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第24頁/共32頁健康相關(guān)生活質(zhì)量P=0.025OR0.48(95%CI0.25,0.91)P=0.002OR0.34(95%CI0.18,0.67)P=0.041OR0.47(95%CI0.23,0.97)總體FACT-LLCSSTOI研究期間伴臨床相關(guān)改善的患者(%)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第25頁/共32頁ADJUVANT研究小結(jié)ADJUVANT達到主要終點：與NP相比，吉非替尼的療效具統(tǒng)計學(xué)意義，中位DFS：28.7vs.18.0個月(HR0.60,P=0.005)3年DFS：34%vs.27%吉非替尼的AE與既往報告的一致；未報告間質(zhì)性肺病病例在輔助治療情況下，吉非替尼治療持續(xù)2年是合理且安全的OS數(shù)據(jù)不成熟吉非替尼輔助治療或可成為N1/N2（II-IIIA期）

EFGR突變NSCLC切除患者的常規(guī)或首選治療方案WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第26頁/共32頁研究ID期患者N治療組TKI治療持續(xù)時間終點完成IMPACTWJOG6410LUMIN000006252IIIII-III19、L858R230吉非替尼vs.VP2年DFS2019ADJUVANTCTONG1104NCT01405079IIIII-IIIA19、L858R220吉非替尼vs.VP2年DFS2017ML2828