例藥物性肝病臨床

242例藥物性肝病臨床分析

謝敏廣州市第八人民醫(yī)院近年來隨著臨床用藥種類不斷增多，藥物性肝?。╠rug－inducedliverdamage）DILD的發(fā)生率也相應增加[1,2];由于該病的臨床表現和實驗室檢查無特異性,易被誤診[3]。為進一步了解該病的病因、臨床特點、治療效果及預后，提高臨床醫(yī)生對該病的全面認識。現將我院1999年1月到2004年12月收治的242例確診為DILD的病例進行分析總結，報告如下。1臨床資料

本組242例均為住院病人,占同期急性肝病住院人數的14.33%(242/1689)。其中1999年1月到2001年12月占61例，2002年1月到2004年12月181例。男性129例,女性113例。發(fā)病年齡從9歲~88歲,平均年齡49.1歲±12.6歲。

診斷方法：①有明確的應用對肝臟損害的藥物史。

②有乏力、納差、尿黃及發(fā)熱等表現，有皮疹、肝大及身目黃染等體征，實驗室檢查顯示肝功能損害（ALT或AST>80U/L，TB異常）；部分有血嗜酸性粒細胞（Eos）升高。診斷方法：③有關病毒性肝炎的血清標志陰性（也有部分患者原為無癥狀HbsAg攜帶者），在此基礎上發(fā)生DILD）。④并除外自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳性肝病及阻塞性黃疸等其他肝病，再結合病程演變，可以診斷為DILD。

表1242例藥物性肝病的臨床特點臨床特點

例數

百分比（%）癥狀

乏力207例85.54

納差，惡心195例80.58

嘔吐149例61.57

發(fā)熱55例22.73

腹瀉29例11.98

皮膚瘙癢27例11.16體征

身目黃染164例67.77

肝腫大81例33.47

皮疹（紅色斑丘疹為主）29例11.98實驗室檢查

肝功能異常ALT或AST升高242例100.00GGT或ALP升高220例90.91TB升高164例67.77PAT下降147例60.74

血嗜酸性粒細胞升高69例28.51

低鉀血癥49例20.25

尿蛋白陽性31例12.81

血尿素氮升高13例5.37

大便潛血陽性13例5.37LDH.及CK升高9例3.72

敗血癥8例3.311.2.1潛伏期

小于2周28例（11.57%）2～4周41例（16.94%）4～8周76例

（31.40%）8～12周59例（24.38%）12周～24周26例（10.74%）大于24周12例（4.96%）

1.2.2肝功能異常的特點①ALT最高達3313U/L，AST最高達3446U/L，242例中ALT>AST占169例(69.83%)；②GGT最高達1878U/L,ALP最高達1363U/L，GGT與ALP同時升高占181例(74.79%)；③TB異常占164例(67.77%)，75例(30.99%)大于171umol/L（達深度黃疸）；DB/TB>50%占157例(64.88%)；TB最高達738umol/L,DB最高達427umol/L；④PTA下降占147例(60.74%)，其中<40%(達重肝標準)59例(24.38%)。其他詳見表2242例藥物性肝病ALTASTGGTALP檢測結果（單位：U/L）

80~120121~400>400（其中>1000）ALT16(6.61%)87(35.95%)139(57.44%)69(28.51%)AST33(13.64%)89(36.78%)114(47.11%)42(17.36%)GGT81(33.47％)103(42.56%)36(14.88%)12(4.96%)ALP20(8.26%)159(65.70％)29(11.98%)3(1.24%)

注：ALP在80~120U/L屬正常范圍。

1.2.3病因

1：抗結核類74（30.58%）7：其他類11（4.55％）

利福平異煙肼乙胺丁醇抗風濕（芬布芬，消炎痛）3（1.24％）

2：抗腫瘤類52（21.49%）前列康（康恩貝）2（0.83％）

環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤心血管藥（胺碘酮）1（0.41％）

5-氟尿嘧啶卡鉑順鉑抗震顫麻痹(多巴絲肼)1（0.41％）

3：中藥類43（17.77%）抗麻風藥物1（0.41％）

治療惡性腫瘤、子宮肌去痛片(索米痛片)1（0.41％）

瘤、皮膚病及用于排石及毒品(海洛因)1（0.41％）

減肥等的復方中藥部分含麻醉藥物(甲氧氟烷)1（0.41％）

黃藥子及蒼耳子等8：抗精神病類10（4.13％）

4：抗甲亢類14（5.79％）百憂解（氟西汀）奮乃靜

甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定

5：降脂、養(yǎng)顏類14（5.79％）9：抗癲癇類6（2.48％）

力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯卡馬西平（酰胺咪嗪）丙戊酸納

排毒養(yǎng)顏膠囊及洛伐他汀等10：抗糖尿病類4（1.65％）

6：性激素類11(4.55%)達美康優(yōu)降糖降糖靈（苯乙雙胍）

口服避孕藥黃體酮康力龍11：抗生素類3（1.24％）

司坦唑醇）甲基睪丸酮氯霉素羅紅霉素酮康唑

_________________________________________________________________1.2.4其他特殊表現

①血Eos升高>6%占69例(28.51%)，其中6～10%34例(14.05%)，10～20%23例(9.50%)，20～30%9例(3.72%)，>30%3例(1.24%)。②血中LDH及CK升高占9例；最高LDH達1363U/L,CK達6078U/L此病人還合并敗血癥，經綜合治療后好轉出院。③有8例

病人合并敗血癥，血培養(yǎng)到的細菌有銅綠假單胞菌

、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、嗜水氣單胞菌及肺炎克雷伯桿菌等。

④242例中有29例行肝臟病理，病理類型表現多樣化；以急性或亞急性病變最常見26例(占89.66%)，包括急性或亞急性肝壞死、肝內淤膽及混合型、肝內脂肪變性及過敏反應等，另有3例提示肝纖維化。⑤有1例自服中草藥治療皮膚濕疹，既往無“肝炎”病史，服用23天后出現乏力、納差及身目黃染、發(fā)熱等停藥。入院后診斷為DILD，并出現肝性腦病、腦水腫、肝腎綜合癥，經綜合治療及人工肝支持系統(tǒng)（ArtificalLiverSupportSystem）ALSS治療，病情一度好轉，但最終死于肝功能衰竭。⑥242例中有35例（14.46％）無任何不適，有明確應用對肝臟有損害的藥物史，行肝功能檢查發(fā)現肝功能異常，其中有13例行肝臟病理檢查顯示肝內脂肪變性、急性或亞急性肝壞死等；停用相關藥物及應用保肝治療后肝功能好轉。

1.3治療及轉歸

所有病人入院后均停用后有肝損害藥物或改用其他藥物,并應用“還原型谷胱甘肽、硫普羅寧及甘草酸二胺等”等護肝退黃解毒藥物，并輔以對癥支持治療；其中有15例因肝損害嚴重出現肝功能衰竭,在以上綜合治療基礎上應用人工肝支持系統(tǒng)(血漿置換及血漿吸附等)治療后,其中有9例肝功能逐漸恢復好轉出院,還有4例因肝功能衰竭而死亡；另有2例轉中山一院進行肝移植術,追蹤此2例存活。此組242例經上述綜合治療后治愈94例（38.84％），好轉109例（45.04％），無變化或加重而自動出院或轉院21例（8.68％），死亡18例（7.44％）。2討論

2.1發(fā)病率

本組資料顯示DILD近年來有明顯遞增趨勢，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍；占同期急性肝病的14.33％，與2003年郭慶英[4]報道的9.70％相比有上升趨勢；這表明DILD值得重視。近年來此病發(fā)病率上升的原因可能是①近年來結核的發(fā)病率有明顯上升趨勢[5]，同時由于環(huán)境污染等因素腫瘤的發(fā)病率也有上升趨勢。②近年來應用于臨床的藥物和保健品的種類及數量亦有明顯增多，達3萬種以上[6]；人們沒病都服藥，本組病例中就有多例是服用“排毒養(yǎng)顏膠囊，美容抗衰老藥，減肥藥及中藥”等藥物出現肝損害。

22病因分析此組資料顯示DILD涉及藥物時種類多，幾乎包括臨床各科用藥。其中以抗結核，抗腫瘤及中藥引起的較多，這與近年來前兩者的發(fā)病率升高有關，而由中藥引起的比例達17.77%，與郭慶英[4]報道的18.69％相近，這與人們常認為中藥無明顯毒副作用，“有病中藥治，無病中藥補”描述了許多老百姓的心理；有的人甚至長期服用中藥。發(fā)病年齡以青壯年組（20歲～40歲）及老年組（＞50歲）多，分別占42.15％及35.54％，結合此組病例資料分析，這與結核（第一病因）以青壯年發(fā)病率高及腫瘤（第二病因）以老年人發(fā)病率高相一致。另外DILD的年輕化趨勢可能與現代社會工作節(jié)奏快，競爭壓力過重，不良生活習慣（飲酒等）及自我保健不夠等因素有關。2.3臨床特征本組病例的癥狀有乏力、納差、惡心、嘔吐、身目黃染、皮膚搔癢、發(fā)熱及腹瀉等，體征有黃疸、肝腫大及皮疹等，實驗室檢查表現為肝功能異常，與普通病毒性肝炎相比無特異性，如忽略了用藥史，易被誤診為原因不明的病毒性肝炎[7]。

但實驗室檢查中肝功能除ALT、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此組病例顯示GGT異常高達90.91％，ALP異常達77.69％，兩者同時異常達74.79％；還有71例（29.34％）經治療后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢復正常但GGT或ALP仍異常。故臨床上肝病病人應常規(guī)檢查GGT及ALP并動態(tài)觀察其變化，結合有無用藥史以排除DILD。此外肝功能異常的特點：大部分ALT、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多數呈中度升高。（見表2）。

本組病例有28.51％時病人血Eos升高，考慮部分藥物引起肝損害是由于過敏反應引起，這與部分病人病理顯示有過敏反應相吻合。部分病例還出現

①腎功能損害：尿蛋白陽性及血尿素氮升高。②心肌損害：LDH及CK升高。③電解質異常。④大便潛血陽性。⑤敗血癥。⑥肝性腦病、腦水腫。

以上臨床故特點表明事藥物性肝袖病診斷上窄無特異性穩(wěn)，可出現給多臟器功快能損害。稠部分（29例）行棚肝臟病考理檢查欺結果呈坡多樣性患，89.眼66％為急性般或亞急性陡病變，無通特異性，饞少部分提忍示有肝纖衣維化，這勵與長期服吧藥有關（量中藥、抗幫結核藥、直抗精神病歉藥），另握外有14.傘46％的DIL通D無任何癥非狀及體征舅出現，臨鋸床醫(yī)生應斜引起注意夢。2.4治療及預歷后本組DILD治愈或好針轉83.陶88％,無好轉8.68％，死霉亡率為7.4嫩4％，由于秤無好轉的爹病人多數閉病情嚴重程，部分轉桌院，部分址自動出院招，其中仍償有部分死次亡，故實晌際死亡率綁應大于7.44％；死亡輔率較高，協結合此組奪病例資料痛，分析原械因①少部乳分是由于盤原發(fā)疾病演本身（如翅晚期腫瘤束）所致；②大部飯分是由蘇于發(fā)現籠出現肝農損害較脆晚，采晶取治療螺措施晚濱，甚至偷有些病陷例未及彈時停用泉相關藥周物致使域肝功能彩衰竭而興無法挽氧回生命遠。由于該吊病無特松效治療娃，早期渴停用可盼疑藥物廳是至關善重要的[8]；同時捐也提醒決臨床醫(yī)蒙生在抗吵結核及虎抗腫瘤迫治療前悉應常規(guī)虎檢查肝葡功能，積盡量選芬用對肝衰臟損害匠小的藥賞物，而蠶且在用冰藥過程曾中應定鞠期監(jiān)測迷肝功能洗變化以怪早期發(fā)搭現DILD刺,以便早期音停用可疑饅藥物及進凳行相應治無療；還應焰該加強大瓣眾教育，橫不要“沒彩病也服藥榮”、自行躲亂用藥或被長期服藥窩。另外Ohmo暴riS等[9]報道當桌藥物性殊肝病黃案疸指數調＞13m須g/d葡l(相當于222u豬mol/撒L)超過1個月的病暴例易發(fā)生瘋暴發(fā)性肝屋衰竭,同時他福指出臨喂床上一撥旦發(fā)現耍此種情升況，應坐早期行英肝移植此術。近疾年來我抖國人工球肝技術喉廣泛應足用于臨帳床，結住合本組揭病例資討料，有15例肝功能只衰竭行人亂工肝治療森后有9例肝功禽能恢復皮，另有2例行肝移雪植術后存插活，4例死亡被。結合強我國國落情及人踢民經濟溪情況，藏臨床上榆出現肝平功能衰聰竭時在迎綜合治或療基礎暈上，可保先行人江工肝治避療，部千分病人題可獲得置緩解，雜如病情氧仍不能頑控制，壇則應考頂慮及時諸行肝移釀植術。早在199私3年，丹滴麥Dos嶼sin可gM等[4]已報道率涉及藥蘭物性肝拳病的藥性物種類蒜已超過800多種，DILD占所有孩藥物不挎良反應氧的2％～3％。199喂9年法國Biou區(qū)rM等[5]報道已肢有超過100天0種藥物被協認為會引遵起肝損害宋。200越0年美國葡有報道D榜ILD占豬所有肝酶演升高的1席0~30垃%，占暴中發(fā)性肝衰掌竭的25周％，特別帆是年齡大閘于50歲園。早在1993年，丹壞麥Doss草ing籍M等[4]已報道涉煮及藥物性積肝病的藥謝物種類已川超過800多種，DIL爸D占所有稅藥物不庸良反應而的2％～3％。199沖9年法國Bio炒ur妻M等[5]報道已有接超過1000種藥物斥被認為話會引起殿肝損害端。20團00年馳美國有寸報道D裳ILD傲占所有藥肝酶升燙高的1辮0~3贏0%，器占暴發(fā)柴性肝衰愈竭的2變5％，憂特別是序年齡大尚于50川歲。國內20屬01年姚膊光弼[6]及20舌02年合陳成偉[7]分別在“稈肝臟”上帆發(fā)表題為間“重視藥蹲物性肝病予的研究”爹的述評。愉這表明藥貿物性肝病禽值得重視孝。參考文獻1.Le貍wis顏JH.別Drug馬-ind膏uced樹liv甚erd站isea奇se.梨Med績Clin足Nor誤thA窄m，200雅0,8樸4(5乒):1近275什-31灘1.2.王彥敏，款谷成明.藥物性凳肝損害186例臨床分鉤析.醫(yī)師進綱修雜志頑，1999，22（3）：45－46.3.廖莉琴.試析中藥亂所致藥物界性肝損害.中西醫(yī)結宅合肝病雜紅志，