線粒體與疾病演示

（優(yōu)選）線粒體與疾病課件目前一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)1857年，瑞士解剖學(xué)家及生理學(xué)家阿爾伯特·馮·科立克在肌肉細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了顆粒狀結(jié)構(gòu)。1890年，德國(guó)病理學(xué)家及組織學(xué)家理查德·阿爾特曼將這些顆粒命名為“原生粒”（bioblast）。

阿爾伯特·馮·科立克理查德·阿爾特曼線粒體的認(rèn)識(shí)歷程目前二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)

1897年，德國(guó)科學(xué)家卡爾·本達(dá)因這些結(jié)構(gòu)時(shí)而呈線狀時(shí)而呈顆粒狀，所以用希臘語(yǔ)中“線”和“顆?！睂?duì)應(yīng)的兩個(gè)詞-“mitos”和“chondros”-組成“mitochondrion”來(lái)為這種結(jié)構(gòu)命名。1900年，美國(guó)化學(xué)家萊昂諾爾·米歇利斯開發(fā)出用具有還原性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某些氧化反應(yīng)。線粒體的認(rèn)識(shí)歷程目前三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)1904年,FriedrichMeves第一次記錄了植物中的線粒體。英國(guó)生物學(xué)家大衛(wèi)·基林在1923年至1933年這十年間對(duì)線粒體內(nèi)的氧化還原鏈的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行探索，辨別出反應(yīng)中的電子載體--細(xì)胞色素。線粒體的認(rèn)識(shí)歷程目前四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)1931年，奧托.海因里希.瓦爾伯因“發(fā)現(xiàn)呼吸酶的性質(zhì)及作用方式”被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1937年，漢斯·阿道夫·克雷布斯發(fā)現(xiàn)了三羧酸循環(huán)，于1953年獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。OttoHeinrichWarburg

HansAdolfKrebs

線粒體的認(rèn)識(shí)歷程目前五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)1946年，阿爾伯特?克勞德推斷負(fù)責(zé)呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。1967年，O‘Brien和Kalf等在大鼠肝臟細(xì)胞的線粒體中發(fā)現(xiàn)核糖體。1968年，Nass等通過(guò)電鏡確認(rèn)了線粒體DNA(mtDNA)的存在。1976年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。

AlbertClaude

線粒體的認(rèn)識(shí)歷程目前六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)數(shù)量:與細(xì)胞新陳代謝有關(guān)分布：線粒體一般均勻分布。但有些細(xì)胞分布有一定的規(guī)律，通常分布在功能旺盛，需能較多的部位。心肌細(xì)胞精子尾部鞭毛髓部線粒體目前七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體的形態(tài)

可塑性細(xì)胞器，多為粒狀、桿狀或線狀直徑為0.5～1.0m，長(zhǎng)1.5～3.0m目前八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)蝙蝠胰腺細(xì)胞線粒體的電鏡圖目前九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)

線粒體的超微結(jié)構(gòu)分為5個(gè)部分：外膜膜間隙內(nèi)膜嵴基質(zhì)

由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結(jié)構(gòu)目前十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體基因組每個(gè)細(xì)胞含2～100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有2～10個(gè)環(huán)狀DNA--mitochondrialDNA(mtDNA),位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。25號(hào)染色體目前十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征

人mtDNA是一個(gè)長(zhǎng)為16,569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重鏈(H鏈)，富含G，內(nèi)環(huán)為輕鏈(L鏈)，富含C。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)mtDNA結(jié)構(gòu)緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長(zhǎng)約1,000bp左右。D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復(fù)制起始點(diǎn)，輕重鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子及4個(gè)高度保守序列和終止區(qū)。線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征

目前十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)人類的mtDNA含37個(gè)基因，編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復(fù)合物的亞單位。H鏈編碼12種多肽鏈和14種tRNA和12srRNA和16srRNA；L鏈僅編碼1種多肽鏈和8種tRNA

。線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征

目前十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)幾種模式生物mtDNA的長(zhǎng)度

生物學(xué)名mtDNA長(zhǎng)度（bp）芽殖酵母Saccharomycescerevisiae85779裂殖酵母Schizosaccharomycespombe19431擬南芥Arabidopsisthaliana366924水稻Oryzasativa490520秀麗隱桿線蟲Caenorhabditiselegans13794黑腹果蠅Drosophilamelanogaster19517非洲爪蟾Xenopuslaevis17553小鼠Musmusculus16300目前十五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)林恩·馬古利斯（LynnMargulis）內(nèi)共生學(xué)說(shuō)目前十六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)線粒體DNA能獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。核DNA編碼了大量維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞單位，所以線粒體DNA的功能又受核DNA的影響。1.mtDNA具有半自主性。目前十七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)2.線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。1979年，Barrell報(bào)道了人線粒體DNA所用的遺傳密碼。

通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異密碼子線粒體DNA編碼核DNA編碼UGA色氨酸終止AUA甲硫氨酸異亮氨酸AGG終止精氨酸目前十八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)3.mtDNA為母系遺傳。人類受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自卵母細(xì)胞。母親把線粒體DNA傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。

目前十九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)4.mtDNA的突變率極高。

線粒體DNA的突變率極高，約比核DNA高10-20倍。

線粒體DNA排列緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，任何mtDNA的突變都可能影響其基因組的重要功能；線粒體DNA缺少組蛋白的保護(hù)；線粒體DNA容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；線粒體中沒(méi)有DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)；目前二十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)5.mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性同質(zhì)性（homoplasmy）：在一個(gè)細(xì)胞或組織中，所有的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有同樣一個(gè)基因突變的序列。異質(zhì)性（heteroplasmy）：一個(gè)細(xì)胞或組織中同時(shí)具有突變型和野生型線粒體DNA。線粒體的異質(zhì)性是普遍存在的。突變型和野生型線粒體DNA的比例在不同個(gè)體、在個(gè)體的不同組織器官中是不同的。目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體病存在著表型表達(dá)的閾值:當(dāng)突變型線粒體DNA達(dá)到一定的比例時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致異常性狀的出現(xiàn)。有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞中最多可含有70－90％的突變型線粒體DNA仍不出現(xiàn)呼吸鏈功能的異常。閾值取決于不同細(xì)胞或組織對(duì)能量的依賴性。大量的臨床研究證實(shí)，當(dāng)突變型線粒體DNA超過(guò)閾值導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病時(shí)，相應(yīng)組織中突變型線粒體DNA的比例越高，臨床癥狀就越嚴(yán)重。高需能（eg.肌肉、大腦）又含有同質(zhì)性線粒體DNA突變的細(xì)胞將會(huì)遭受更為嚴(yán)重的損害。目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)6.線粒體DNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離在卵母細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂而逐漸成熟時(shí)，絕大部分的線粒體會(huì)隨機(jī)喪失，線粒體數(shù)目急劇減少，只有有限的線粒體會(huì)保留下來(lái)。

目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)mtDNA突變與人類疾病自1987年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)mtDNA突變以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)與疾病相關(guān)的點(diǎn)突變、200多種缺失和重排。分子病理學(xué)的研究證實(shí)mtDNA突變?cè)谠S多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突變類型主要包括點(diǎn)突變、片段缺失插入和mtDNA拷貝數(shù)目減少。目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體對(duì)外界環(huán)境因素的變化很敏感，很多環(huán)境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常，因此常被作為細(xì)胞病變或損傷最敏感的指標(biāo)之一，是分子細(xì)胞病理學(xué)檢查的重要依據(jù)。人類線粒體遺傳病

線粒體?。╩itochondrialdisease）:以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病。目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體?。╩itochondrialdiseases，MD）特點(diǎn)：1.MD多數(shù)由于線粒體DNA改變而引起。2.MD具有母系遺傳的特點(diǎn)。3.MD多為神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)疾病。目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體病涉及組織目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)Leber遺傳性視神經(jīng)病Leber遺傳性視神經(jīng)病是以德國(guó)眼科醫(yī)生TheodorLeber的名字命名的，又稱Leber視神經(jīng)萎縮，為一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病，男女病人比例5:1，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。TheodorLeber目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)急性亞急性視力減退，中心視野喪失明顯，導(dǎo)致失明。目前三十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)11778G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg精→His組，改變ND4空間構(gòu)型，NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能效率下降，視神經(jīng)細(xì)胞提供能量不能長(zhǎng)期維持視神經(jīng)完整結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性變、死亡。11778G→A3460G→A(ND1)14484T→C(ND6)目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)11778G→A90.9%,3460G→A1.8%,14484T→C7.3%是目前公認(rèn)的致病性最強(qiáng)的三種原發(fā)性突變11778G→A發(fā)病時(shí)視力多低于0.1，視力預(yù)后也最差；14484T→C發(fā)病時(shí)視力及視力恢復(fù)情況明顯好于11778G→A患者

目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)Leber遺傳性視神經(jīng)病家系目前三十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)線粒體DNA突變導(dǎo)致的人類疾病目前三十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)母系遺傳、缺乏重組和進(jìn)化速率高是mtDNA比較特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進(jìn)化、人群遷移歷史的一個(gè)很有用的遺傳標(biāo)記。母系遺傳、缺乏重組使得從mtDNA構(gòu)建的系統(tǒng)樹可以很好地反映人類的母系遷移歷史。高進(jìn)化速率(約是核基因組的l0—20倍)使得mtDNA可以區(qū)分開一些親緣關(guān)系很近的人群。群體遺傳學(xué)目前三十五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)Nature

325,31-36(01January1987);doi:10.1038/325031a0MitochondrialDNAandhumanevolutionREBECCAL.

CANN*,MARK

STONEKING

&

ALLANC.

WILSONDepartmentofBiochemistry,UniversityofCalifornia,Berkeley,California94720,USA

*

Presentaddress:DepartmentofGenetics,UniversityofHawaii,Honolulu,Hawaii96822.

MitochondrialDNAsfrom147people,drawnfromfivegeographicpopulationshavebeenanalysedbyrestrictionmapping.AllthesemitochondrialDNAsstemfromone