藥劑學藥物制劑設計演示

（優(yōu)選）藥劑學藥物制劑設計課件目前一頁\總數四十七頁\編于二十三點概述設計原則

處方前研究藥物制劑設計的主要內容主要內容目前二頁\總數四十七頁\編于二十三點第一節(jié)

概

述藥物有多種給藥途徑：

口腔及消化道

腔道

血管組織

呼吸道

皮膚給藥等

目前三頁\總數四十七頁\編于二十三點藥物有多種給藥劑型：氣霧劑滴鼻劑滴眼劑含漱劑灌腸劑搽劑目前四頁\總數四十七頁\編于二十三點Whichone?目前五頁\總數四十七頁\編于二十三點藥物制劑設計的目的：

根據臨床用藥的需要及藥物理化性質

——確定合適的給藥途徑和藥物劑型

——選擇輔料、處方、工藝、包裝

——制備適合生產和臨床應用的制劑產品制劑產品:

——安全

——有效

——可控目前六頁\總數四十七頁\編于二十三點

藥物制劑設計、開發(fā)過程目前七頁\總數四十七頁\編于二十三點目前八頁\總數四十七頁\編于二十三點藥物制劑設計的主要內容處方前研究(preformulationstudy)1初步配伍與穩(wěn)定性研究——輔料與藥物2處方設計與工藝優(yōu)化34目前九頁\總數四十七頁\編于二十三點第二節(jié)

處方前研究處方前研究藥物理化性質生物藥劑學性質藥理毒理學性質目前十頁\總數四十七頁\編于二十三點一、藥物的理化性質1.溶解度和解離常數2.分配系數3.熔點和晶型4.吸濕性5.粉體學性質6.穩(wěn)定性7.輔料的相容性研究目前十一頁\總數四十七頁\編于二十三點一、藥物的理化性質1.溶解度和解離常數溶解度（solubility）

——藥物只有以溶解狀態(tài)才能吸收，發(fā)揮療效。按溶解性分類藥物：

——高溶解性藥物

——低溶解性藥物劑型設計、處方設計工藝設計解決低溶解性問題目前十二頁\總數四十七頁\編于二十三點一、藥物的理化性質解離常數(pKa)

——弱電解質藥物在溶液中的解離程度非解離分子狀態(tài)藥物——易吸收離子態(tài)藥物——難吸收Handerson-Hasselbalch公式

弱性藥物（20%)弱酸性藥物(75%)藥物制劑設計：——確定適宜的pH目前十三頁\總數四十七頁\編于二十三點2.分配系數_分配系數（partitioncoefficient，P）

K=Co/Cw表觀油水分配系數P大——易吸收（易透過生物膜）

——但與吸收率不成簡單的線性關系。P太大——不易轉運（與生物膜結合較緊）分配系數的測定

——（搖瓶法）

？？？常測定正辛醇油/水分配系數?

——正辛醇溶度參數與生物膜溶解度參數接近,21.07(J/cm3）1/2目前十四頁\總數四十七頁\編于二十三點bioavailabilityclassificationsystem,BCS第一類高溶解性高透過性第四類低溶解性低透過性第三類高溶解性低透過性第二類低溶解性高透過性溶解性透過性目前十五頁\總數四十七頁\編于二十三點3.晶型和熔點多晶型（polymorphism）：

——物質在結晶時受各種因素（溶劑、溫度）影響，

造成分子內或分子間鍵合方式發(fā)生改變。

是物質的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。目前十六頁\總數四十七頁\編于二十三點3.晶型和熔點藥物：

——穩(wěn)定晶型

——亞穩(wěn)定晶型

——無定形？？？

同一種物質晶型不同：

——溶解度、溶出速度、熔點、密度、硬度、

光學性質、電學性質、蒸汽壓不同目前十七頁\總數四十七頁\編于二十三點多晶型確定方法：

熔點測定法

X射線粉末衍射

紅外光譜

差熱分析、差熱掃描熱量法

核磁共振法

顯微鏡觀察法

磁性異向儀法

拉曼光譜目前十八頁\總數四十七頁\編于二十三點

①熔點測定法

晶型不同引起熔點的差異。

——是判別一種藥物是否存在多晶型的依據之一。

例如無味氯霉素：A型:mp91－92℃；B型:mp87－88℃，

無定型:mp87－88℃。

熔點較高的是穩(wěn)定的晶型

熱臺偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一

目前十九頁\總數四十七頁\編于二十三點②熱分析法

測定待測物的相變（熔融、升華、晶型轉變等）

和化學反應產生的特征吸熱和放熱峰。

方法：

差熱分析（DTA）：溫差－溫度圖

差示掃描量熱法（DSC)：維持能量變化dQ/dt對溫度繪圖多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。目前二十頁\總數四十七頁\編于二十三點目前二十一頁\總數四十七頁\編于二十三點吡二丙胺兩種晶型的DTA熱譜圖

Ｉ型熔點是86℃II型熔點是97℃10040溫度/℃溫差樂疾寧藥物的晶型檢測，市售藥物為I型，具有兩個吸熱峰，經處理后的II型只有一個吸熱峰目前二十二頁\總數四十七頁\編于二十三點撲熱息痛的DSC曲線，測得熔點為170.5℃，170.5℃撲熱息痛的DSC曲線目前二十三頁\總數四十七頁\編于二十三點

無味氯霉素的DSC曲線358K(B型)363K(A型)例題：無味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)，有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個吸熱峰

第一個熔化吸熱峰在358K(為B型)

第二個熔化吸熱峰在363K(為A型)熔化物冷卻后所得結晶再測定，

僅有358K一個熔化吸熱峰，請說明加熱熔化過程中發(fā)生的變化？目前二十四頁\總數四十七頁\編于二十三點③紅外光譜法

用于藥物多晶型的定性、定量分析晶體結構的改變會引起紅外吸收光譜的改變

——吸收帶的頻率、峰形、強度出現顯著的差異

測定采用石蠟糊法

——避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。目前二十五頁\總數四十七頁\編于二十三點烏拉地爾多晶型紅外光譜圖目前二十六頁\總數四十七頁\編于二十三點④X射線衍射法

X線衍射是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法

有單晶或粉末X線衍射兩種。

用途：用于區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，

——鑒別晶體的品種,

——區(qū)別混合物與化合物。

——用于測定藥物晶型結構，可測出多種晶體參數，

如：原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等，

可用于不同晶型的比較目前二十七頁\總數四十七頁\編于二十三點

X線粉末衍射定性分析的主要參數：

晶面間距d值-從衍射線位置測量2θ值,再經計算得出d值；

衍射強度比I/I。

－圖譜內相應d值的衍射線強度I與最強衍射線的

強度I。(習慣以100計)的比值。目前二十八頁\總數四十七頁\編于二十三點替莫唑胺多晶型

X射線衍射圖譜

無定型目前二十九頁\總數四十七頁\編于二十三點⑤顯微鏡觀察法——能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結晶

等熱力學動態(tài)過程。

偏光熱臺顯微鏡目前三十頁\總數四十七頁\編于二十三點（2）晶型轉變的條件

多晶型轉變因素有：

結晶藥物濃度；

溫度(驟冷、緩冷、加熱)；

壓力；

溶劑(極性、非極性等)；pH；攪拌等。藥物的劑型與制劑工藝也就影響藥物的晶型：

壓片、混懸劑長期存放

研磨和壓縮（咖啡因A——B）

粉碎過程中，受熱和壓縮會引起晶型變化

（阿司匹林）目前三十一頁\總數四十七頁\編于二十三點藥物的多晶型對藥品質量、藥效研究的意義

（1）多晶型現象與藥物的生物利用度

藥物的多晶型不同，其生物利用度不同.

(2）多晶現象與劑型的物理化學穩(wěn)定性

主要表現在固－液分散體系，混懸劑

即多晶型藥物可通過溶劑做媒介進行相轉變的緣故。（3）藥物的多晶型與化學穩(wěn)定性

如無定型青霉素G鉀比結晶型的穩(wěn)定性差得多；

維生素B有三種晶型，其中一種對光穩(wěn)定。（4）多晶型現象與粉末壓片成型的性能

藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。穩(wěn)定型抗張強度大。

例如將不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)和磺胺噻唑：

抗拉強度：巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型

磺胺噻唑Ⅱ型>Ⅰ型

目前三十二頁\總數四十七頁\編于二十三點4.吸濕性水溶性藥物和水不溶性藥物？？測定CRH的意義？？吸濕性和藥物的穩(wěn)定性目前三十三頁\總數四十七頁\編于二十三點5粉體學性質

粒子形態(tài)大小、分布、密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等測定方法？？？目前三十四頁\總數四十七頁\編于二十三點6.穩(wěn)定性物理化學穩(wěn)定性影響藥物穩(wěn)定性的因素測定7.輔料的相容性固體制劑的配伍pH-反應速率圖水溶液配伍研究

參見相關章節(jié)目前三十五頁\總數四十七頁\編于二十三點二、藥物的生物學性質ADME過程目前三十六頁\總數四十七頁\編于二十三點二、藥物的生物學性質ADME過程吸收過程

——決定藥物進入體循環(huán)的速度和量

（延緩吸收：緩釋、長效）。分布過程

——影響藥物是否及時到達與疾病有關的組織器官

（特異性分布：靶向）代謝與排泄過程

——關系到藥物在體內的存在時間。

（延長半衰期）目前三十七頁\總數四十七頁\編于二十三點吸收的影響因素：

——藥物理化性質(溶解度、分配系數、pKa、晶型、粒度等）

——促進難溶性藥物吸收方法

（微粉化、固體分散技術、環(huán)糊精包合等）分布速度

——取決于組織器官的血液灌速度和藥物與組織

器官的親和力。目前三十八頁\總數四十七頁\編于二十三點藥物的代謝目前三十九頁\總數四十七頁\編于二十三點肝臟的代謝和腎臟的排泄

——加速藥物清除(半衰期)首過效應強的藥物（口服生物利用度低）

——制成前體藥物

——采用注射、舌下、直腸下部給藥、經皮給藥等

避免首過效應的給藥途徑酶參與下完成代謝的藥物

——利用酶的代謝飽和現象（提高藥物濃度，非線性藥代動力學）抑制肝微粒體中酶作用的藥物

——使其他藥物代謝速率減慢，增加藥理活性。目前四十頁\總數四十七頁\編于二十三點2.藥物生物利用度與藥動學參數生物利用度：速度和程度藥物動力學參數：

ka、tmax，Cmax，AUC絕對生物利用度：

Ｆ絕＝(AUCpo／AUCiv)100%

相對生物利用度：

Ｆ相對＝[AUCpo（樣）/AUCpo（標）]100%

目前四十一頁\總數四十七頁\編于二十三點三、藥物的藥理毒理學性質1.毒理學資料的獲得

——毒理學與劑型選擇

——急性毒性、慢性毒性

——致畸、致突變

胃刺激性藥物——？

皮膚刺激性藥物——？2.藥效學

——藥理特性

——藥效特性目前四十二頁\總數四十七頁\編于二十三點文獻檢索

期刊：JournalofControlledReleaseInternationalJournalofPharmaceuticsPharmaceuticalReaserchJournalofPharmaceuticalScienceEur.JPharm.Sci.Eur.J.Pharm.Biopharm.AdvanceDrugDeliveryReview

ELSEVIER、Springer