藥劑學(xué)藥物制劑設(shè)計(jì)演示

（優(yōu)選）藥劑學(xué)藥物制劑設(shè)計(jì)課件目前一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)概述設(shè)計(jì)原則

處方前研究藥物制劑設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容主要內(nèi)容目前二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)第一節(jié)

概

述藥物有多種給藥途徑：

口腔及消化道

腔道

血管組織

呼吸道

皮膚給藥等

目前三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物有多種給藥劑型：氣霧劑滴鼻劑滴眼劑含漱劑灌腸劑搽劑目前四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Whichone?目前五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物制劑設(shè)計(jì)的目的：

根據(jù)臨床用藥的需要及藥物理化性質(zhì)

——確定合適的給藥途徑和藥物劑型

——選擇輔料、處方、工藝、包裝

——制備適合生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品制劑產(chǎn)品:

——安全

——有效

——可控目前六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

藥物制劑設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)過(guò)程目前七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物制劑設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容處方前研究(preformulationstudy)1初步配伍與穩(wěn)定性研究——輔料與藥物2處方設(shè)計(jì)與工藝優(yōu)化34目前九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)第二節(jié)

處方前研究處方前研究藥物理化性質(zhì)生物藥劑學(xué)性質(zhì)藥理毒理學(xué)性質(zhì)目前十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)一、藥物的理化性質(zhì)1.溶解度和解離常數(shù)2.分配系數(shù)3.熔點(diǎn)和晶型4.吸濕性5.粉體學(xué)性質(zhì)6.穩(wěn)定性7.輔料的相容性研究目前十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)一、藥物的理化性質(zhì)1.溶解度和解離常數(shù)溶解度（solubility）

——藥物只有以溶解狀態(tài)才能吸收，發(fā)揮療效。按溶解性分類藥物：

——高溶解性藥物

——低溶解性藥物劑型設(shè)計(jì)、處方設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)解決低溶解性問(wèn)題目前十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)一、藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)(pKa)

——弱電解質(zhì)藥物在溶液中的解離程度非解離分子狀態(tài)藥物——易吸收離子態(tài)藥物——難吸收Handerson-Hasselbalch公式

弱性藥物（20%)弱酸性藥物(75%)藥物制劑設(shè)計(jì)：——確定適宜的pH目前十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2.分配系數(shù)_分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）

K=Co/Cw表觀油水分配系數(shù)P大——易吸收（易透過(guò)生物膜）

——但與吸收率不成簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。P太大——不易轉(zhuǎn)運(yùn)（與生物膜結(jié)合較緊）分配系數(shù)的測(cè)定

——（搖瓶法）

？？？常測(cè)定正辛醇油/水分配系數(shù)?

——正辛醇溶度參數(shù)與生物膜溶解度參數(shù)接近,21.07(J/cm3）1/2目前十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)bioavailabilityclassificationsystem,BCS第一類高溶解性高透過(guò)性第四類低溶解性低透過(guò)性第三類高溶解性低透過(guò)性第二類低溶解性高透過(guò)性溶解性透過(guò)性目前十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3.晶型和熔點(diǎn)多晶型（polymorphism）：

——物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素（溶劑、溫度）影響，

造成分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變。

是物質(zhì)的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。目前十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3.晶型和熔點(diǎn)藥物：

——穩(wěn)定晶型

——亞穩(wěn)定晶型

——無(wú)定形？？？

同一種物質(zhì)晶型不同：

——溶解度、溶出速度、熔點(diǎn)、密度、硬度、

光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓不同目前十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)多晶型確定方法：

熔點(diǎn)測(cè)定法

X射線粉末衍射

紅外光譜

差熱分析、差熱掃描熱量法

核磁共振法

顯微鏡觀察法

磁性異向儀法

拉曼光譜目前十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

①熔點(diǎn)測(cè)定法

晶型不同引起熔點(diǎn)的差異。

——是判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。

例如無(wú)味氯霉素：A型:mp91－92℃；B型:mp87－88℃，

無(wú)定型:mp87－88℃。

熔點(diǎn)較高的是穩(wěn)定的晶型

熱臺(tái)偏光顯微鏡是測(cè)定多晶型熔點(diǎn)的常用方法之一

目前十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)②熱分析法

測(cè)定待測(cè)物的相變（熔融、升華、晶型轉(zhuǎn)變等）

和化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的特征吸熱和放熱峰。

方法：

差熱分析（DTA）：溫差－溫度圖

差示掃描量熱法（DSC)：維持能量變化dQ/dt對(duì)溫度繪圖多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。目前二十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)吡二丙胺兩種晶型的DTA熱譜圖

Ｉ型熔點(diǎn)是86℃II型熔點(diǎn)是97℃10040溫度/℃溫差樂(lè)疾寧藥物的晶型檢測(cè)，市售藥物為I型，具有兩個(gè)吸熱峰，經(jīng)處理后的II型只有一個(gè)吸熱峰目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)撲熱息痛的DSC曲線，測(cè)得熔點(diǎn)為170.5℃，170.5℃撲熱息痛的DSC曲線目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

無(wú)味氯霉素的DSC曲線358K(B型)363K(A型)例題：無(wú)味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)，有兩種多晶型，在DSC曲線中可見(jiàn)二個(gè)吸熱峰

第一個(gè)熔化吸熱峰在358K(為B型)

第二個(gè)熔化吸熱峰在363K(為A型)熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測(cè)定，

僅有358K一個(gè)熔化吸熱峰，請(qǐng)說(shuō)明加熱熔化過(guò)程中發(fā)生的變化？目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)③紅外光譜法

用于藥物多晶型的定性、定量分析晶體結(jié)構(gòu)的改變會(huì)引起紅外吸收光譜的改變

——吸收帶的頻率、峰形、強(qiáng)度出現(xiàn)顯著的差異

測(cè)定采用石蠟糊法

——避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)烏拉地爾多晶型紅外光譜圖目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)④X射線衍射法

X線衍射是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法

有單晶或粉末X線衍射兩種。

用途：用于區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，

——鑒別晶體的品種,

——區(qū)別混合物與化合物。

——用于測(cè)定藥物晶型結(jié)構(gòu)，可測(cè)出多種晶體參數(shù)，

如：原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等，

可用于不同晶型的比較目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

X線粉末衍射定性分析的主要參數(shù)：

晶面間距d值-從衍射線位置測(cè)量2θ值,再經(jīng)計(jì)算得出d值；

衍射強(qiáng)度比I/I。

－圖譜內(nèi)相應(yīng)d值的衍射線強(qiáng)度I與最強(qiáng)衍射線的

強(qiáng)度I。(習(xí)慣以100計(jì))的比值。目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)替莫唑胺多晶型

X射線衍射圖譜

無(wú)定型目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)⑤顯微鏡觀察法——能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶

等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過(guò)程。

偏光熱臺(tái)顯微鏡目前三十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（2）晶型轉(zhuǎn)變的條件

多晶型轉(zhuǎn)變因素有：

結(jié)晶藥物濃度；

溫度(驟冷、緩冷、加熱)；

壓力；

溶劑(極性、非極性等)；pH；攪拌等。藥物的劑型與制劑工藝也就影響藥物的晶型：

壓片、混懸劑長(zhǎng)期存放

研磨和壓縮（咖啡因A——B）

粉碎過(guò)程中，受熱和壓縮會(huì)引起晶型變化

（阿司匹林）目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物的多晶型對(duì)藥品質(zhì)量、藥效研究的意義

（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度

藥物的多晶型不同，其生物利用度不同.

(2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學(xué)穩(wěn)定性

主要表現(xiàn)在固－液分散體系，混懸劑

即多晶型藥物可通過(guò)溶劑做媒介進(jìn)行相轉(zhuǎn)變的緣故。（3）藥物的多晶型與化學(xué)穩(wěn)定性

如無(wú)定型青霉素G鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多；

維生素B有三種晶型，其中一種對(duì)光穩(wěn)定。（4）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成型的性能

藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。穩(wěn)定型抗張強(qiáng)度大。

例如將不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)和磺胺噻唑：

抗拉強(qiáng)度：巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型

磺胺噻唑Ⅱ型>Ⅰ型

目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)4.吸濕性水溶性藥物和水不溶性藥物？？測(cè)定CRH的意義？？吸濕性和藥物的穩(wěn)定性目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)5粉體學(xué)性質(zhì)

粒子形態(tài)大小、分布、密度、附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性和吸濕性等測(cè)定方法？？？目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)6.穩(wěn)定性物理化學(xué)穩(wěn)定性影響藥物穩(wěn)定性的因素測(cè)定7.輔料的相容性固體制劑的配伍pH-反應(yīng)速率圖水溶液配伍研究

參見(jiàn)相關(guān)章節(jié)目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)二、藥物的生物學(xué)性質(zhì)ADME過(guò)程目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)二、藥物的生物學(xué)性質(zhì)ADME過(guò)程吸收過(guò)程

——決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度和量

（延緩吸收：緩釋、長(zhǎng)效）。分布過(guò)程

——影響藥物是否及時(shí)到達(dá)與疾病有關(guān)的組織器官

（特異性分布：靶向）代謝與排泄過(guò)程

——關(guān)系到藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間。

（延長(zhǎng)半衰期）目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)吸收的影響因素：

——藥物理化性質(zhì)(溶解度、分配系數(shù)、pKa、晶型、粒度等）

——促進(jìn)難溶性藥物吸收方法

（微粉化、固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合等）分布速度

——取決于組織器官的血液灌速度和藥物與組織

器官的親和力。目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物的代謝目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)肝臟的代謝和腎臟的排泄

——加速藥物清除(半衰期)首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的藥物（口服生物利用度低）

——制成前體藥物

——采用注射、舌下、直腸下部給藥、經(jīng)皮給藥等

避免首過(guò)效應(yīng)的給藥途徑酶參與下完成代謝的藥物

——利用酶的代謝飽和現(xiàn)象（提高藥物濃度，非線性藥代動(dòng)力學(xué)）抑制肝微粒體中酶作用的藥物

——使其他藥物代謝速率減慢，增加藥理活性。目前四十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2.藥物生物利用度與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度：速度和程度藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：

ka、tmax，Cmax，AUC絕對(duì)生物利用度：

Ｆ絕＝(AUCpo／AUCiv)100%

相對(duì)生物利用度：

Ｆ相對(duì)＝[AUCpo（樣）/AUCpo（標(biāo)）]100%

目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)三、藥物的藥理毒理學(xué)性質(zhì)1.毒理學(xué)資料的獲得

——毒理學(xué)與劑型選擇

——急性毒性、慢性毒性

——致畸、致突變

胃刺激性藥物——？

皮膚刺激性藥物——？2.藥效學(xué)

——藥理特性

——藥效特性目前四十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于二十三點(diǎn)文獻(xiàn)檢索

期刊：JournalofControlledReleaseInternationalJournalofPharmaceuticsPharmaceuticalReaserchJournalofPharmaceuticalScienceEur.JPharm.Sci.Eur.J.Pharm.Biopharm.AdvanceDrugDeliveryReview

ELSEVIER、Springer