仿制藥藥理毒理要求與問題程魯榕

一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

目前一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

目前二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

我國(guó)仿制藥研究水平

-對(duì)被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力

-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新

現(xiàn)狀目前三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)目前四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價(jià)值評(píng)價(jià)（歷史、審評(píng)審批、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

優(yōu)選基礎(chǔ)上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心目前五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

IMS公司:未來5年仿制藥銷售額將以14%～17%

速度遞增，比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%。

2008年全球?qū)⒂心赇N售額約200億美元的藥品面臨專利過期。

[1]中國(guó)商品網(wǎng).2008年全球藥品市場(chǎng)預(yù)測(cè)[EB/OL]./spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].

機(jī)遇目前六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。

目前七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體

R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而改變

R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。

報(bào)道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。目前八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第八十三條

已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng)。目前九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

關(guān)注安全性問題

SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）

-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益目前十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

暫停受理和審批仿制藥申請(qǐng)《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]647號(hào)）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]52號(hào)）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)

，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

關(guān)注安全性問題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010）

2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

申報(bào)資料審查

化學(xué)藥品5、6類(1253)

-184（15%）

-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究

-退出審評(píng)程序

-補(bǔ)充資料目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究目標(biāo)

仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同申報(bào)者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同

-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)仿制藥國(guó)內(nèi)國(guó)外

目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類

目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥注冊(cè)分類3目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

非臨床試驗(yàn)資料要求國(guó)外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

要求各申報(bào)資料基本完整

-藥理試驗(yàn)

-毒理試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類3目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化藥注冊(cè)分類3目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究

16、藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：

-異構(gòu)體、多晶型等影響

-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動(dòng)物試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類6目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

仿制藥和原創(chuàng)藥的五個(gè)一致

（成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性）必須是大生產(chǎn)條件下的樣品

參比制劑的對(duì)照研究

化藥注冊(cè)分類6目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

-特殊制劑潛在影響藥物體內(nèi)特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗(yàn)

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過敏、溶血）

化藥注冊(cè)分類6目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

注冊(cè)分類9仿制藥指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。中藥目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

注冊(cè)分類9

第十一條仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究……

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究全面的毒理試驗(yàn)？安全性如何評(píng)價(jià)？臨床考慮治療疾病的輕重程度同類上市藥品比較必要性例目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報(bào)道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽(yáng)性的中藥

-遺傳毒性?-生殖毒性？

目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)成份占總固體>90%

過敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性過敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

07.12申請(qǐng)仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46%）處方不完整，缺少藥味劑量無制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確

-XXX原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來源無出處

-XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時(shí)間目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

藥理:

藥效+

藥代±

毒理:

一般藥理+

急毒+

長(zhǎng)毒+

免疫毒性±

生物制品15目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同

-同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異美：-rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)-活性降低；

-凝血因子Ⅷ

病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體

生物制品15目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

毒理：一種相關(guān)動(dòng)物

長(zhǎng)毒：一個(gè)月藥效：1－2項(xiàng)主要藥效穩(wěn)定性差-易失活特異性強(qiáng)-動(dòng)物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請(qǐng)減免藥理毒理研究:

結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品15目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選各技術(shù)環(huán)節(jié)目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

立題優(yōu)選的背景調(diào)研

被仿制藥的療效與安全性評(píng)價(jià)

-臨床所處地位

-上市后國(guó)內(nèi)外最新評(píng)價(jià)

-重要ADR、修改說明書信息目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

某些早期上市藥品

-缺乏充分的研究

-說明書不完善，臨床信息或缺

-缺少系統(tǒng)再評(píng)價(jià)，存在安全、有效問題立題時(shí)：

-充分調(diào)研已上市藥品分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性

-相應(yīng)研究安全、有效信息不全-補(bǔ)充完善？立

題

優(yōu)

選目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿國(guó)外

文獻(xiàn)報(bào)道:上市后ADR

較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國(guó)外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評(píng)價(jià):無法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。

立題優(yōu)選目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

上市同產(chǎn)品處方等信息-輔料種類和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動(dòng)學(xué)、ADR)

立

題

優(yōu)

選目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX進(jìn)口藥品國(guó)外上市：1956年申報(bào)資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性

立題優(yōu)選目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX仿國(guó)外非臨床：國(guó)外說明書臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對(duì)照研究說明書內(nèi)容：相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

立題優(yōu)選目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿國(guó)外上市的改劑型品種國(guó)外：注射液國(guó)內(nèi)：粉針劑無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌申報(bào)資料：劑型選擇的依據(jù)？

立題優(yōu)選目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥學(xué)研究立題依據(jù)

藥理毒理研究

臨床研究

技術(shù)支持目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥學(xué)研究

保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎有效安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)

原料藥制劑目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素

-藥物本身

-穩(wěn)定性影響因素

-雜質(zhì)

……

確認(rèn)同質(zhì)性目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

結(jié)構(gòu)確認(rèn)

XXX原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無法支持對(duì)原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

處方確認(rèn)

XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253（5/6）不通過：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿制原料藥目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致

-產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致原料藥的有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑種類、含量晶型等

仿制原料藥比較研究目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)XXX

質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的對(duì)比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。XXX

未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。例

原料藥研究目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，本品未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。例

原料藥研究目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

涉及3.1類的進(jìn)口原料藥

關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無法進(jìn)行臨床研究。例目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

注射用XXX國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報(bào)資料：

-口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)?-詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對(duì)比等研究?雜質(zhì)研究：未對(duì)可能在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對(duì)于大于0.1％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。

例目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物利用度考察？例

原料藥目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

涉及3.1類的仿國(guó)外藥品

原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX

手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報(bào)資料：

-未提供外購(gòu)中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制

-未進(jìn)行立體構(gòu)型確證

-缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目研究例目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)

-首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類

-分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)

-必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)安全試驗(yàn)如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度-雜質(zhì)含量/種類應(yīng)<已上市品種實(shí)測(cè)值-如>已上市品種實(shí)測(cè)值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來源:購(gòu)自多家或自制-說明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。

2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實(shí)驗(yàn)樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX

已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制?

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

仿制藥制劑目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成

-比較差異可能帶來的影響

原料藥的合法性目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認(rèn)原料藥來源的合法性

-購(gòu)置的混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)例

原料藥的合法性目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

多種氨基酸制劑本品應(yīng)與混合氨基酸原料藥同時(shí)申報(bào)結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和安全性無法評(píng)價(jià)

PVC包裝：已不推薦使用例

原料藥的合法性目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

外購(gòu)原料藥-質(zhì)量保證？自制原料藥-質(zhì)量差異？

-符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

-具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)

-比較擇優(yōu)選用例

原料藥的合法性目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

了解制劑通則規(guī)定

《中國(guó)藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設(shè)計(jì)為分散片。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢(shì)中國(guó)藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設(shè)計(jì)為泡騰片目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

制劑輔料的要求輔料選用的一致性？?jī)?yōu)先選取安全性有保障的常用輔料輔料級(jí)別應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應(yīng)有資料支持目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問題

-輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求

-輔料用量超過已知安全范圍

-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮

-動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)?zāi)壳捌呤豁?yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)注射劑

-處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的相關(guān)要求。國(guó)外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？

-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同

PK相差甚遠(yuǎn)例目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

臨床研究目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

國(guó)內(nèi)外近期用藥評(píng)價(jià)？在同類藥物中的優(yōu)勢(shì)？

-針對(duì)疾病

-作用機(jī)制

-有效性

-安全性

確認(rèn)臨床地位目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

適應(yīng)證：與提供的國(guó)外說明書不同臨床研究

-缺乏關(guān)鍵報(bào)告

-臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)

-相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)無法判斷例

確認(rèn)臨床定位目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感定位：預(yù)防、治療、診斷疾病

-亞健康表現(xiàn)疾病分類？例

確認(rèn)臨床定位目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

復(fù)合氨基酸溶液國(guó)內(nèi)：已批多種比例不同的品種申報(bào)：與已批品種比較的優(yōu)勢(shì)？臨床需求？例

臨床需求目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)2007-10-11修訂稿征求意見通知《化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》安全性、有效性和質(zhì)量控制驗(yàn)證一般采用對(duì)比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑

-質(zhì)量源于被仿制藥

-直接影響生物等效性試驗(yàn)可靠性

目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

選擇被仿制藥一般原則

-首選已在我國(guó)上市的原發(fā)廠相同劑型

-其次不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的主導(dǎo)非原發(fā)廠產(chǎn)品[提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）]并說明理由目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

生物等效性試驗(yàn)

參比制劑選擇不符合要求臨床批件

-要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑

-提交的試驗(yàn)仍未按要求進(jìn)行（卡維地洛片、馬來酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市）例目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

生物等效性試驗(yàn)

檢測(cè)方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強(qiáng)的方法如抗菌藥：色譜法、微生物法等（微生物法-個(gè)別檢測(cè)受活性代謝物干擾、旋光異構(gòu)體或組分過多不易分辨）

未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片例目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

生物等效性試驗(yàn)

清洗期設(shè)置時(shí)間不符合要求清洗期≥7個(gè)消除半衰期

-某藥物消除半衰期為32小時(shí)清洗期為1周（168小時(shí)）實(shí)際清洗期應(yīng)：224小時(shí)例目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

生物等效性試驗(yàn)給藥方法與臨床不符如口崩片采用溫水送服生物等效性試驗(yàn)圖譜問題全部圖譜相應(yīng)分析批標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品色譜圖受試者例數(shù)

18～24例（退出受試者）

例目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥理毒理研究要求與問題分析目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

申報(bào)資料側(cè)重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對(duì)安全、有效影響程度進(jìn)行必要的藥理毒理研究目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對(duì)活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要對(duì)其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素

-原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致

-輔料：符合注射用要求

-用量：超過常規(guī)量-相關(guān)安全文獻(xiàn)/試驗(yàn)？目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

不同類型注射劑全身過敏性試驗(yàn)溶血性試驗(yàn)局部刺激性試驗(yàn)?zāi)壳鞍耸隧?yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

局部制劑1、有效性研究-影響活性成分釋放、滲透吸收藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出關(guān)注活性成分的粒徑分布處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等2、安全性研究-處方輔料差異？

局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？-局部安全性：刺激性、過敏性

提示有一定毒性

-與已上市藥對(duì)比研究進(jìn)行全身暴露量研究目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥效試驗(yàn)關(guān)注

提供必要的比較試驗(yàn)晶型

-JP和BP:為類白色粉末

-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響

-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？

-文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

藥效試驗(yàn)關(guān)注

特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對(duì)近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究例目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)XXX仿制國(guó)外國(guó)外上市：1987年藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn)

-敏感程度？

-耐藥性？體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證>2株例目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

復(fù)方XXX仿國(guó)外適應(yīng)證女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀

A（局麻藥）+B（抗過敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗(yàn)資料缺乏除局部安全性試驗(yàn)資料外的其它藥理毒理試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料無法評(píng)價(jià)本品的安全有效性例目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品晶型相同?-必要的藥效比較試驗(yàn)?

醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于八點(diǎn)

可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑-脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大潛在體內(nèi)分布和消除等