創(chuàng)新藥物不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求演示文稿

創(chuàng)新藥物不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)優(yōu)選創(chuàng)新藥物不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求ppt目前二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目錄前言創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段藥學(xué)研究技術(shù)要求相關(guān)配套措施結(jié)語(yǔ)3中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)前言

創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開(kāi)展，審評(píng)應(yīng)遵循其規(guī)律采取不同策略研發(fā)者未按照創(chuàng)新藥不同研發(fā)時(shí)期開(kāi)展研究，研發(fā)早期過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥學(xué)方面研究委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計(jì)劃，研發(fā)目標(biāo)不明確；研究者風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力和控制能力不足審評(píng)部門未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時(shí)期區(qū)分關(guān)注的重點(diǎn)，早期臨床階段對(duì)藥學(xué)部分的技術(shù)資料要求過(guò)多創(chuàng)新藥技術(shù)管理和風(fēng)險(xiǎn)控制經(jīng)驗(yàn)4中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮Discovery/screenSYNTHESISPURIFICATIONANIMALTESTINGShortLongphaseⅠ

ⅡⅢADVERSEREACTIONREPORT

ⅣPOST-APPROVALCHANGES臨床前研究臨床試驗(yàn)NDA上市后INDNDAAPPROVAL5中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟SafetySafety&efficacySafety,efficacy&consistencycmcCMCandDrugDevelopmentCycle目前五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(1)創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究的深度和廣度是隨著藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評(píng)要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評(píng)所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)I期臨床申請(qǐng)藥理毒理專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等6中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(1)II/III期臨床申請(qǐng)臨床專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心藥學(xué)審評(píng)依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無(wú)菌制劑滅菌方法的變更等NDA申請(qǐng)臨床/藥學(xué)專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心藥學(xué)審評(píng)要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對(duì)所建立的藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評(píng)價(jià)7中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(2)根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計(jì)劃，協(xié)調(diào)開(kāi)展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究與其他研究割裂進(jìn)行分別委托不同單位進(jìn)行研究研究之間沒(méi)有溝通藥理毒理各項(xiàng)研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時(shí)，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)——人體首劑最大安全起始劑量MRSD的估算.FDA/JULY/20088中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)原料藥CMCMA混懸液VS片劑顆粒相對(duì)生物利用對(duì)比30%長(zhǎng)毒試驗(yàn)VS受試者暴露？A隊(duì)原料藥合成工藝研究B隊(duì)質(zhì)量分析方法研究委托長(zhǎng)毒試驗(yàn)—原料藥混懸液C隊(duì)制劑處方工藝研究委托藥代研究—片劑顆粒9中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(3)創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學(xué)研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點(diǎn)集中在風(fēng)險(xiǎn)控制和臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量臨床研究階段臨床試驗(yàn)類型和持續(xù)時(shí)間受試者（志愿者/患者，人群，數(shù)量）疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)/作用機(jī)制的新穎性/劑型/給藥途徑/給藥劑量等）已暴露的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)10中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(4)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中應(yīng)注意試驗(yàn)數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實(shí)記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報(bào)告/圖譜，批生產(chǎn)記錄等）——用于評(píng)價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性——用于支持產(chǎn)品上市時(shí)建立完善的質(zhì)量控制體系（如過(guò)程控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證）臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性11中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(5)其他方面的考慮臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP的車間制備，制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求——《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十五條臨床試驗(yàn)樣品的保存—所有樣品Phasesamples:bothAPIandphase1INDdrugWerecommendappropriatelystoreandretainthesamplesforatleasttwoyearsfollowingclinicaltrialtermination,orwithdrawaloftheINDapplication.—guidanceforindustry:cGMPforphase1investigationaldrugs.FDA/july/2008——用于評(píng)價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性12中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮(6)其他方面的考慮對(duì)于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)的IND，藥學(xué)方面可能需要更詳細(xì)的研究和控制INDI期臨床試驗(yàn)制劑？IND階段的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究平行開(kāi)展且持續(xù)至整個(gè)臨床試驗(yàn)階段各項(xiàng)考察指標(biāo)在計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期間應(yīng)符合要求13中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究PHASEI申請(qǐng)首次用于人體試驗(yàn)，目的是研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征、藥物耐受等，根據(jù)研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等不需要提供完整的CMC信息因?qū)Π踩詥?wèn)題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，延緩臨床試驗(yàn)的情況PHASEII/III申請(qǐng)NDA申請(qǐng)14中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究PHASEI申請(qǐng)不需要提供完整的CMC信息？這一階段重點(diǎn)關(guān)注安全性問(wèn)題——臨床前毒理試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量通常較少I期臨床試驗(yàn)受試者暴露時(shí)間通常較短CMC方面的不確定性。劑型和/或處方尚未確定，原料藥生產(chǎn)工藝，制劑生產(chǎn)工藝均可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生變化生產(chǎn)批次有限I期臨床試驗(yàn)受試者給藥在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)在符合GMP的車間制備15中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究CMC方面可能因?yàn)橐韵聦?duì)安全性問(wèn)題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，延緩臨床試驗(yàn)（CLINICALHOLD）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒性產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評(píng)估其潛在的毒性在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目期間，產(chǎn)品不能保持化學(xué)穩(wěn)定——guidanceforindustry:contentandformatofinvestigationalnewdrugapplications(INDs)forphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,biotechnologyderivedproducts.FDA/November/199516中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究原料藥的制備工藝合成工藝簡(jiǎn)要總結(jié)、連續(xù)步驟的流程圖（包括所用的起始原料、中間體、溶劑、催化劑等）——粗品純化/精制方法應(yīng)有清晰描述說(shuō)明制備過(guò)程是否顯示出可能造成人體危害的信號(hào)，如有，應(yīng)對(duì)這些潛在的危險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行分析，闡述檢測(cè)計(jì)劃原料藥特性鑒定支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)——可能是有限的影響藥理學(xué)或毒理學(xué)安全性的理化性質(zhì)溶解性、粒度等，說(shuō)明使用的晶型17中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究制劑處方及制備工藝說(shuō)明處方組成，輔料功能提供制備工藝的簡(jiǎn)要描述和工藝流程圖，說(shuō)明每一工藝步驟應(yīng)用的組分及工藝控制操作——早期試驗(yàn)劑型無(wú)菌制劑→應(yīng)保證其無(wú)菌性口服制劑→混懸液/溶液？——輔料應(yīng)符合藥用要求，各給藥途徑下合理用量范圍，與藥物的相容性說(shuō)明臨床試驗(yàn)擬用制劑和毒理學(xué)試驗(yàn)所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對(duì)安全性可能的影響程度→→保證用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性18中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)描述分析方法，說(shuō)明所用分析方法的適用性雜質(zhì)譜（如無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）的初步界定，結(jié)合結(jié)構(gòu)和工藝說(shuō)明是否存在潛在的遺傳毒性雜質(zhì)列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和可接受限度（可能較寬）設(shè)定雜質(zhì)上限——根據(jù)毒理學(xué)試驗(yàn)總結(jié)通過(guò)分析研究證明臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平列出對(duì)照品批次的原料藥批號(hào)和特征參數(shù)19中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑檢驗(yàn)與批分析已完成研究（如安全性評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等）和擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣品（如有）的批分析數(shù)據(jù)API批號(hào)試制時(shí)間試制地點(diǎn)試制規(guī)模采用工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)含量、粒度、晶型等）雜質(zhì)A-10.23%RRT0.670.08%制劑批號(hào)試制時(shí)間試制地點(diǎn)試制規(guī)模采用/處方工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)*、含量、溶出度等）20中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（I期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)提交支持毒理學(xué)研究期間和計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期間（周期）的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果——需要時(shí)應(yīng)研究臨床使用中的穩(wěn)定性/使用時(shí)限建議進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，可以為穩(wěn)定性分析方法的選擇提供重要信息，了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性，了解藥物潛在的降解途徑提交穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃21中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究PHASEI申請(qǐng)PHASEII&III申請(qǐng)Phase2：LimitedwellcontrolledclinicalstudiesPhase3：Expandedwellcontrolledanduncontrolledclinicaltrials必須考慮與I其臨床研究相比，患者對(duì)藥物更大范圍和更長(zhǎng)時(shí)間的暴露依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)中安全性方面的關(guān)注內(nèi)容同樣適用于II期和III期臨床研究NDA申請(qǐng)22中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥的制備提交制備過(guò)程的變化及相關(guān)研究資料，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性和質(zhì)量的影響，如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更對(duì)于合成關(guān)鍵步驟/獨(dú)特步驟，對(duì)于保證安全性的生產(chǎn)步驟的過(guò)程控制應(yīng)有清晰描述（如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟）提供起始原料質(zhì)量控制信息（來(lái)源、分析方法和可檢測(cè)結(jié)果），關(guān)鍵/復(fù)雜起始原料應(yīng)提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝和可接受標(biāo)準(zhǔn)提供關(guān)鍵步驟和中間體的控制資料，確保生產(chǎn)過(guò)程得到控制（包括晶型的控制）申報(bào)II期時(shí)盡可能提供列出已進(jìn)行臨床試驗(yàn)批數(shù)據(jù)23中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥特性鑒定提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證據(jù)（手性/立體化學(xué)）申請(qǐng)III期單晶X線衍射數(shù)據(jù)，構(gòu)象分析影響藥理學(xué)或毒理學(xué)安全性的理化性質(zhì)申請(qǐng)II期溶解性、晶型、粒度、滲透性（*）等——目的是建立藥物開(kāi)發(fā)早期、后期得到數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性——結(jié)合臨床試驗(yàn)制劑的制劑特點(diǎn)和藥物特性申請(qǐng)III期熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、旋光點(diǎn)、立體化學(xué)、分配系數(shù)、電離常數(shù)和等電點(diǎn)、吸水性、生物活性等24中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究制劑處方及制備工藝提交I期或II期臨床期間處方、制劑、工藝的變化及相關(guān)研究資料，特別注意具有潛在臨床相關(guān)性的質(zhì)量參數(shù)（如溶出行為）制備過(guò)程的變化，評(píng)價(jià)早期臨床試驗(yàn)制劑和擬使用制劑的相關(guān)性如：可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更，無(wú)菌制劑滅菌方法的變更等提交代表性的批處方提供制備工藝簡(jiǎn)要描述，著重于單元操作非標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝，無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝需界定關(guān)鍵步驟，提供中間體的質(zhì)量控制信息。提供生產(chǎn)過(guò)程控制信息25中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究制劑處方及制備工藝申請(qǐng)III期——提供處方和工藝開(kāi)發(fā)的簡(jiǎn)要概述——如已明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)記錄關(guān)鍵步驟的控制和中間體的控制信息Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)樣品制備的考慮——重要性LINKINGQUALITYTOSAFETYANDEFFICACY——批量？滿足臨床試驗(yàn)（周期長(zhǎng)/患者數(shù)量大）需要后續(xù)工藝放大、變更對(duì)藥品質(zhì)量、生物利用度的影響——BE？——批記錄，包括工藝控制信息26中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)分析方法部分驗(yàn)證結(jié)果摘要（可列表，如專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、定量限/檢測(cè)限等），不是完整的驗(yàn)證報(bào)告

——建議申報(bào)II期臨床時(shí)提交強(qiáng)制降解研究信息繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定：對(duì)原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究

——申報(bào)III期臨床時(shí)確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物雜質(zhì)名稱或代號(hào)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源相對(duì)保留時(shí)間27中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)重新評(píng)估先前I期或II期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度，根據(jù)當(dāng)前的研究階段進(jìn)一步評(píng)估和調(diào)整——積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù)，建立藥物開(kāi)發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性——建議列出制劑所用原料藥的晶型——建立溶出度/釋放度方法，結(jié)合藥物特性選擇雜質(zhì)和試驗(yàn)方法，對(duì)臨床前試驗(yàn)樣品、各期臨床試驗(yàn)樣品、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的溶出/釋藥行為進(jìn)行考察，建立藥物開(kāi)發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性28中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑檢驗(yàn)與批分析提交各項(xiàng)臨床試驗(yàn)和穩(wěn)定性樣品的批分析數(shù)據(jù)API批號(hào)試制時(shí)間試制地點(diǎn)試制規(guī)模采用工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)含量、力度、晶型等）雜質(zhì)A-10.23%RRT0.670.08%制劑批號(hào)試制時(shí)間試制地點(diǎn)試制規(guī)模采用/處方工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)*、含量、溶出度等）29中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)總結(jié)各自開(kāi)發(fā)階段已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)描述研究獲知的原料藥化學(xué)和物理敏感性，如光敏感性，吸濕性等，潛在的降解途徑關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)支持性數(shù)據(jù)客觀情況→擬使用臨床試驗(yàn)樣品穩(wěn)定性考察時(shí)間有限支持性數(shù)據(jù)——臨床前或早期臨床試驗(yàn)的處方、工藝相似樣品——小批量樣品年度報(bào)告→按照研究計(jì)劃提交后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)后通常應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開(kāi)展穩(wěn)定性試驗(yàn)30中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)IND申請(qǐng)（II、III期臨床）藥學(xué)研究安慰劑（PLACEBO）說(shuō)明安慰劑劑型及定性/定量組成，輔料的功能，列出用于臨床試驗(yàn)批次的批處方提供工藝流程圖，說(shuō)明每一步驟使用的組分及相關(guān)過(guò)程控制情況，提供生產(chǎn)工藝的簡(jiǎn)要說(shuō)明描述安慰劑與IND制劑相比味覺(jué)、外觀和氣味的可能差異質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)說(shuō)明檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括可明確區(qū)分研究用藥物與安慰劑的試驗(yàn)安慰劑穩(wěn)定性應(yīng)可覆蓋預(yù)計(jì)的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，僅在有理由推測(cè)安慰劑制劑將出現(xiàn)物理性質(zhì)改變或降解，如多次給藥容器的微生物學(xué)純度、硬度或外觀改變時(shí)，才需要開(kāi)展穩(wěn)定性研究。所有其他情況下，對(duì)制定有效期進(jìn)行簡(jiǎn)短論證即可。31中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)NDA申請(qǐng)的藥學(xué)研究PhaseI申請(qǐng)PhaseII&III申請(qǐng)NDA申請(qǐng)劑型、處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制確定重點(diǎn)關(guān)注上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立，基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，確保用于患者的藥品具有和臨床試驗(yàn)樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量（Qualityassuranceandconsistency）遵循ICH技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則32中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)NDA申請(qǐng)的藥學(xué)研究NDA申請(qǐng)質(zhì)量控制研究應(yīng)當(dāng)和臨床試驗(yàn)/臨床前研究獲得的安全性數(shù)據(jù)、有效性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)（LINKINGQUALITYTOSAFETYANDEFFICACY）——完整、翔實(shí)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是關(guān)鍵III期臨床批次的數(shù)據(jù)，是NDA藥學(xué)審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)→可能影響臨床樣品安全有效性的關(guān)鍵質(zhì)控參數(shù)（如有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出度等）的相關(guān)性→臨床前安全性批/臨床試驗(yàn)批&商業(yè)批&穩(wěn)定性批33中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)NDA申請(qǐng)的藥學(xué)研究全面確定原料藥的理化性質(zhì)確定原料藥、制劑的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程控制，建立關(guān)鍵的工藝參數(shù)采用確定的原料藥、制劑生產(chǎn)工藝生產(chǎn)注冊(cè)批確定原料藥的雜質(zhì)譜以及制劑的主要降解產(chǎn)物原料藥、制劑分析方法的全面驗(yàn)證，包括生產(chǎn)過(guò)程控制中所用的分析方法主藥、特定工藝雜質(zhì)和主要降解產(chǎn)物對(duì)照品的制備及標(biāo)定34中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)NDA申請(qǐng)的藥學(xué)研究基于歷史的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)建立原料藥和制劑的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量部門進(jìn)行原料藥、制劑的批檢驗(yàn)與放行持續(xù)按照方案和指導(dǎo)原則開(kāi)展原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究，包括注冊(cè)批的穩(wěn)定性研究；基于已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)更新原料藥再檢驗(yàn)期/制劑有效期原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證35中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)NDA申請(qǐng)的藥學(xué)研究？商業(yè)批雜質(zhì)水平高于臨床試驗(yàn)批？臨床前安全性試驗(yàn)批次雜質(zhì)水平低于臨床試驗(yàn)批IND質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)NDA質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基于安全性的暫定限度，可能較寬泛樣品批次有限雜質(zhì)未完全鑒定方法適用性（專屬性？）基于安全性考慮、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，生產(chǎn)/臨床批次、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)學(xué)分析確定限度樣品批次多雜質(zhì)完全鑒定/歸屬（ICH）方法進(jìn)行全面驗(yàn)證36中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)相關(guān)配套措施（一）IND申請(qǐng)（I、II期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表重點(diǎn)匯總IND申請(qǐng)藥學(xué)研究中和安全性相關(guān)的問(wèn)題固化IND技術(shù)審評(píng)邏輯思路，重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問(wèn)題，科學(xué)評(píng)價(jià)研究信息匯總內(nèi)容申報(bào)資料技術(shù)要求積累經(jīng)驗(yàn)，繼續(xù)完善電子提交37中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)1、基本信息受理號(hào)原料藥受理號(hào)：制劑受理號(hào)：申請(qǐng)人化合物名稱申請(qǐng)名稱（中、英文）或?qū)嶒?yàn)室代號(hào)現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：是口否口結(jié)構(gòu)式明細(xì)化合物的立體結(jié)構(gòu)分子式分子量劑型及給藥途徑備注：用于I、II期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于I、II期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息備注：審批時(shí)，可根據(jù)臨床申請(qǐng)概述，在基本信息中明確擬開(kāi)展的臨床研究項(xiàng)目，受試者人數(shù)和研究周期等38中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)2、原料藥信息說(shuō)明：對(duì)于申請(qǐng)II期臨床，如以上內(nèi)容無(wú)變更，各項(xiàng)下注明同I期臨床申請(qǐng)資料，如有變更應(yīng)說(shuō)明同I期臨床申請(qǐng)資料的異同。原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試劑規(guī)模化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件，所用溶劑、試劑、催化劑等原料藥關(guān)鍵理化特性列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目限度對(duì)于涉及安全性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法，例如有關(guān)物質(zhì)檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)以附件1形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另集合制劑的相關(guān)研究信息，以附件3形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果原料藥穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、（已完成）考察時(shí)間以及初步結(jié)論39中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)3、制劑信息說(shuō)明：對(duì)于申請(qǐng)II期臨床，如以上內(nèi)容無(wú)變更，各項(xiàng)下注明同I期臨床申請(qǐng)資料，如有變更應(yīng)說(shuō)明同I期臨床申請(qǐng)資料的異同制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試劑規(guī)模列明制劑的處方組成，提供簡(jiǎn)要的工藝描述，對(duì)于無(wú)菌制劑需提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目限度對(duì)于涉及安全性以及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法，例如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度/釋放度檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)以附件2形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，以附件3形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果制劑穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、（已完成）考察時(shí)間以及初步結(jié)論40中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前四十頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)附件1：原料藥批分析數(shù)據(jù)批號(hào)試劑時(shí)間試劑地點(diǎn)試劑規(guī)模采用工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)含量、力度、晶型等）附件2：制劑批分析數(shù)據(jù)批號(hào)試劑時(shí)間試劑地點(diǎn)試劑規(guī)模采用/處方工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（如有關(guān)物質(zhì)*、含量、溶出度等）雜質(zhì)名稱或代號(hào)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源相對(duì)保留時(shí)間附件3：雜質(zhì)譜分析以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)果，說(shuō)明其來(lái)源及相對(duì)保留時(shí)間，并結(jié)合工藝說(shuō)明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì)41中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)相關(guān)配套措施（二）創(chuàng)新藥研發(fā)中藥學(xué)方面的溝通與交流目的——重點(diǎn)討論與安全性/質(zhì)量相關(guān)的CMC問(wèn)題開(kāi)展III期臨床研究前，討論確定III期臨床試驗(yàn)方案后，建議申請(qǐng)人就本品藥學(xué)研究的相關(guān)問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流PRE-IND通常重點(diǎn)討論和安全性相關(guān)的CMC問(wèn)題討論潛在的可能終止臨床試驗(yàn)（CLINICALHOLD）的問(wèn)題——臨床前藥效學(xué)/毒學(xué)批樣品和擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣品的關(guān)聯(lián)——樣品的穩(wěn)定性42中國(guó)醫(yī)藥注冊(cè)技術(shù)聯(lián)盟目前四十二頁(yè)\總數(shù)四十七頁(yè)\編于十點(diǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)中藥學(xué)方面的溝通與交流ENDOFPHASEII申請(qǐng)人和審評(píng)團(tuán)隊(duì)溝通的良好機(jī)會(huì)，確保III期臨床試驗(yàn)中可以獲得有價(jià)值的CMC數(shù)據(jù)討論申請(qǐng)