新藥設(shè)計與開發(fā)的基本途徑和方法引言

第四章新藥設(shè)計與開發(fā)的基本途徑和方法

內(nèi)容引言Introduction先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化LeadoptimizationIntroduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點

藥物設(shè)計DrugDesign

概念及內(nèi)容

NewDrugs新藥（newdrug）系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。按定義來看,新藥可以分為以下三種:中國未生產(chǎn),國外也未生產(chǎn)的創(chuàng)新藥物;中國未生產(chǎn),國外雖然也未生產(chǎn)但已有文獻(xiàn)報道過的藥物;國外已有生產(chǎn)的以及由已生產(chǎn)過的原料藥配伍的新藥物的組合物,但未在國內(nèi)上市銷售過的.按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實體(newchemicalentities,NCE)

在藥物化學(xué)中，首次用作藥物的新化學(xué)結(jié)構(gòu)。候選物先導(dǎo)物化合物篩選I期試驗

II期試驗III期試驗化合物新藥5～10億美元，10～15年發(fā)現(xiàn)新藥的漫漫長路…計劃團(tuán)隊及策劃化合物合成體外篩選發(fā)現(xiàn)動物試驗候選物質(zhì)劑型開發(fā)Ⅰ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗注冊登記上市

I期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究，在健康志愿者身上進(jìn)行，主要解決藥物的安全問題而非療效。

一般人數(shù)20－100，用藥一個月，統(tǒng)計處理實驗結(jié)果，決定取舍。II期：療效的初步臨床研究，小規(guī)模的藥物效果和安全性研究。主要用來確定給藥劑量和給藥方案。一般人數(shù)不少于100例典型患者。III期：全面的療效評價，最全面嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究，病例數(shù)較大（數(shù)百至數(shù)千），并與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法比較。

IV期：銷售后的監(jiān)測，新藥上市以后不良反應(yīng)調(diào)查和長期的病死率和死亡率的研究。

臨床試驗新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段創(chuàng)新思想新藥設(shè)計化學(xué)合成（植物來源、抗生素…）工藝專利構(gòu)效關(guān)系研究活性篩選藥物靶點尋找生物信息學(xué)………發(fā)明階段（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）獲得自主知識產(chǎn)權(quán)（化合物專利）新藥研究的開發(fā)階段藥效學(xué)試驗用途專利藥理學(xué)試驗毒理學(xué)試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定制劑研究處方專利穩(wěn)定性研究………發(fā)展階段批準(zhǔn)與市場新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)特點投資高研發(fā)新藥的費(fèi)用極其昂貴。對每個新藥而言，從發(fā)現(xiàn)到上市，估計的成本支出是5～10億美元。R﹠D費(fèi)用：5～10億美元。醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費(fèi)研發(fā)支出占銷售額的比例通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥平均新藥研發(fā)特點周期長新藥的研發(fā)是一個漫長而艱巨的歷程從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-15年…如果最終能成功的話R﹠D時間：10年-15年新藥研發(fā)特點

風(fēng)險高60年代：83.2個/年；70年代：62.6個/年；80年代：48.5個/年；90年代：40個/年。雖然新藥R﹠D費(fèi)用逐年增加，但是獲準(zhǔn)上市的新的一類新藥（NCE）卻逐年減少，因此平均每一個新藥的成本亦大幅度增加。

效能選擇性溶解度生物利用度代謝蛋白結(jié)合力輸送載體安全性新藥研發(fā)特點利潤高Glaxo公司的雷尼替丁：1989年銷售額23億美元，占當(dāng)年世界藥品市場銷售額1.4%；1990年銷售額28億美元，占當(dāng)年世界藥品市場銷售額1.5%。新藥研稿發(fā)特點競爭激烈創(chuàng)新藥的宜R﹠D由潮少數(shù)國家吹壟斷：1983成-198碌8上市的陷1039腫個新化學(xué)機(jī)實體中，美國占瓜28.宋3%，懸日本占砍15.搜8%，再法國占艦6.6幟%,西德占鏟12.撥7%，嫁意大利蔑占5.沈1%，逆瑞士占蠢9.1參%,英國占襖7.4勻%，杜比利筒時占3楚.6%蚊，8個慈國家占驚總數(shù)的碰88.睜6%。Intr干oduc終tion新藥研發(fā)R&D角of命Ne猛wD特rug姐s新藥新藥研鍵發(fā)過程新藥研發(fā)甜涉及學(xué)科新藥研投發(fā)特點藥物設(shè)依計Dru逼gD掉esi劉gn概念及晃內(nèi)容藥物作若用的體逼內(nèi)過程藥物在肉體內(nèi)發(fā)怎揮治療檢作用的己關(guān)鍵與晶其在作嚇用部位傳的濃度矛和與生光物靶點固相互作佳用（阻寫斷或刺凡激）的助能力有洲關(guān)。藥姥物的作溜用必須較考慮影嘉響藥物任療效的壟兩個基縮慧本因素終，一個許是藥物藍(lán)到達(dá)作安用部位懸的濃度汗，以藥倉物作用輕的動力學(xué)時決相（ph鬧arma魯coki迅neti節(jié)cph洗ase）來描述。渠另一個重拉要因素是乏藥物與生口物靶點的么特異性結(jié)秋合，以藥件物作用的藥效學(xué)時躺相（ph瞧armc背odyn嫂amic暴pha成se）來闡述藍(lán)。藥物作用迷的體內(nèi)過匙程1.晨動力學(xué)近時相：對于一個冠藥物來說調(diào)，除了必嫂須考慮它偽與生物靶窩點的相互誓作用之外喘，還要考鈴慮它在體攻內(nèi)的吸收、黃分布、兄代謝和性消除（AD篩ME）蛛。藥物的結(jié)立構(gòu)決定其聰物理化學(xué)奪性質(zhì)，理晨化性質(zhì)又只決定其在夠體內(nèi)的藥看物動力學(xué)劇過程。一籍個藥物結(jié)販構(gòu)改變而嫩引起療效姑的差異，依很可能與竭影響其體別內(nèi)動力學(xué)超過程有關(guān)加。2．藥效欲學(xué)時相：結(jié)構(gòu)特啊異性藥直物發(fā)揮渡藥效的鳴本質(zhì)是初藥物有碼機(jī)小分級子經(jīng)吸麗收、分料布到達(dá)固其作用桌的生物銜靶點后息，與受楚體生物逢大分子夸相互作海用的結(jié)陰果。藥封物與受秒體分子頑結(jié)合形鼓成復(fù)合族物，進(jìn)具而引起襲受體構(gòu)相象的改耕變，觸刃發(fā)機(jī)體鐮微環(huán)境恐產(chǎn)生與袋藥效有艷關(guān)的一配系列生遠(yuǎn)理效應(yīng)封。藥物的給理化性悼質(zhì)對藥連效的影術(shù)響主要討搖論溶解喉度、分薪配系數(shù)否和解離拳度對藥駁物的吸還收、轉(zhuǎn)愛運(yùn)進(jìn)而療對藥效躁的影響礎(chǔ)。一、溶冊解度、魚分配系酸數(shù)對藥染效的影手響縫水是生慣物體的督基本溶訊劑，體俊液、血竟液和細(xì)特胞漿的木主要組膽分是水圍。藥物翅要擴(kuò)散急轉(zhuǎn)運(yùn)至逐血液或嬸體液，轎必需有瘡一定的肺水溶性抖。疊而在轉(zhuǎn)津運(yùn)的時鼓候，藥疤物必需仍跨越生凳物膜。藥物的婦理化性膝質(zhì)對藥錘效的影們響過大或任過小的紙水溶性繭或脂溶逐性都不拜利于藥揀物有效趁地發(fā)揮盞作用。恐以脂水浸分配系矮數(shù)表征畫藥物極咐性的大國小。碗極性朝基團(tuán)的絮引入可糞以增大凳藥物的蒜極性。藥物的煮理化性抄質(zhì)對藥瓣效的影倆響藥物的烘理化性腦質(zhì)對藥覆效的影奧響脂水分配堤系數(shù)定義脂水分配薄系數(shù)P是藥物匙在非水穴相中的轎平衡濃負(fù)度C0和水相咳中的中統(tǒng)性形式比平衡濃蔬度CW之比值疏。脂水分配奪系數(shù)表示認(rèn)方法P值LgP諒（因P著數(shù)值較死大）數(shù)學(xué)表達(dá)偵式為：意義P值表各示藥物客的脂溶市性的大音小。藥秧物分子聾結(jié)構(gòu)的撥改變對黃脂水分舒配系數(shù)豈發(fā)生顯牙著的影公響；不貫同類型害的藥物蒼對脂水溜分配系孔數(shù)的要騰求不同擠，只有酷適合的匠脂水分井配系數(shù)課，才能蠶充分發(fā)岡揮藥物續(xù)的療效更。－溶于秀水對在體液岔中轉(zhuǎn)運(yùn)－溶于脂扒透過走細(xì)胞膜藥物的稀理化性爭質(zhì)對藥這效的影淚響二、解濃離度對肅藥效的欺影響斥藥物問以分子逢的形式冤通過生望物膜，飛以離子腳的形式縣更易發(fā)悄揮作用俗，應(yīng)有誦適當(dāng)?shù)膭┙怆x度煮。1．酸性筋藥物：隨淡介質(zhì)pH踩增大，解通離度增大職，體內(nèi)吸內(nèi)收率降低田。

2．處堿性藥物摟：隨介質(zhì)穩(wěn)pH增大軌，解離度盛減小，體收內(nèi)吸收率映升高。藥物的鴉理化性頓質(zhì)對藥黑效的影應(yīng)響藥物化學(xué)勺結(jié)構(gòu)對藥貸效的影響一、基據(jù)本結(jié)構(gòu)巴對藥效速的影響1、定筑義在藥物譯結(jié)構(gòu)與護(hù)藥效的豎關(guān)系研江究中，超將具有父相同藥享理作用鮮的藥物侵的化學(xué)顧結(jié)構(gòu)中袋相同部交分，稱創(chuàng)為基本結(jié)石構(gòu)。2、舉例組：如局部促麻醉藥的喬基本結(jié)構(gòu)稱為，磺胺冷類藥物的驢基本結(jié)構(gòu)錄為，擬腎加上腺素類有藥物的基資本結(jié)構(gòu)為棕：藥物化峰學(xué)結(jié)構(gòu)政對藥效慈的影響一、基本侄結(jié)構(gòu)對藥甩效的影響3、應(yīng)用基本結(jié)崗構(gòu)的確察定有助功于結(jié)構(gòu)照改造和戚新藥的桂設(shè)計。4、特點基本結(jié)訪構(gòu)可變娘部分的笑多少和努可變性棒的大小職各不相儀同，有態(tài)其結(jié)構(gòu)線的專屬激性。二、官能治團(tuán)對藥效貧的影響1．烴基2．鹵素3．羥迅基和巰合基4．醚湯和硫醚程鍵5．磺酸玩、羧酸、游酯6．酰喬胺7．胺類藥物化學(xué)恩結(jié)構(gòu)對藥蒼效的影響三、立扣體結(jié)構(gòu)厲對藥效送的影響由蛋白質(zhì)拜組成的受幕體，有一且定的三維檔空間結(jié)構(gòu)佛。在藥物窯與受體的咳各原子或問基團(tuán)間相隊互作用時慚，作用的膽原子或基柴團(tuán)間的距僑離對于相長互的引力右有重要的盾影響。藥物中官能團(tuán)間全的距離，手征性藥中心及取代基空杏間排列的改變，災(zāi)均能強(qiáng)烈擦地影響藥兆物受體復(fù)籠合物的互濫補(bǔ)性，從皆而影響藥啄物和受體喘的結(jié)合，湖進(jìn)而影響暖藥效。藥物化學(xué)挪結(jié)構(gòu)對藥命效的影響藥物化景學(xué)結(jié)構(gòu)罪對藥效侵的影響由于受體包和藥物都臣是三維實殼體，也導(dǎo)盲致了藥物柿的立體異柱構(gòu)，即幾何異記構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對藥效有魄較大的影樸響。幾何異筆構(gòu)是由畫雙鍵或居環(huán)等剛程性或半甚剛性系燦統(tǒng)導(dǎo)致謙分子內(nèi)度旋轉(zhuǎn)受呀到限制筑而產(chǎn)生禾的。幾妻何異構(gòu)引體的理旬化性質(zhì)加和生理城活性都貞有較大粉的差異鍋，如順漸、反式碰已烯雌汪酚的例裹子。藥物化學(xué)掀結(jié)構(gòu)對藥厘效的影響光學(xué)異房誠構(gòu)分子繞中存在桃手性中獄心，兩掘個對映戀體除了殖將偏振繞光向不面同的方槽向旋轉(zhuǎn)扯外，有慘著相同箱的物理傲性質(zhì)和善化學(xué)性雹質(zhì)。但儲其生理框活性則拖有不同貸的情況凳。有些藥滾物光學(xué)歪異構(gòu)體圾的藥理作用論相同，例如駐左旋和揮右旋氯催喹具有嘗相同的竟抗瘧活葡性。但在很多氏藥物中，拒左旋體和囑右旋體的生物活性呀并不相同，例如D框-（-）蒼-異丙基符腎上腺素鄰作為支氣曾管舒張劑爛，比L-霸（+）-蜘異丙基腎籠上腺素強(qiáng)達(dá)800倍搭。藥物化學(xué)累結(jié)構(gòu)對藥賭效的影響藥物中光嚷學(xué)異構(gòu)體支生理活性肚的差異反衛(wèi)映了藥物辰與受體結(jié)悅合時的較妥高的立體隨要求。一緊般認(rèn)為，寒這類藥物廈需要通過鉛三點與受炸體結(jié)合，棕如圖12笛-8中D號-（-）梨腎上腺素框通過下列菊三個基團(tuán)律與受體在三點結(jié)合：1）氨驢基；2）稠苯環(huán)及其打二個酚羥乓基；3）晝側(cè)鏈上的暮醇羥基。紋而L-異控構(gòu)體只能抱有兩點結(jié)減合。藥物化學(xué)喜結(jié)構(gòu)對藥糧效的影響有一些只藥物，引左旋體傳和右旋勉體的生物活性張類型都不封一樣，如扎岸考必利警（Za臉cop離rid念e）是盡通過拮寬抗5-牧HT3撲受體而撓起作用剩，為一教類新型皂的抗精駱神病藥確。深入財?shù)匮芯繂咀C明，港（R）猴-異構(gòu)映體為5靠-HT度3受體百的拮抗克劑，而淺（S）絲式-異構(gòu)砍體則為蚊5-H素T3受境體的激超動劑。藥物化學(xué)型結(jié)構(gòu)對藥通效的影響除了藥雪物受體綢對藥物與的光學(xué)棗活性有祖選擇性歪外，由叛于生物生膜、血企漿和組竭織上的俗受體蛋逼白和酶離，對藥池物進(jìn)入城機(jī)體后紗的吸收駁、分布輛和排泄沸過程，柱均有立體選擇天性地優(yōu)先嘉通過與結(jié)逗合的情況胡，可導(dǎo)致藥電效上的再差別。胃腸道咬對D-葡苦萄糖，L男-氨基酸的，L-甲頑氨蝶呤和戀L（+）革抗壞血酸祥等有立體勵選擇性，愧可優(yōu)先吸此收，主動那轉(zhuǎn)運(yùn)。在獻(xiàn)藥物代謝哭過程中代片謝酶對藥臟物的立體亭選擇性也薦可導(dǎo)致代悟謝差異，膽代謝酶多銳為光學(xué)活爹性的大分描子?？蓪?dǎo)眠致代謝速寸率和藥效具、毒性的船差異。Drug辦Des脾ign藥物的潛基本屬喬性（安災(zāi)全性、日有效性傲、穩(wěn)定愈性、質(zhì)損量可控伯性），震在一定盼意義上愈，由藥殿物的化洗學(xué)結(jié)構(gòu)鞏所決定藥物設(shè)鵝計是實胃現(xiàn)新藥夜創(chuàng)制的策主要途慕徑和手陶段通過科學(xué)淡的構(gòu)思和魄理性的策針略，構(gòu)建轉(zhuǎn)具有預(yù)期赤藥理活性轟的新化學(xué)豬實體的分埋子操作。Dru藝gD鼻esi仁gn藥物設(shè)摔計四個蒼階段生物靶替點的選駛擇檢測系酬統(tǒng)的確罰定先導(dǎo)化合當(dāng)物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合液物的優(yōu)化當(dāng)導(dǎo)致疾框病的病理含過程中由炸某個環(huán)節(jié)盆或靶點被慚抑制或切江斷，即達(dá)肅到治療的怪目的。所脖以靶點的所選擇是攜新藥的使起點。但如何竹利用分子較生物學(xué)來察發(fā)現(xiàn)諸如分酶和受體殼等新靶點場，就顯得旱十分重要抄。檢測系斬統(tǒng)就是熄建立生轉(zhuǎn)物模型，在體內(nèi)烈或體外，壓定性和定卷量地反映法出藥物對伏所選定的獵靶點的作厭用方式和藥程度，并糞與臨床的許病理過程粒相關(guān)。遵以上兩個輝方面是藥葬理學(xué)為藥擦物設(shè)計所叫作的必需級準(zhǔn)備。剩攏下的兩個繭環(huán)節(jié)，則根是藥物化柴學(xué)的主要粒任務(wù)。先導(dǎo)化合屬物

L舌ead胖comp穩(wěn)ound先導(dǎo)化合穴物是指有獨特哪結(jié)構(gòu)且煮具有一香定生物日活性的龍化合物。它可能創(chuàng)因為活性米太小，選肅擇性不高矮，或藥代導(dǎo)動力學(xué)性渠質(zhì)不好，瘋不能作為漠新藥開發(fā)單；但可以夏在該化合哨物結(jié)構(gòu)的倒基礎(chǔ)上，龍進(jìn)行一系猾列的結(jié)構(gòu)改趕造或修回飾，得到左符合治歲療要求跟的新藥拜。先導(dǎo)化爬合物的冒發(fā)現(xiàn)（罰Lea舟dD預(yù)isc夠ove共ry）–為尋求乖新的先導(dǎo)挽化合物–類型弄衍化先導(dǎo)化濤合物優(yōu)紡化（L劉ead直O(jiān)p穗tim腐iza發(fā)tio根n）–尋找該央先導(dǎo)化合躍物系列衍飛生物中的納最佳化合先物–系列嶼設(shè)計Lea包dD自isc扭ove句ryLead笛dis婚cove蛛ryi半sth撿ete巨r(nóng)ma跟ppli艘edt腹ost錢rate復(fù)gies叛dev良elop莖edt捷oid鞠enti嬌fyc妥o(hù)mpo食unds倍whi辣chp泄osse驅(qū)ssa副des芳ired寧but臨non頭-opt快imiz惕edb蝕iolo罪gica片lac霸tivi赤ty.Lead龍Opt求imiz津atio丑nLead狠opt改imiz古atio蠶nis圾the才syn倒thet群icm念odif款icat牽ion萍o(jì)fa慰bio腦logi曉call證yac濟(jì)tive炊com既poun柏d,t顧ofu命lfil伯lal剃lst妨ereo付elec退tron夫ic,殲phys寺icoc達(dá)hemi田cal,顆pha沖rmac膚okin策etic饞and元tox塑icol挑ogic爆req頭uire大dfo被rcl學(xué)inic訂alu絹sefu繪lnes便s.先導(dǎo)化站合物發(fā)耽現(xiàn)與優(yōu)腫化的余相互關(guān)炮系先導(dǎo)化合護(hù)物的發(fā)現(xiàn)–為尋找最脖佳化合物成提供了基菜礎(chǔ)和新的蜂結(jié)構(gòu)類型先導(dǎo)化合氣物的優(yōu)化–先導(dǎo)化衛(wèi)合物研逮究的深敘入和發(fā)詳展兩者相橫輔相成Dru糊gD破esi別gn藥物設(shè)計霞由多學(xué)科能相互穿插蜂，交替進(jìn)幣行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)