抗血小板藥物的安全性及消化道損傷的防治策略

抗血小板藥物的安全性及消化道損傷的防治策略

瑞安市中醫(yī)院

2011-12-3背景2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要心腦血管疾病是我國首位死亡原因08年我國疾病死亡病因疾病死亡率構(gòu)成比（%）50403020100城市農(nóng)村心臟病腦血管病斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血級聯(lián)激活部分閉塞性動脈血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性動脈血栓栓塞&STEMIAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.

抗血小板藥物對動脈粥樣硬化性血栓事件的一級、二級預(yù)防`一級預(yù)防二級預(yù)防穩(wěn)定阿司匹林禁忌時氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD卒中/TIA阿司匹林+緩釋潘生丁氯吡格雷急性期CAD阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷（多種危險因素）（確診的血栓性疾?。┪髀逅蚓徑獍Y狀目前小劑量阿司匹林（75~325mg）廣泛用于冠心病、腦血管病和外周動脈疾病的治療。尤其對ACS和DES的患者更強(qiáng)調(diào)雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）目前美國約有5000萬患者服用阿司匹林，PCI術(shù)后接受雙抗的患者120萬。國內(nèi)尚缺乏小劑量阿司匹林使用情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，因PCI而需要雙抗的患者2005年登記數(shù)量為10萬，2008年約為16萬。血小板的生理功能1.血小板的功能主要是促進(jìn)止血和加速凝血，同時血小板還有維護(hù)毛細(xì)血管壁完整性的功能。血小板在止血和凝血過程中，具有形成血栓，堵塞創(chuàng)口，釋放與凝血有關(guān)的各種因子等功能。2.因此，發(fā)生出血是抗血小板藥物的副作用。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加2~4倍。對老年患者PCI術(shù)后雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1種消化道損傷。風(fēng)險薈萃分析14項隨機(jī)對照研究顯示:阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血的絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關(guān)。阿司匹林每治療1000例患者：嚴(yán)重血管事件減少嘔血獲益190.2‰

獲益抗血小板藥物存在消化道出血2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血

抗血小板藥物致消化道損傷的機(jī)制

有三種藥物能抑制血小板，它們各有不同的作用機(jī)制。

1.1阿斯匹林

1.2ADP受體拮抗劑

氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷

1.3糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑

替羅非班、阿西單抗、依替巴肽抗血小板藥物的作用靶點阿司匹林抗栓作用機(jī)理內(nèi)皮細(xì)胞血小板 膜磷脂A磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧合酶cox阿司匹林抑制×

前列腺素H2

血小板內(nèi)TAX2合成酶TAX2內(nèi)皮細(xì)胞含有前列環(huán)素（PGI2）合成酶

PGI2

活化血小板抗血小板和舒張血管抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜損傷在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應(yīng)機(jī)理作用于胃黏膜的磷脂層破壞胃粘膜疏水保護(hù)屏障，胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放阿司匹林的血漿半衰期是15～20分鐘，在進(jìn)入體循環(huán)前被快速分解為水楊酸和乙?；?。阿司匹林可使COX絲氨酸位點乙?；瘡亩钄啻呋稽c與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板沒有細(xì)胞核不能重新合成酶，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林對血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成內(nèi)皮細(xì)胞是有核細(xì)胞，cox可不斷再生，失去活性可在數(shù)小時內(nèi)重新合成，被阿司匹林抑制后能完全恢復(fù)。阿司匹林大劑量高頻率給藥將抑制內(nèi)皮細(xì)胞的COX再生，影響前列環(huán)素合成，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜受損，增加出血。氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理抑制ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子。從而阻礙了新生血管生成，妨礙胃潰瘍的愈合，包括小潰瘍（胃糜爛、藥物、Hp所致）的愈合。﹡血小板抑制程度為50%.氯吡格雷普拉格雷替卡格雷分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受體抑制劑可逆性不可逆不可逆可逆激活藥物前體，受代謝限制前體，不受代謝限制活性藥物起效時間﹡2~4小時30min30min作用持續(xù)時間3~10天5~10天3~4天大手術(shù)前停用時間5天7天5天表1

P2Y12受體抑制劑抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)阿司匹林的不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷常見。1．常見癥狀：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。2．常見病變：食管炎、消化道糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸膜樣狹窄等。3.阿司匹林所致潰瘍的特點：有用藥史；老年女性多；多為無痛性；胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見；易發(fā)生出血穿孔?？寡“迳姿幬锼骆?zhèn)消化道損昌傷的特點1.發(fā)生時間：服藥支后12個月內(nèi)為篇消化道損險傷的高發(fā)棕階段，3個月達(dá)惜高峰。2.與劑型該的關(guān)系：盡管腸笛溶片較非輔腸溶片對筒胃黏膜的低直接損傷控作用明顯乒降低，但工還沒有臨竿床證據(jù)表叨明應(yīng)用泡孫騰片或腸圈溶片能明否顯降低阿斷司匹林消墻化道損傷畏的危險。3.阿司匹璃林出血猶呈劑量拔相關(guān)：Ser樸ebr墊uan浩y等[37]對31項RCT研究的192諸03壩6例阿司川匹林使呼用者的火薈萃分沙析表明病，全身章各系統(tǒng)商總的出傷血事件桂的發(fā)生蠶率為：⑴阿司內(nèi)匹林<10養(yǎng)0m換g/d時，3.7混2%（95%C宣I：3.1岔%-3郵.7%）⑵阿司贊匹林100-敵200牲mg/d時，11.令31%（95%宰CI：8.9鑒%-1魔3.2備%）⑶阿司匹零林>20悼0m己g/d時，9.8吼%（95%向CI：7.2扮%-1事0.8皂%）三者比較繪差異有統(tǒng)掘計學(xué)意義疤，P<0.利001因此，建鐮議阿司匹虎林長期使荷用時的最暈佳劑量為75~葡100撿mg／d。4．與年芳齡的關(guān)聚系：老年患棗者是抗血罵小板藥物也消化道損凈傷的高危熱人群，年暈齡越高，梨危險越大室，而抗血畜小板藥物濾治療又以泰老年人居偏多，且療扇效肯定，鑒因此在使尖用時應(yīng)權(quán)積衡利弊。按使用小劑服量阿司匹該林(75涂mg／d)的患者消喘化性潰瘍蓄穿孔的發(fā)類生率：≤65歲者為1．1％；>65歲者為10．7％。5．與幽門日螺桿菌(He王lic靈oba姑cte芹rpr叉ior行i，Hp)感染的炕關(guān)系：Hp感染可許加重阿誘司匹林糊的消化年道損傷練作用。Yeom途ans等151對187例服用渣阿司匹暴林(75—乎325氣mg／d)患者的研慰究表明，Hp感染者憶發(fā)生十逼二指腸抱潰瘍的OR值為18．5，發(fā)生救胃潰瘍滴的OR值為2．3，提示Hp感染顯著燙增加服用凝阿司匹林導(dǎo)患者發(fā)生笨十二指腸工潰瘍的危告險性。因眨此，在開涂始長期抗摘血小板治流療之前，寸如有條件眾建議患者麗應(yīng)檢測并康根除Hp。6.聯(lián)合用己藥可顯避著增加揭消化道掩出血的男危險:阿司匹林氯吡格雷雙嘧達(dá)莫VKA阿司匹林+VKA阿司匹林+氯吡格雷BMJ痕,2甲006鞠.3珍33:飼72壇6.發(fā)生上消匪化道出血朋的0R值長期抗糠血小板魔治療患駝?wù)呦舻?/p>

損警傷的篩爺查與預(yù)驕防潰瘍并洗發(fā)癥病臭史潰瘍?。?xì)非出血性夫）病史消化道出略血雙重抗購血小板勉治療同時接受纖抗凝治療降低胃腸山道出血的露流程圖需要抗血勞小板治療評估消化把道危險因謊素檢測幽門漢螺桿菌，肉若有感染蚊需治療PPI、胃粘膜破保護(hù)劑1種以上余危險因陷素：年齡≥60歲使用皮質(zhì)民類固醇消化不良攔或胃食管陪反流癥狀PPI、胃粘膜求保護(hù)劑是是是否規(guī)范消萬化道高鏟風(fēng)險人摩群，抗旁血小板賄治療流悟程預(yù)防抗血幅小板藥物寬消化道不任良反應(yīng)1．識別高遼危人群：對于65歲以上的雞老年人，鐵尤其應(yīng)用限雙重抗血憶小板治療引時，建議刃長期使用亂阿司匹林偽的劑量不壁要超過100退mg／d，急性治期抗血妹小板藥挽物的首納次負(fù)荷盾劑量可既酌情降減低。此濾外，危穗險因素典還包括明：Hp感染，吸搜煙和飲酒酷，合并應(yīng)擦用NSA象IDs或糖皮質(zhì)低激素，聯(lián)快合多種抗真血小板或放抗凝藥，松聯(lián)合應(yīng)用椒螺內(nèi)酯、某抗抑郁藥誓物。2.掌握適膊應(yīng)癥——10年心血伸管病風(fēng)栽險6%-1藏0%人群。3.盡量減像少抗血念小板藥貼物聯(lián)合憲應(yīng)用時杯間——抗血栓藥脅物的聯(lián)合忙應(yīng)用必須工有明確的費適應(yīng)證，合且應(yīng)同時迎給予質(zhì)子則泵抑制劑(PPI浴)。長期聯(lián)吊合口服抗資凝藥物華妖法林與抗拒血小板藥藥物阿司匹據(jù)林和(或)氯吡格索雷時，急應(yīng)將抗歲血栓藥劇物劑量準(zhǔn)調(diào)整至葡最低有斧效劑域桑，即阿啞司匹林75—1傲00m扮s／d，氯吡睡格雷75m房誠g／d，國際廣標(biāo)準(zhǔn)化義比率(1N情R)目標(biāo)值結(jié)在2．0左右，但足對于機(jī)械巷瓣膜置換須術(shù)后的患太者可能需碎要更高強(qiáng)議度的抗凝緩治療。對于胃匆腸道并儀發(fā)癥高秋危的患墻者如需傅要植入豈冠狀動耗脈支架坐，應(yīng)盡羽量選擇芒裸金屬婆支架。4.Hp檢測——有潰瘍病易史或潰瘍熟并發(fā)癥史呀的患者應(yīng)杜進(jìn)行，對勵于陽性患弦者給予治恥療根除。則目前推薦盲的篩查方逃法為UBT，檢查前斜需要停用披抗生素及疑鉍劑至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d。Am蔬JG筒ast挽roe闖nte鋒rol蕩20客07;錫102夏:50稠7–5禁1510.匹5保護(hù)風(fēng)險PPIH2受體拮號抗劑硝酸鹽硝酸鹽義和胃粘她膜保護(hù)張劑與消惑化性潰憲瘍出血誰風(fēng)險分版析阿司匹林100–篩300雨mg/d組Cas潛es:評N=3戰(zhàn)72Con召tro汗ls:鬧N=3史8110.濾5保護(hù)風(fēng)險PPIH2受體拮史抗劑硝酸鹽所有NA-N沫SAID割s病例Case栽s:N=擁657Con掛tro籠ls:各N=5抬115.P慕PI是預(yù)防阿票司匹林相秩關(guān)消化道腫損傷的首凱選藥物.抗血小板監(jiān)藥物消化絹道損傷父的處理發(fā)生消化憲道損傷時潔，是否停畢用抗血小池板藥物需估要根據(jù)消哨化道損傷注的危險和爸心腦血管鋼疾病的危餡險進(jìn)行個蘇體化評價切：如果患替者僅表侮現(xiàn)為消此化不良糾的癥狀填，可不芒停用抗猴血小板阿藥物而時給予抑織酸藥和貴胃黏膜穗保護(hù)劑濃；如患者發(fā)石生活動性三出血，常鉗常需要停掠用抗血小擺板藥物直犁到潰瘍愈卷合。但某些患閘者停用抗前血小板藥叢物會增加遞血栓事件旦的風(fēng)險，陜?nèi)鏏CS和近期行PCI的患者脾。1．停用為抗血小扯板藥物落：此外，蛙出血及爬出血導(dǎo)案致的血宣流動力豆學(xué)異常脈也會增建加血栓碰的危險喝?；颊咧?lián)合使測用多種低抗血小巷板和抗食凝藥物脾時，如詠果發(fā)生怨嚴(yán)重出罷血，應(yīng)炸考慮減渠少藥物防種類和留劑量。對于心腦爬管事件高猶?；颊?，謀建議不停辯用阿司匹霧林，而氯壁吡格雷至城少停用5d。但是對框于ACS、植入唐裸金屬監(jiān)支架6個月內(nèi)、鞭藥物涂層涉支架1個年內(nèi)的滴患者，建衣議繼續(xù)雙呢重抗血小致板治療。伸嚴(yán)重出血王威脅生命床時可能需亡要停用所伙有的抗凝隸和抗血小你板藥物。一項小穗規(guī)模研碑究發(fā)現(xiàn)水：阿司匹林正導(dǎo)致的消辣化道出血改在經(jīng)過內(nèi)程鏡下止血牢和PPI治療24h后，繼續(xù)篩使用阿司彈匹林組的休總死亡率耀明顯低，遮停藥組患悼者心腦血蚊管事件明浴顯增加，趕繼續(xù)用藥絨物組再出擺血的危險衫稍高。在嚴(yán)密嘴的監(jiān)測專下，至債少觀24h，如沒有詠發(fā)生再出額血，可重籃新開始抗旬血小板治類療，但需腫與PPI聯(lián)合用藥套，同時要老密切監(jiān)測假潰瘍出血躍復(fù)發(fā)的可杠能?？寡∠砂逅幬锷韵老膿p傷和容治療中粉國專家眠共識對烤植入支嘩架后患衫者的建忠議多種抗血小板聯(lián)用發(fā)生嚴(yán)重出血輕微出血嚴(yán)重出血危及生命持續(xù)消化道出血考慮減少藥物種類和劑量繼續(xù)雙抗治療停用所有抗凝和抗血小板藥物中華內(nèi)科播雜志2009年7月第48卷第7期200驕9年《抗血小箭板藥物恭消化道劑損傷和晴治療中電國專家敢共識》推薦：2.替代治博療：阿司匹澤林---煮---氯吡格侄雷既往指南余建議2004年ACC/蠢AHA指南：對復(fù)發(fā)挨性潰瘍饞出血風(fēng)傭險高的綱患者無銳特殊建閥議對于阿胃司匹林秤胃腸道來不能耐招受的ACS患者，建特議選用氯航吡格雷替代治捏療。----扁-200流7ACC鴉/AHA指南建令議氯吡伍格雷替喂代治療似的循證慚依據(jù)----針-CAP鉛RIE研究CAP叮RIE：氯吡格饑?yán)着c阿延司匹林等唯一的掌直接隨塊機(jī)對照鋤研究事件發(fā)生際率（%）主要胃檔腸道出武血因胃腸汽道出血住院治紙療的病扁例氯吡格雷組阿司匹林組0.52汽%0.72須%0.7床%1.1%P<0合.01P=0繪.01失2Lan既cet苦19拌96;榜34綱8:什132求9–3賣9N=19過185,ASA3姥25mg牛/dvs.CLO留75錫mg/菊d,1-此3yrs不建議哪氯吡格寧雷替代然阿司匹相林治療CLIN公I(xiàn)CAL帽GAS兵TROE企NTER先OLOG徐YAN礎(chǔ)DHE傳PATO爬LOGY接200展6;4:奇860–斑865阿司匹林+PP龍I氯吡格雷復(fù)方性橋潰瘍累叢積發(fā)生啦率（%）阿司匹導(dǎo)林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)仇性潰瘍的破累積發(fā)生洗率為013.6靈%P=0.壓00190170例服用小摔劑量阿司層匹林（2002駁.9-2脹005.波1）發(fā)生民潰瘍出駁血的患籮者，隨坐機(jī)分為土兩組：ASA1摔00mg走/d+P者PI20氧mg/d，n=8致6；CLO7拉5mg/米d,n烈=84。隨訪時句間：52周3．消化旨道損傷秤的治療往：PPI：奧美拉演唑，20庫mg/次，1～2次/d；潘妥拉湊唑、埃索犯美拉唑。H2R領(lǐng)A：法莫失替丁，20售mg/次，2次/d；雷尼替進(jìn)丁，150m查g/次，1/d。各種胃稅腸黏膜柜保護(hù)劑肆：米索前船列醇，0.2麗mg鵲/次，2～4次/d；替普瑞捏酮（施拌維舒）薄，50m渡g/次，3次/d；生長抑素杜素（善寧刃）。麥滋林、抗三九胃泰斑、胃速樂股、胃舒平辟、達(dá)喜等鏟。4．急性消共化道出血別的治療：停用抗華血小板稈治療：照聯(lián)合使炕用多種勒抗血小懇板和抗蹈凝藥物亡時，如貍果發(fā)生煮嚴(yán)重出賭血，應(yīng)符考慮減銜少藥物普種類和蛛劑量，助嚴(yán)重出的血威脅違生命時心可能需柏要停用籮所有的宰抗凝和醉抗血小送板藥物意。應(yīng)用PPI靜脈持黨續(xù)點滴乞。消化道云大量出米血、穿稠孔、腸柱腔明顯釀狹窄等航嚴(yán)重并煩發(fā)癥，蠶應(yīng)采取許內(nèi)鏡（爆注射、額血管夾元、電凝譽(yù)、電切洞等）或糟外科手端術(shù)治療墨。輸血的適革應(yīng)證：低遠(yuǎn)血壓、紅繞細(xì)胞壓積<25%或血紅蛋失白<80襯g/勉L。5．Hp根除治療聞：所有需映長期服念用抗血謹(jǐn)小板藥熄物的患藝者應(yīng)檢哈測并根貸除Hp。目前鏟推薦的散根除Hp標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)佳療法為PPl、克拉援霉素和絨阿莫西軟林三聯(lián)矮治療，毀療程10～14d。其他可娛選方案包姻括四聯(lián)療咽法及個體連化治療等哥。六、抗淺血小板赴治療患塞者的內(nèi)指鏡檢查墨及治療田：使用抗祥血小板壯藥物的孟患者進(jìn)竿行內(nèi)鏡搞下活檢姐或治療檢時，應(yīng)鐘該首先鳥考慮患彼者心腦轟血管疾陶病的風(fēng)捷險，其絕次是內(nèi)張鏡操作攔出血的釣風(fēng)險。對于心文腦血管勵疾病高鄰?；颊?如DES植入后1年內(nèi))，應(yīng)推清遲內(nèi)鏡恐下檢查駁或治療柄。心腦蒼血管疾亮病低危搶，但出成血風(fēng)險淺較高的膝患者內(nèi)痰鏡檢查柱應(yīng)至少肅停用抗袍血小板衰藥5d；心腦血離管疾病高論?；颊呖杉薏煌Ｋ帲K但應(yīng)在內(nèi)黃鏡治療后澤確認(rèn)沒有厚出血的情盯況下再結(jié)粒束內(nèi)鏡檢樂查。七、長竭期隨訪房誠：在抗血斯小板藥潛物長期打治療中磁，除了擁規(guī)范使較用正確坦劑量外緞，臨床螺醫(yī)生和漂患者均搞需要注殃意監(jiān)測典和觀察誕消化道慢不適和記出血等翼不良反汪應(yīng)，尤溝其在用丘藥最初12個月內(nèi)，杜重點是有乏高危因素事的患者。袍需要注意甚有無黑便袍或不明原邀因的貧血葡，以早期留發(fā)現(xiàn)不良求反應(yīng)。建調(diào)議長期抗巨血小板治笛療的患者畜每1～3個月定雀期檢查磁便潛血貿(mào)，這是樣簡單、緞經(jīng)濟(jì)而腿又有效牽的方法傅。成功止血慶后何時恢赴復(fù)抗血小己板藥物治斑療？在潰瘍治寇愈后8周可恢勸復(fù)抗血灑小板治摧療。對于高安危人群萬，建議群在內(nèi)鏡奶下止血沈加持續(xù)的靜脈輸想注PPI治療，在3～7d內(nèi)沒有裁發(fā)生再喬出血，勿可恢復(fù)秋抗血小而板治療匪，同時聾要密切握監(jiān)測患貢者潰瘍曠出血復(fù)洞發(fā)的可賴能。對于需航要接受汁長期抗沿血小板哥藥物治鐮療，而存在復(fù)聰發(fā)消化道秒并發(fā)癥風(fēng)春險的高危鹽患者如何進(jìn)行?？寡“迦幬镏委熛?？揚(yáng)長避短加為最佳選砍擇“擇其善者看而用之，其不善辨者而防之?！笨寡』虐逯委熿o的最佳方拼法采用有誰效方式預(yù)防和降體低可能發(fā)生廢的不良反爭應(yīng)，取得最佳才獲益風(fēng)險旬比總結(jié)1.阿司匹林坡是心腦血恭管疾病患汪者長期抗耀血栓治療際的基石，橫包括一級辟預(yù)防和二齒級預(yù)防。撿阿司匹林辣導(dǎo)致的致蹄命性消化鼻道損傷的錯比例很低媽，平均5000例接受阿裂司匹林治航療的患者彈出現(xiàn)1例嘔血哀，而阿諒司