藥物化學(xué)(第七版)（全套課件1364P）

第七版主編尤啟東人民衛(wèi)生出版社藥物化學(xué)藥物化學(xué)教研室藥物化學(xué)內(nèi)容框架緒論中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物循環(huán)系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥抗腫瘤藥抗生素化學(xué)治療藥物利尿及合成降血糖藥物激素維生素新藥設(shè)計與開發(fā)藥物代謝反應(yīng)本章主要內(nèi)容藥物化學(xué)的研究對象和任務(wù)藥物化學(xué)的起源和發(fā)展藥物的命名如何學(xué)習(xí)藥物化學(xué)藥物化學(xué)的研究對象和任務(wù)1、藥物（1）定義（2）分類天然藥物植物藥抗生素生化藥物半合成藥物合成藥物基因藥物2、化學(xué)藥物基本藥物的來源3.藥物化學(xué):①發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥②合成化學(xué)藥物③闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)④研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞之間相互作用規(guī)律⑴藥物化學(xué)的特點①與化學(xué)學(xué)科有關(guān)②與生物學(xué)科滲透③其它學(xué)科⑵任務(wù)的分支①臨床藥物化學(xué)

②化學(xué)制藥工藝學(xué)

③新藥設(shè)計藥物化學(xué)的研究內(nèi)容:

*發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新藥*合成化學(xué)藥物*化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性(化學(xué))*藥理作用、毒副作用、體內(nèi)代謝(生命科學(xué))*構(gòu)效關(guān)系、藥物與靶點的作用藥物化學(xué)的任務(wù):為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。

—臨床藥物化學(xué)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。－—化學(xué)制藥工藝學(xué)不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法，爭取創(chuàng)制更多新藥。

—新藥設(shè)計藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科的帶頭學(xué)科化學(xué)生命科學(xué)（醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)、基因組學(xué)）藥物化學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥事管理學(xué)毒理學(xué)生物化學(xué)藥物分析學(xué)藥劑學(xué)§1.藥物化學(xué)的起源與發(fā)展

HistoricalDevelopmentofMedicinalChemistry天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表

天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表

天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表

藥物化學(xué)形成植物19世紀(jì)初，從植物中提取有機(jī)化合物阿片：嗎啡古柯葉：可卡因顛茄：阿托品金雞納：奎寧19世紀(jì)中期，從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)水合氯醛用于鎮(zhèn)靜乙醚用于麻醉1899年，阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，開創(chuàng)了用化學(xué)方法改變天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)展（二十世紀(jì)）20~30年代，神經(jīng)系統(tǒng)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等藥物已廣泛使用。構(gòu)效關(guān)系研究起步，從天然藥物化學(xué)成分中尋找起作用的“藥效基團(tuán)”。復(fù)雜的天然化合物結(jié)構(gòu)修飾簡化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。古柯葉可卡因普魯卡因30年代磺胺藥效基團(tuán)電子等排原理立體選擇性原理抗代謝學(xué)說40年代，抗生素的產(chǎn)生50年代半合成抗生素

60年代激素藥物時代：皮質(zhì)激素、口服避孕藥（甾體激素類）70年代化學(xué)治療藥：心血管、腫瘤、內(nèi)分泌80年代前列腺素類藥物合成抗菌藥（喹諾酮）現(xiàn)代藥物化學(xué)時代90年代后現(xiàn)代藥物化學(xué)時代，以受體、酶、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、抗病毒藥物、新一代抗腫瘤藥物?，F(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計算機(jī)科學(xué)作為支撐有以下特點與受體有關(guān)的藥物與酶有關(guān)的藥物以離子通道作為藥物作用靶點以核酸作為藥物的作用靶點NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶標(biāo)的分類受體酶的活性中心酶的催化作用鉀離子通道抗血栓藥b-受體阻滯劑作用于血管平滑肌藥物和作用于交感神經(jīng)末梢藥物HMG-CoA還原酶抑制劑強(qiáng)心藥NO供體藥物ACE抑制劑鉀通道阻滯劑作用于a腎上腺素受體的藥物影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物血管緊張素II受體拮抗劑鈉通道阻滯劑鈣通道阻滯劑心血管疾病

治療藥物氟桂利嗪Diltiazem

維拉帕米硝苯地平嗎多明硝酸甘油地高辛米力農(nóng)匹莫苯煙酸非諾貝特氯貝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛爾拉貝洛爾醋丁洛爾噻嗎洛爾奎尼丁美西律普魯卡因胺普羅帕酮酚妥拉明酚芐明特拉唑嗪可樂定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利纈沙坦厄貝沙坦纈沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平VitD3與1a-OHVitD3的代謝病毒侵染與抗病毒藥物作用靶點

肝素、葡聚糖硫酸鹽蘇拉明、鎢酸銻、甲酸磷、疊氮胸苷無環(huán)鳥苷、羥基丁基嘌呤、羥基丙氧甲基鳥嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干擾素、蛋白酶抑制劑干擾素DNA(S)-thalidomide(R)-thalidomide

反應(yīng)停：五十年恩怨2000年上市新藥Lotronex（alsetron)治療過敏性腸炎綜合癥，但因49起出血性結(jié)腸炎和3死亡事件，上市僅幾個月即被GW公司撤出市場。肌肉松弛劑RapacuroniumBromide

因5例死亡及嚴(yán)重支氣管痙攣而被而被公司于2001年Organon撤出市場。已撤出市場的藥物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗瘧藥、抗真菌藥、抗組胺類、抗抑郁藥、神經(jīng)安定類及高血壓、抗癌藥等。（DrugDiscoveryToday,2002,7(4),227)

2000－2002年發(fā)表了幾篇論文，報告這類藥物有誘發(fā)心血管疾病的風(fēng)險。其中8076例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分別用羅非昔布50mg與非甾體抗炎藥萘普生500mg治療，這二藥物都是每天給藥二次。意外地發(fā)現(xiàn)羅非昔布誘發(fā)心血管病變，其中包括心肌梗塞或中風(fēng)等，發(fā)病率為萘普生組的4倍。當(dāng)時尚未引起FDA的警覺，有的專家認(rèn)為萘普生對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，也有人懷疑羅非昔布組的患者中本有些人心血管系統(tǒng)不健全。其后Solomon用2600余結(jié)腸息肉患者來試驗預(yù)防息肉癌變。羅非昔布25mgbid與安慰劑比較。發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的血栓栓塞發(fā)病率為安慰組的3.9倍。報告在2004年發(fā)表后Merck公司即自動將羅非昔布從市場撤下。羅非昔布誘發(fā)心血管病變揭示以后，醫(yī)師與患者都急于了解這種風(fēng)險僅限于羅非昔布一種藥物，還是COX-2抑制劑的共同風(fēng)險，于是繼續(xù)實驗塞來昔布與戊地昔布。Solomon等以2035例有結(jié)腸癌病史的患者用塞來昔布200與400mgbid試驗，與服用安慰劑者比較。在安慰組679病例中發(fā)生心血管病變者7例（發(fā)生率1.0%），在塞來昔布組685病例中，發(fā)生心血管病變者16例（發(fā)生率2.3%）。§2藥物命名(掌握）一.通用名規(guī)則:①中文名應(yīng)盡量與英文名對應(yīng)如Aspirin②簡單有機(jī)化合物用化學(xué)名如乙醚二.化學(xué)名英文以美國化學(xué)文摘為依據(jù)----母核+取代基中文-------參考《英漢化學(xué)化工辭典》①英文基團(tuán)排列次序按字母順序排列②中文化學(xué)名取代基排列基本上是小的在前、大基團(tuán)在后

如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽阿司匹林:

2-(乙酰氧基)苯甲酸2-AcetoxybenzoicAcid維生素B13-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchloridemonohydrochloride氯化-4-甲基-3[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基］-5-(2-羥乙基)噻唑鎓鹽酸鹽2-methyl2-甲基Pyrimidinyl嘧啶基4-amino4-氨基methyl取代甲基4-methyl4-甲基2-hydroxyethyl2-羥乙基

Thiazolium噻唑（母核）三、商品名:生產(chǎn)廠家利用商品名來保護(hù)自己的品牌。*按照中國新藥評審的要求,商品名應(yīng)高雅、規(guī)范,不庸俗，不能暗示藥品的作用、用途，要簡易順口。*可申請保護(hù)兒童百服嚀?

芬必得?各論部分重點藥物的學(xué)習(xí)地西泮Diazepam化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one理化性質(zhì)體內(nèi)代謝臨床用途合成重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪

唑吡坦苯妥英鈉卡馬西平氟哌啶醇丙咪嗪嗎啡噴他佐辛溴新斯的明氯貝膽堿阿托品阿曲庫銨腎上腺素

氯苯那敏

普魯卡因利多卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奧美拉唑

阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生

環(huán)磷酰氨

氟尿嘧啶青霉素鈉頭孢噻污鈉紅霉素氯霉素環(huán)丙沙星左氧氟沙星異煙肼甲氧芐啶

氟康唑奧司他韋阿昔洛韋齊多夫定利巴韋林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睪酮氫化可的松維生素A維生素C主要參考書徐正主編.《藥物化學(xué)學(xué)習(xí)指導(dǎo)》．第一版，北京，人民衛(wèi)生出版社.2004芮耀誠.《臨床藥物治療學(xué)》．北京.人民軍醫(yī)出版社.2000陳新謙.《新編藥物學(xué)》．北京人民衛(wèi)生出版社2003普通高等教育藥學(xué)類規(guī)劃教材藥物化學(xué)彭司勛主編1999年8月第1版中國醫(yī)藥科技出版社William.O.Foye:PrinciplesofMedicinalchemistry(藥化原理)T.B.Taylar

etal:IntroductoryMedicinalchemistry1981(藥物化學(xué)導(dǎo)論)F.D.King:MedicinalChemistryprincipleyandpractice1994(藥物化學(xué)理論與實踐常見雜環(huán)

藥物化學(xué)教研室重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪

唑吡坦苯妥英鈉卡馬西平氟哌啶醇丙咪嗪嗎啡噴他佐辛溴新斯的明氯貝膽堿阿托品阿曲庫銨腎上腺素

氯苯那敏

普魯卡因利多卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奧美拉唑

阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生

環(huán)磷酰氨

氟尿嘧啶青霉素鈉頭孢噻污鈉紅霉素氯霉素環(huán)丙沙星左氧氟沙星異煙肼甲氧芐啶

氟康唑奧司他韋阿昔洛韋齊多夫定利巴韋林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睪酮氫化可的松維生素A維生素C第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6

催眠藥—引起類似正常的睡眠鎮(zhèn)靜藥—使處于安靜或思睡狀態(tài)兩者無明顯的區(qū)別:

小劑量—鎮(zhèn)靜較大劑量—催眠大劑量—麻醉、抗驚厥§1.鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型:

苯二氮卓類巴比妥類酰胺及其他類一.苯二氮卓類:

結(jié)構(gòu)特點：苯二氮卓體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。地西泮Diazepam化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造:苯并庚氧二嗪化合物目標(biāo)化合物氯氮卓反應(yīng)的副產(chǎn)物較巴比妥安全但苦地西泮o非活性必需1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解酸性中性水溶性增大1,2位開環(huán)4,5位開環(huán)7位,1,2位有吸電子基有利于4,5位開環(huán)(2)鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色沉淀，放置顏色加深。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)-氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。(2)吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物3.構(gòu)效關(guān)系用長鏈烴取代基，可延長作用七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的引入吸電子基明顯增加活性4,5-位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯增加活性合成氯氮卓(Chlordiazepoxide):硝西泮(Nitrazepam):奧沙西泮(Oxazepam):阿普唑侖三唑侖(Triazolam)氯噁唑侖(Cloxazolam)巴比妥酸:(環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代:顯活性二.巴比妥類

化學(xué)名:

5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione異戊巴比妥(Amobarbital)白色顆粒或粉末,顯堿性理化性質(zhì)（1）弱酸性:(互變異構(gòu))

內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇(烯醇):溶于強(qiáng)堿本品為白色結(jié)晶性粉末,無臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶,在氯仿中可溶.(2)水解性(3)鑒別反應(yīng):(丙二酰脲)①機(jī)理:與Cu2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)→雙縮脲②Na2CO3過量的AgNO3白色沉淀

AgNO3

體內(nèi)代謝在肝臟代謝→水解、氧化Amobarbital

側(cè)鏈易氧化→羥基化合物→與葡萄糖醛酸結(jié)合→腎臟排泄中等時效藥物臨床用途巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程,阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng),使大腦皮層興奮性下降.Amobarbital

用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥.久用成癮長效

3.苯巴比妥(Phenobarbital):

2.巴比妥(Barbital):4.司可巴比妥(Secobarbital):短時5.硫噴妥鈉(ThiopentalSodium):超短時巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用強(qiáng)弱和起效時間→與pKa及l(fā)gP密切相關(guān)藥物通常以分子形式透過生物膜,以離子的形式發(fā)生作用.pKa:藥物的解離度不同,通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異.lgP:藥物必須具有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運,具有親酯性才能透過血腦屏障,達(dá)到作用部位.作用時間→與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān):5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當(dāng)5-位取代基:飽和直鏈烷烴或苯環(huán),不易氧化代謝→長效支鏈烷烴或不飽和烷烴,易氧化代謝→短效構(gòu)效關(guān)系若R(R1)=H則無活性，為2-5碳鏈的取代基或有一苯基有活性，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好R2為甲基起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大，藥物的起效越快。（2）藥物作用時間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時間就短，反之則長。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。三、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結(jié)合與2、3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性

咪唑并吡啶類：酒石酸唑吡坦zolpidem

tartrateN,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamideL-(+)-tartrate

體內(nèi)代謝合成路線咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”1987年上市(法)Rhone-PoulencPhar-ma）

1998年起，Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（+）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。2007年07月23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請2009年被撤回

§2.抗癲癇藥物Antiepileptics癲癇—大腦局部神經(jīng)元過度興奮,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)抗癲癇藥物—可抑制大腦神經(jīng)的興奮性,用于控制和防止癲癇發(fā)作常用藥物巴比妥類：Phenobarbital

乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉苯二氮卓類：DiazepamClonazepam二苯并氮雜卓類：卡馬西平

GABA衍生物（酰胺類）：普羅加比脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉托吡酯（磺酰胺類）

拉莫三嗪（苯基三嗪類）由Phenobarbital研究出的抗癲癇藥

失去3，4位酰胺基加3位氧失去2位氧失去6位羥羰基失去3，4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙內(nèi)酰脲類苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H口惡唑酮類三甲雙酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺類苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH31.苯妥英鈉(PhenytoinSodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium理化性質(zhì)1、性狀：白色粉末,無臭，味苦,微有引濕性。2、水溶液呈堿性反應(yīng),在空氣中漸漸吸收CO2,分解為苯妥英,水溶液變混濁,要密閉保存。3.鑒別反應(yīng):①堿水解反應(yīng):

與堿加熱→分解→釋放NH3

②

汞鹽反應(yīng):

水溶液與二氯化汞→白色沉淀→NH3中不溶

(巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng),產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水)

③絡(luò)合反應(yīng):

水溶液與吡啶/硫酸銅→藍(lán)色巴比妥類→藍(lán)紫色硫噴妥鈉→綠色

體內(nèi)代謝:

苯妥英鈉的口服吸收較慢,片劑的生物利用度為79%,治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個體差異大,須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量在肝臟被肝微粒體酶代謝,氧化代謝物是:肝微粒體酶苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可使合并應(yīng)用的藥物(如氯霉素、青霉素、異煙肼)代謝加快,血藥濃度降低.而本身氧化代謝卻受到抑制,血藥濃度增加.具“飽和代謝動力學(xué)”特點,在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和,代謝速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng).臨床作用作用機(jī)制尚未明確:抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)能增加大腦中GABA（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥對小發(fā)作無效二、二苯并氮雜卓類：卡馬西平(Carbamazepine):化學(xué)名:5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點:酰胺結(jié)構(gòu)、脲結(jié)構(gòu),共軛體系理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末,具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,幾乎不溶于水.穩(wěn)定性:干燥和室溫下穩(wěn)定.片劑在潮濕中,藥效降低(生成二水合表面硬化,溶解和吸收困難).長時間光照,固體表面變橙色,部分生成二聚體和10,11-環(huán)氧化物.結(jié)構(gòu)呈一個大共軛體系,乙醇溶液235nm和285nm處有最大吸收.鑒別:體內(nèi)代謝水溶性差,口服吸收慢,不規(guī)則.在肝臟代謝,代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性.普羅加比(Progabide):鹵加比前藥:§3.抗精神病藥Antipsychotics抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,可分為:*抗精神病藥(抗精神分裂癥)*抗抑郁藥*抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥）*抗躁狂藥抗精神病藥的作用機(jī)制經(jīng)典的抗精神病藥—DA受體阻斷劑:

阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體→降低DA功能但有錐體外系副作用.非經(jīng)典的抗精神病藥:

錐體外系副作用少抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類二苯(并)二氮卓類：氯氮平丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利其他類一.吩噻嗪類:鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride結(jié)構(gòu)特點化學(xué)名

2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanaminehydrochloride又名：冬眠靈發(fā)現(xiàn)臨床—抗組胺藥物.觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用.經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究開發(fā)出第一個典型的抗精神病藥—氯丙嗪發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，pH值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。日光-e+eH2Ohh+2過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)H2O(2)鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。(2)吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。合成3.構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)氯丙嗪多巴胺氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺2-位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氮原子可由-C-代替，仍保持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型,改變油水分配系數(shù)。2.奮乃靜(Perphenazine):3.氟奮乃靜(Fluphenazine):4.氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine

Enanthate):二.噻噸類及二苯氮卓類:吩噻嗪環(huán)的10位N→C=側(cè)鏈相連吩噻嗪環(huán)的5位S→C=N1.氯普噻噸(Chlorprothixene):治療伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥.側(cè)鏈雙鍵順式作用>反式2.氯氮平(Clozapine):臨床用途非經(jīng)典的抗精神病藥.阻斷DA受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱.錐體外系副作用和遲發(fā)性運動障礙較輕.用于治療多種類型的精神分裂癥.三.丁酰苯類及苯酰胺類:1.氟哌啶醇(Haloperidol):1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)4-羥基-1-1-哌啶基]-1-丁酮

理化性質(zhì)體內(nèi)代謝氧化與甘氨酸結(jié)合臨床用途丁酰苯類藥物.由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到.臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥.有錐體外系副作用.2.舒必利(Sulpiride):苯甲酰胺類.由普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造.

作用于DA受體抗精神病、止吐作用.無鎮(zhèn)靜、少錐體外系副作用.

§4.抗抑郁藥Antidepressants抑郁癥—情緒異常低落,常有強(qiáng)烈的自殺傾向,并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀.可能與腦內(nèi)NE和5-HT的濃度降低有關(guān).藥物分類去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制劑(三環(huán)類)丙咪嗪

單胺氧化酶(MAO)抑制劑異煙肼苯乙肼嗎氯貝胺選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑氟西丁曲舍林1.鹽酸丙咪嗪(ImipramineHydrochloride):吩噻嗪5位S→C-C(乙撐基)N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽

5H-Dibenz[b,f]azepine-5-propanamine,10,11-dihydro-N,N-dimethyl-,hydrochloride理化性質(zhì)1.降解（p56圖2-24）2.鑒別：加硝酸顯深藍(lán)色體內(nèi)代謝臨床用途

三環(huán)類抑制NE重攝取.用于治療內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥、小兒遺尿.2.鹽酸阿米替林(AamitrylineHydrochloride):吩噻嗪環(huán)的10位N→C=側(cè)鏈相連臨床用途用于治療內(nèi)源性抑郁癥.3.鹽酸氟西汀(FluoxetineHydrochloride):臨床用途選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑提高突觸間隙中5-羥色胺的濃度,改善病人的情緒.用于抑郁癥.§5.鎮(zhèn)痛藥Analgesics疼痛作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。鎮(zhèn)痛藥：對痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。不影響意識、觸覺、聽覺不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。鎮(zhèn)痛藥嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥－聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）按作用機(jī)制分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用*阿片受體激動劑嗎啡美沙酮*阿片受體拮抗劑納洛酮*阿片受體部分激動劑納洛啡*阿片受體部分拮抗劑鎮(zhèn)痛藥按來源分類嗎啡生物堿嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物合成鎮(zhèn)痛藥一.嗎啡生物堿:阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實的漿汁,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡在1804年提前得到純品，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成，1968年完成絕對構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。鹽酸嗎啡

(MorphineHydrochloride)化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物Morphine的結(jié)構(gòu)特點:五環(huán)并合,含部分氫化的菲環(huán)（A、B、C環(huán)）,哌啶環(huán)（D），呋喃環(huán)（E），有固定的編號.有5個手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然Morphine為左旋體，Morphine右旋體無鎮(zhèn)痛作用。5,6,14位的H與9,13位的乙胺鏈呈順式,4,5位的氧橋與乙胺鏈呈反式理化性質(zhì)1、性狀:

MorphineHydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。2、酸堿性Morphine為兩性化合物:

酚羥基(酸性)叔胺基(堿性)

藥用鹽酸鹽3、還原性:MorphineHydrochloride的水溶液在中性和堿性下易被氧化.配制注射劑應(yīng)注意:最適pH3~5,充入N2,加抗氧劑嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡4、脫水重排：Morphine在酸性中加熱，脫水重排→阿撲嗎啡(Apomorphine):阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）阿撲嗎啡（Apomorphine)多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。5、顏色鑒別反應(yīng)MorphineHydrochloride的顏色鑒別反應(yīng):

①與中性FeCl3試液反應(yīng)→藍(lán)色②與甲醛硫酸試液反應(yīng)→藍(lán)紫色

(Marquis反應(yīng))③與鉬硫酸試液反應(yīng)→紫色→藍(lán)色→綠色

(Frohde反應(yīng))6、限量檢查:原料中產(chǎn)生:可待因蒂巴因罌粟酸儲存中產(chǎn)生:偽嗎啡N-氧化嗎啡可待因蒂巴因罌粟酸體內(nèi)代謝口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合排出游離體排出去甲基嗎啡，活性低，毒性大二.嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物3-OH，6-OH，△7,8，17-N甲基可待因(Codeine)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥臨床上用其磷酸鹽，常含有一個半分子的水。適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。氫嗎啡酮(Hydromorphone)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。7、8位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3~5倍。更易成癮被定為禁用的毒品。埃托啡(Etorphine)6位甲基化，7,8位雙鍵還原，6,14位引入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動物的捕捉。鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride)6位氧化成酮，14位羥基，7,8還原，17位引入烯丙基。嗎啡受體的純的拮抗劑（17位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。嗎啡的構(gòu)效關(guān)系三.合成鎮(zhèn)痛藥:結(jié)構(gòu)類型:*開鏈氨基酮類:美沙酮*苯基哌啶類:哌替啶芬太尼安那度爾*苯嗎喃類:噴他佐辛*嗎啡喃類:左啡諾*其他類:奈福泮合成鎮(zhèn)痛藥的分類開鏈氨基酮類苯基哌啶類嗎啡烴類苯嗎喃類4,5-氧橋除去“保留”A,D環(huán)保留A,D環(huán)除去E,C環(huán)開鏈氨基酮類:美沙酮

(MethadoneHydrochloride)化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanonehydrochloride)藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體)理化性質(zhì)1.無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末;無臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.2.藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體).3.MethadoneHydrochloride水溶液光照易氧化:溶液變成棕色,pH改變,旋光率降低.4.鑒別反應(yīng):羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀體內(nèi)代謝主要代謝途徑:N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥化、羰基氧化、羰基還原。臨床用途Methadone為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，可形成與Morphine的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。為阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛>嗎啡、哌替啶，可用于各種疼痛，鎮(zhèn)咳。成癮性小，但毒性較大，有效、中毒劑量接近，安全度小，很少用于疼痛。臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。合成苯基哌啶類:鹽酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對不易臨床用途μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10。成癮性<嗎啡常用于分娩痛(起效快，作用時間短，對新生兒的呼吸抑制?。┓姨?Fentanyl)本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。苯嗎喃類:噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基

-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇

理化性質(zhì)1.硫酸溶液遇三氯化鐵顯色2.鹽酸溶液使高錳酸鉀褪色體內(nèi)代謝CH2OHCOOH臨床用途苯嗎喃類三環(huán)化合物第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥κ阿片受體部分激動劑，大劑量時輕度拮抗嗎啡作用主要用于鎮(zhèn)痛,為嗎啡的1/3鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個堿性中心能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征三點結(jié)合受體圖象平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個堿性中心含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合部位相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象:

三點結(jié)合陰離子結(jié)合部位X與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴電荷中心三點結(jié)合受體圖象→四點結(jié)合、五點結(jié)合….激動劑→拮抗劑:納洛啡納洛酮內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì):腦啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物

drugsforneurodegenerationdisease分類

一、抗帕金森病藥物

擬多巴胺藥（左旋多巴）外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴芐絲肼）多巴胺受體激動劑（溴隱亭羅匹尼羅）多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物（雷沙吉蘭）

二、抗阿爾斯海默病藥物

乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊塔克林）其他藥物（吡拉西坦）一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病。破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀?？古两鹕∷幬锓诸惛鶕?jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）和其他藥物1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無論年齡、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)?？ū榷喟?/p>

芐絲肼benserazidecarbidopa

3.多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。溴隱亭

培高利特

阿撲嗎啡apomorphinebromocriptinepergolide羅匹尼羅

普拉克素吡貝地爾piribedilropinirolepramipexole4.多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物DA的體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羥基化酶（DBH）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）進(jìn)行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi)DA的代謝，從而提高腦內(nèi)DA水平，稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑，對帕金森病有治療作用。目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。司來吉林

雷沙吉蘭selegiline

rasagiline

恩他卡朋

托卡朋entacapone

tolcapone二、抗阿爾茨海默病藥物

anti-Alzheimerdiseaseagents原發(fā)性老年癡呆癥又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD），占老年癡呆癥患者總數(shù)的70%左右。AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力及抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運動能力等則不受影響。1.乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）目前唯一一類明確用于AD治療的藥物，為膽堿能增強(qiáng)劑。

他克林

多奈哌齊

卡巴斯汀

tacrine

donepezil

rivastigmine

加蘭他敏

（－）石杉堿甲

美曲膦酯

galantamine

huperzineAmetrifonate2.其他藥物種類多樣、作用機(jī)制各有不同，目前多用于輔助治療或仍處于研究之中。左旋多巴兒茶酚胺類羅匹尼羅體內(nèi)代謝鹽酸多奈哌齊六氫哌啶衍生物叔胺類乙酰膽堿酯酶抑制劑體內(nèi)代謝N-脫烴基N-氧化6-O-去甲基5-O-去甲基

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪

唑吡坦苯妥英鈉卡馬西平氟哌啶醇丙咪嗪嗎啡噴他佐辛溴新斯的明氯貝膽堿阿托品阿曲庫銨腎上腺素

氯苯那敏

普魯卡因利多卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奧美拉唑

阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生

環(huán)磷酰氨

氟尿嘧啶青霉素鈉頭孢噻污鈉紅霉素氯霉素環(huán)丙沙星左氧氟沙星異煙肼甲氧芐啶

氟康唑奧司他韋阿昔洛韋齊多夫定利巴韋林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睪酮氫化可的松維生素A維生素C第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

PeripheralNervousSystemDrugs局部麻醉藥localanesthetics

組胺H1受體拮抗劑

histamineH1receptorantagonists

腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs

傳入神經(jīng)

外周神經(jīng)

傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動劑膽堿酯酶抑制劑1.膽堿受體激動劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合

M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用1.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine

口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過程（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響2.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine

青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.153.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline

（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline

（M1）阿爾茨海默病M受體亞型的選擇性激動劑Arecoline乙酰膽堿酯酶抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化理化性質(zhì)合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3作用機(jī)制臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對AChE

的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng),藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide1.他克林(Tacrine):氨基丫啶類；對AChE的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱,對AD癥狀有明顯改善；1993年美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個藥物.2.多萘培齊(Donepezil):對AChE具有高度專一性,對外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕,無肝毒性.1997年批準(zhǔn)上市的第二個用于治療AD癥的藥物.口服1次/日,用藥方便.乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥3.雷沃斯的明(Rivastigmine):1997年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前藥→體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)→活性物質(zhì)敵敵畏→抑制AChE；口服1次/周(緩釋藥物)5.氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹。2000年英國上市6.石杉堿甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。1996年我國++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨硫酸阿托品莨菪醇（托品）:

有3個手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品特點：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng)3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作 用較弱，為外周抗膽堿藥，用于 胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥。溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中 樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH

3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine

替侖西平Telenzepine

M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕

otenzepad

喜巴辛himbacine

M2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新

solifenacin

達(dá)非那新darifenacin

M3，治療尿頻、尿失禁咪達(dá)那新

imidafenacin二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨苯磺阿曲庫銨Atracurium

Besylate

避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫銨苯磺酸鹽對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。

阿曲庫銨的主要代謝方式a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)阿曲庫銨的同型藥物

Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺順阿曲庫銨（Cisatracurium

Besilate）活性最強(qiáng)，為Atracurium

Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacuriumchloride）和米庫氯銨（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），維持長（90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（2~4min），維持短（12~18min），為一短效藥物。兩者均較安全。泮庫溴銨PancuroniumBromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（4~6min），持續(xù)時間（120~180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥物具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。環(huán)A和環(huán)D，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1，1′-[3a，17b-雙-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物泮庫溴銨泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨vecuroniumbromide羅庫溴銨rocuroniumbromide哌庫溴銨pipecuroniumbromide瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide第三節(jié)腎上腺素受體激動劑Adrenergicreceptoragonists根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：&α受體β受體α1α2心臟效應(yīng)細(xì)胞血管平滑肌擴(kuò)瞳肌毛發(fā)運動平滑肌激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenalineneversal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細(xì)胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強(qiáng)心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病

腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.兒茶酚胺類 2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類1.α腎上腺素能激動劑2.β腎上腺素能激動

腎上腺素受體對下列腎上腺素的反應(yīng)性去甲腎上腺素Norepinephrine腎上腺素Adrenaline異丙腎上腺素Isoproterenol受體：去甲腎上腺素>腎上腺素>異丙腎上腺素受體：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素擬腎上腺素藥按其是否與受體或受體作用分為三類：⑴直接作用藥，即腎上腺素激動劑⑵間接作用藥⑶混合作用藥直接作用藥(激動劑)興奮α1-受體---升血壓抗休克如甲氧明興奮α2-受體---降血壓如去甲腎上腺素興奮β1-受體---強(qiáng)心抗休克如多巴酚丁胺興奮β2-受體---平喘防止早產(chǎn)如沙丁胺醇藥物腎上腺素(Adrenaline)副腎堿化學(xué)名:(R)-4-[1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl]-1,2-benzendiol腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點:生物合成:理化性質(zhì)1.白色或類白色結(jié)晶性粉末,無臭,味苦.2.在水中極微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶

3.酸堿性:在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶,在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)4.還原性:易氧化水溶液露置空氣及日光中→氧化變色,可加入抗氧化劑,避光密閉保存5.消旋化R構(gòu)型Adrenaline為左旋體,活性比右旋體>12倍,消旋體活性為左旋體的1/2.注射劑應(yīng)注意控制pH.體內(nèi)代謝:同時興奮α-受體和

β-受體用于過敏性休克、心臟驟停、支