第八章 藥品不良反應

章藥物不良反應分析與判斷2021/10/101第一節(jié)藥品不良反應概念、分類及影響因素一、藥品不良反應（AdverseDrugReaction,ADR）的定義《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》規(guī)定藥品不良反應的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。廣義的藥品不良反應則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當?shù)纫?，與用藥目的無關或意外的有害反應。2021/10/102不良事件（AdverseEvent，AE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關系。藥源性疾?。―ruginduceddisease）是指因藥物不良反應致使機體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。2021/10/103二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn)（一）副作用（Sideeffect）：藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關的引起不適的作用副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化如阿托品，解痙與抑制腺體分泌乙醚麻醉時抑制腺體分泌2021/10/104（二）毒性反應（Toxiceffect）：是指在治療量下藥物引起機體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關。與下列因素有關：個體差異病理狀態(tài)遺傳多態(tài)性合用藥物急性毒性（acutetoxicity）硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀慢性毒性：藥物在長期使用蓄積后逐漸發(fā)生藥物引起的肝、腎功能損害2021/10/105（三）繼發(fā)反應（secondaryeffect）：繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對機體有損害的作用例如：應用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染（四）后效應（Aftereffect）：指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應仍存在如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉”。2021/10/106（五）變態(tài)反應（Allergicreaction）機體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應，亦稱為過敏反應。藥物變態(tài)反應的共同特點：①有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時引起陽性反應；②藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴重，但也可引起過敏性休克或其他嚴重反應；③反應的發(fā)生與劑量無明顯相關，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生；④病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應前常有與該藥的接觸史；⑤過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。2021/10/107（六）特異質(zhì)反應（idosyncraticreaction）由于個體生化機制異常所致，與遺傳因素有關，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時，引起溶血反應。2021/10/108(七)藥物依賴性(dependence):連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱為藥物依賴性.依賴性僅因用藥者為獲得欣快感而使用稱為精神依賴性(如吸煙),但一旦停藥會產(chǎn)生嚴重戒斷癥狀者稱身體依賴性(如阿片、海洛因)2021/10/109（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化學藥品長期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用，（九）致畸作用（teratogenesis）：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時間和藥物的藥理作用密切相關(十)其他:首劑效應、停藥反跳等

2021/10/1010三、ADR分型：目的：揭示引起反應藥物間的相互關系，認識同類反應的共同因素，采取相似措施進行預防和治療，并可促進藥物流行病學研究。A型(量變型異常)：由正常藥理作用增強所致。特點：可預測，常與劑量有關，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關的異常反應特點：難預測，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應、特異質(zhì)反應等C型：長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，無明確時間關系，難預測。影響因素復雜，如致癌作用、致畸作用等。2021/10/1011四、藥品不良反應的影響因素(一)藥物方面：1.藥物質(zhì)量：2.藥物制劑：3.藥物長期應用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑)。2021/10/1012（二）機體因素：1．種族：遺傳多態(tài)現(xiàn)象（geneticpolymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙酰化多態(tài)性2．性別：部分藥物不良反應的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）；保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏男:女（1:3）2021/10/10133.年齡：小兒：老年人：4．個體差異：藥效學：藥動學：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量”的不同。2021/10/10145．病理狀態(tài)：藥效學：機體功能狀態(tài)的改變會明顯影響藥物的敏感性，如巴比妥類藥物中毒時，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時能耐受較高劑量的阿托品藥動學:（1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收；（2）心血管疾?。嚎捎绊懰幬镂?、分布、代謝和排泄；（3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除；（4）腎功能損害:腎功能不全時，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長2021/10/1015(三)用藥方面:1.藥物相互作用(Druginteraction)是指并用或先后應用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化.用藥種類越多,不良反應發(fā)生率越高.因為(1)各藥均有本身的不良反應存在，可相加；

(2)藥物間存在相互作用藥效學：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。藥動學：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反應的主要類型2021/10/1016抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時，就會出現(xiàn)毒性反應；例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制cyp1A2活性，當與茶堿類平喘藥聯(lián)用時，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時，可引起心電圖QT間期延長，嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速而死亡。2．誤用、濫用。(不屬不良反應范圍)3．給藥途徑、劑量及療程不夠恰當（部分不屬不良反應范圍）。2021/10/1017第二節(jié)藥品不良反應的推斷方法藥品不良反應個案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進行分析罕見藥品不良反應的整體評價采用流行病學分析方法研究。2021/10/1018一、臨床觀察、判斷(一)國家藥品不良反應監(jiān)測中心推薦方法：

肯定很可能可能可疑不可能與用藥有合理的時間順序++++-已知的藥物反應類型+++--停藥后反應減輕或消失++±±-再次給藥后反應反復出現(xiàn)+？？？-無法用疾病、合用藥等解釋++-±-說明：+表示肯定；-表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示情況不明；肯定+很可能+可能=不良反應2021/10/1019(二)Naranjo推薦的方法

項目是否1．此反應在過去有無結論性的報告+102．此反應是否在用該藥后發(fā)生+2-13．停藥后或給拮抗藥后反應是否減輕+104．再給藥后反應是否又出現(xiàn)+2-15．其它的原因也可引起該反應-1+26．給安慰劑后該反應是否出現(xiàn)-1+17．在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度+108．藥物劑量的增減是否反應也增減+109．病人過去暴露此類藥是否有類似反應+1010．不良反應是否由客觀的證據(jù)確定+10得分≥9為肯定；5～8為很可能；1～4為可能；≤０為可疑或無關。2021/10/1020二、相關分析反應停銷量與海豚畸形的關系國家銷量（Kg）畸形例數(shù)西德300995000英國5769349比利時25826奧地利2078荷蘭14025挪威6011葡萄牙372相關分析結果顯示兩者之間存在相關關系，相關系數(shù)達0.99。2021/10/1021三、Poisson分布當不良反應發(fā)生率很低，接近于0時，比如<0.01的情況，可用Poisson分布來解決。例1：有一新疫苗用于某年齡組的學生，80人注射后有兩個學生出現(xiàn)某種反應，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反應平時在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問該疫苗是否提高了這種反應的發(fā)生率？2021/10/10221.H0:注射該疫苗后反應的發(fā)生率>1/1000；

H1:>1/1000；按以上檢驗假設，80人注射疫苗后發(fā)生該反應的均數(shù)：μ=n=801/1000=0.082.按Poisson分析公式3.計算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為

P=(≥2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.判斷結果：80例中發(fā)生≥2例的概率P(≥2)<0.01,拒絕H0,接受H1,認為注射該疫苗后某反應率高于一般情況。2021/10/1023四、病例-對照研究（case-controlstudy）病例對照研究是從不良事件的發(fā)生去推斷病因，即由果至因的一種回顧研究。它從發(fā)生不良事件的患者中選擇一組人作為病例組，從未出現(xiàn)不良事件的用藥者中選擇一組人作為對照組，然后比較兩組用藥情況，以分析藥品與不良事件間是否存在聯(lián)系以及聯(lián)系的性質(zhì)和強度。

2021/10/1024病例對照研究具有如下優(yōu)點：所需病例較前瞻性研究少；短時間內(nèi)可得出結果；少涉及倫理方面的問題：節(jié)省人力、物力等。其設計模式為：不良事件→服用某藥a，無b無不良事件→服用某藥c，無dOR簡化式：ad/bcOR>1，危險因素；OR<1，保護因素2021/10/1025例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見的癌瘤，當?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見為鱗狀上皮細胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時間和地區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對病因提出下列4種假說:是否由局部刺激引起癌變？是否與服用避孕藥有關？是否與病人胎兒發(fā)育期或生長過程的某些因素有關？是否與母親的情況（如疾病史、生活習性、孕期情況、分娩情況等因素）有關？2021/10/1026其母懷孕初期服藥史病例組對照組服用己烯雌酚7(a)0