從傳統(tǒng)化療到靶向治療

關(guān)于從傳統(tǒng)化療到靶向治療第1頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑20世紀(jì)40年代鹽酸氮芥治療淋巴瘤20世紀(jì)50年代環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶20世紀(jì)70年代順鉑、阿霉素20世紀(jì)90年代紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶－抑制劑21世紀(jì)初分子靶向治療第2頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)化療藥物作用機(jī)制氮芥、阿霉素、順鉑：作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)。氟尿嘧啶：影響核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制劑）紫杉類藥物：作用于有絲分裂M期，干擾微管蛋白合成。伊立替康、拓?fù)涮婵担和負(fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第3頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)化療藥物毒性詳解①血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，成為化療藥物的“重點(diǎn)”打擊的對(duì)象，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。

②毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。

③肝臟細(xì)胞，被稱為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。

④生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。

導(dǎo)致不育的可能。第4頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)化療的“定勢(shì)思維”

乳腺癌：紫杉類，阿霉素

肺癌：鉑類(順鉑等)為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合

淋巴瘤：CHOP或同類方案

大腸癌：氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，搭配伊立替康、奧沙利鉑第5頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性雖然大部分腫瘤可能是從單一腫瘤克隆發(fā)展而來(lái)的，但是所有惡性腫瘤在遺傳上是不穩(wěn)定的，并從而導(dǎo)致生物化學(xué)的明顯異質(zhì)性。我們可以通過(guò)對(duì)不同部位的轉(zhuǎn)移灶，甚至同一個(gè)腫塊中證實(shí)。第6頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性幸福的家庭總是相似的，不幸的家庭卻各有各的不同。－－【俄】伏爾泰第7頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷（有殺錯(cuò)，沒(méi)放過(guò)……）毒副反應(yīng)明顯腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯（目前處于平臺(tái)期）對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心第8頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子靶向治療的定義分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或者藥物進(jìn)行治療的手段。細(xì)胞靶向這種治療曾俗稱“導(dǎo)彈治療”，它主要利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準(zhǔn)、狠地打擊腫瘤細(xì)胞。它也許只是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，或一個(gè)核苷酸的片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，主要攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小。第9頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用與化療藥物存在療效互補(bǔ)對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用相對(duì)較低毒性，特別是血液毒性不易達(dá)到MTD，治療劑量不需接近MTD“即使無(wú)效，也不至于造成明顯傷害”？Iressa治療指數(shù)提高（ThomasGRoberts,MGH）第10頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病第11頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療研究已獲得明顯成果Gleevec格列衛(wèi)NorvatisCML,GIST慢性粒細(xì)胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤Gefitinib吉非替尼易瑞沙AstraZenicaNSCLCErlotinib厄羅替尼特羅凱Genetech,RocheNSCLCErbitux愛(ài)必妥ImClone,MerchCRC,H/NHerceptin赫塞汀Genetech,RocheBreastBevacezumab貝伐單抗RocheCRC,lungSorafenib索拉非尼BayerRCCSunitinib舒尼替尼PfeizerRCC,GIST第12頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月許多新的分子靶向藥物仍在開(kāi)發(fā)研究中ZD6474(Vandetanib)AZlungGW786034(Pazopanib)GSKRCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐藥CMLPF3512676Pfeizerlung第13頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物取得的成功若干化療無(wú)效（失敗）的病例取得明顯療效吉非替尼、厄羅替尼NSCLC鉑類化療失敗索拉非尼、舒尼替尼腎癌,耐藥GIST格列衛(wèi)CML,GIST赫塞汀Her2(+)的乳腺癌愛(ài)必妥化療耐藥大腸癌厄羅替尼胰腺癌第14頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療），提高療效西妥昔單抗伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC)貝伐單抗IFL(CRC),Carbo/Taxol(NSCLC)赫塞汀紫杉,長(zhǎng)春瑞濱,希羅達(dá)(Breast)美羅華CHOP/R-CHOP(NHL)第15頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物存在的問(wèn)題（1）整體效率不高吉非替尼IDEAL1RR18.4%(n=209)IDEAL2RR11.8%(n=216)

厄羅替尼phaseⅡRR15.8%(n=57)

厄羅替尼BR21RR9%(n=488)

吉非替尼ISELRR6.5%(非亞)(n=1305)RR12.0%(亞)(n=342)

全組：無(wú)SurvivalBenefit只有10%左右病人取得客觀反應(yīng)第16頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物存在的問(wèn)題(2)有效期不長(zhǎng)需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進(jìn)展

GleevecforCML通常有效期較長(zhǎng)，停藥復(fù)發(fā)

forGIST，一般10-14個(gè)月后失效腫瘤細(xì)胞基因突變信號(hào)傳導(dǎo)旁路不再受抑制所有靶向藥物緩解時(shí)間有限第17頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物存在的問(wèn)題（3）價(jià)格昂貴臨床前及臨床開(kāi)發(fā)研究成本高昂

IRESSATARCEVAHERCEPTINERBITUXAVASTIN

每月2-10萬(wàn)第18頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物存在的問(wèn)題（4）毒性.靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞.生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶，信號(hào)傳遞通道具有正常功能皮疹，甲溝炎，腹瀉，心力衰竭，神經(jīng)癥狀，腎衰，ILD出血，胃腸穿孔，高血壓，血栓栓塞，蛋白尿等.需要時(shí)間積累資料，確定其安全性第19頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物存在的問(wèn)題每一種腫瘤常為多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)控。不可能選用一種靶向藥物治療某一腫瘤的全部大部分腫瘤的分子學(xué)分型仍不健全或空白分子靶向治療超前于分子分型診斷－－－－多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷是靶向治療的發(fā)展方向。第20頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子靶向治療臨床實(shí)效（－）

改善療效，提高治愈率，挽救更多的生命。代表藥物：格列衛(wèi)、美羅華、赫塞汀。第21頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月STI-571－格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機(jī)制第22頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月STI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec第23頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天第24頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

第25頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達(dá)c-kit第26頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸間質(zhì)腫瘤的Ⅱ期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進(jìn)展600mg/天600mg/天進(jìn)展出組第27頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49％其它SD病變進(jìn)展不祥第28頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Rituximab－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷第29頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Rituximab的作用機(jī)制ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過(guò)Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用第30頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Rituximab單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時(shí)間

CRPROS隨訪時(shí)間有效時(shí)間TTP102-05Ⅲ期375mg/m2/w×4166642483611.2NR102-08RⅡ期375mg/m2/w×457113040NR16.317.8（復(fù)治）M39002Ⅱ期375mg/m2/w×470343461811NRSAKK35/98375mg/m2/w×4128NRNR46NRNRNRSt.Barth.375mg/m2/w×44802121NR6NRIDEC-C2B8-2375mg/m2/w×461233861NRNR8.1第31頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時(shí)間

CRPROS隨訪時(shí)間有效時(shí)間TTPJaegeretalCHOP+Riruximab鞏固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR第32頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31～37％有效病人中位緩解時(shí)間8個(gè)月與CHOP聯(lián)合有效率86～94％不良事件、進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降41％、46％和30％第33頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究方案N有效率%中位持續(xù)時(shí)間

CRPROS隨訪時(shí)間有效時(shí)間TTP102-10/U0715s聯(lián)合CHOP3376189431NRNRLNH98-5聯(lián)合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH14642185UHZ聯(lián)合EPOCH3923466912NRNR初治復(fù)發(fā)難治第34頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子靶向治療臨床實(shí)效（二）為