原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第1頁(yè)一、相關(guān)法規(guī)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第2頁(yè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局[]1號(hào)文件

《藥品研究試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)暫行要求》原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第3頁(yè)《全國(guó)整理和規(guī)范藥品市場(chǎng)秩序?qū)ｎ}行動(dòng)方案》

（國(guó)辦發(fā)[]51號(hào)）原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第4頁(yè)整理和規(guī)范藥品研制,生產(chǎn),流通秩序工作方案國(guó)食藥監(jiān)辦[]465號(hào)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第5頁(yè)二.主要內(nèi)容(一)選題立項(xiàng)前期調(diào)研與文件查詢;(二)藥品研究試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)要求;(三)藥學(xué)個(gè)別研究資料撰寫(xiě)基礎(chǔ)要求;原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第6頁(yè)(一)選題立項(xiàng)前期調(diào)研與文件查詢?cè)纤幖爸苿┵|(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第7頁(yè)立項(xiàng)前資料查詢

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第8頁(yè)

網(wǎng)絡(luò)文件和光盤(pán)檢索IPA（國(guó)際藥學(xué)文摘，70年由美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)推出，搜集藥理學(xué)、藥劑學(xué)和藥品評(píng)價(jià)等方面文件信息Medline由美國(guó)國(guó)立圖書(shū)館建立，搜集約4000各種期刊，范圍廣、信息量大中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文件光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，無(wú)償網(wǎng)，收錄大量新上市或即將上市藥品、產(chǎn)品）原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第9頁(yè)“119”模式1”個(gè)目錄----《國(guó)家基礎(chǔ)醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》“1”本書(shū)----《藥品臨床信息參考》“9”個(gè)網(wǎng)站----SFDA、CDE、SIPOesp@cenet、menet、Google、Baidu、CNKI、DXY原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第10頁(yè)《國(guó)家基礎(chǔ)醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》：

是基礎(chǔ)醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)基金支付藥品費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)。查詢結(jié)果：（1）《目錄》中有沒(méi)有該藥______？（2）________藥品_______類？（3）劑型情況_______________？（4）限定情況_______________？原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第11頁(yè)《藥品臨床信息參考》藥審中心編著可查到信息：（1）化學(xué)名、商品名及英文名；（2）組成成份；（3）臨床應(yīng)用；（4）藥理；（5）注意事項(xiàng)；（6）不良反應(yīng)；（7）藥品相互作用；（8）給藥說(shuō)明；（9）使用方法用量；（10）制劑及規(guī)格原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第12頁(yè)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）網(wǎng)站/基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)：公告通告：藥品臨床同意信息：藥品注冊(cè)同意信息：

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第13頁(yè)藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站/受理目錄瀏覽

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第14頁(yè)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（SIPO）網(wǎng)站/我國(guó)專利檢索原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第15頁(yè)歐洲專利局網(wǎng)站/國(guó)外專利查詢?cè)纤幖爸苿┵|(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第16頁(yè)中國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)http://

（1）價(jià)格查詢（2）我國(guó)新藥數(shù)據(jù)庫(kù)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第17頁(yè)

Google與Baidu兩個(gè)綜合性網(wǎng)站信息互補(bǔ)（1）說(shuō)明書(shū)（2）原料起源（3）轉(zhuǎn)讓信息（4）上市情況（5）市場(chǎng)前景

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第18頁(yè)中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)/

（1）信息有依據(jù),文章有出處;

（2）多學(xué)科研究報(bào)道，如制劑、分析、藥理、合成等；（3）文件綜述。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第19頁(yè)丁香園論壇

/bbs/

丁香園藥學(xué)系列數(shù)據(jù)庫(kù)beta1.0版

/

丁香園國(guó)際疾病標(biāo)準(zhǔn)編碼查詢系統(tǒng)（ICD-10）

/bm/

丁香園常見(jiàn)臨床藥品說(shuō)明書(shū)

/sms/

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第20頁(yè)開(kāi)發(fā)立項(xiàng)工作中需

注意問(wèn)題原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第21頁(yè)目標(biāo)市場(chǎng)

—發(fā)病率、發(fā)病趨勢(shì)

—市場(chǎng)容量

—進(jìn)入障礙

—可能擁有率目標(biāo)市場(chǎng)概況

—國(guó)際市場(chǎng)、我國(guó)市場(chǎng)

—相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品

—銷售趨勢(shì)⑴市場(chǎng)原因原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第22頁(yè)流行病學(xué)調(diào)研;同類產(chǎn)品調(diào)研;成長(zhǎng)性市場(chǎng);成熟性市場(chǎng);隱性市場(chǎng)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第23頁(yè)(2)技術(shù)原因項(xiàng)目所處階段和地位作用機(jī)制、療效、安全性、劑型我國(guó)外研發(fā)覺(jué)實(shí)狀況申報(bào)數(shù)量、正在研發(fā)廠家、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、試行）研究文件藥學(xué)、主要藥效學(xué)、普通藥理、毒理、臨床研究資料關(guān)鍵技術(shù)主要瓶頸技術(shù)技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式與本身研發(fā)能力適應(yīng)性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式選擇、與技術(shù)戰(zhàn)略匹配性原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第24頁(yè)----合成路線

a.分析原料藥合成路線設(shè)計(jì)是否有依據(jù)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第25頁(yè)普通程序:a.對(duì)擬合成目標(biāo)化合物進(jìn)行文件調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理合成路線；

b.對(duì)所選擇路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物我國(guó)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況有一個(gè)總體認(rèn)識(shí)；

c.對(duì)所采取工藝有一個(gè)初步評(píng)價(jià).原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第26頁(yè)理想藥品工藝路線應(yīng)該是：①化學(xué)合成路徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥品路線要簡(jiǎn)短；②需用原輔材料少且易得，并有足夠數(shù)量供給；③中間體輕易以較純形式分離出來(lái)，質(zhì)量合乎要求標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；④可在易于控制條件下進(jìn)行制備，如安全、無(wú)毒；⑤設(shè)備條件要求不苛刻；⑥“三廢”少而且易于治理；⑦操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；⑧收率最正確、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第27頁(yè)實(shí)例1.克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第28頁(yè)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第29頁(yè)

此法合成克霉唑質(zhì)量很好；不過(guò)這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格無(wú)水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有對(duì)應(yīng)安全辦法，而使生產(chǎn)受到限制。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第30頁(yè)

線路2

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第31頁(yè)

此法合成路線較短，原輔材料起源方便，收率也較高。不過(guò)這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來(lái)環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第32頁(yè)線路3

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第33頁(yè)

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長(zhǎng)，不過(guò)實(shí)踐證實(shí)：不但原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒(méi)有上述氯化反應(yīng)缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第34頁(yè)

實(shí)例2.頭孢類△2異構(gòu)體母環(huán)結(jié)構(gòu)以下：原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第35頁(yè)反應(yīng)機(jī)理以下:原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第36頁(yè)溶劑季銨化后百分比

Ratio△3/△2

CH2Cl2

42/35

FreonTF70/9

Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第37頁(yè)

實(shí)例3：仿制喹諾酮藥品：

碳酸二乙酯碳酸二甲酯閃點(diǎn) 77oC 13oC毒性 對(duì)皮膚接觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第38頁(yè)

原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯閃點(diǎn) 85oC 60oC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對(duì)眼睛有強(qiáng)刺激原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第39頁(yè)b.分析所采取起始原料﹑試劑是否易得,是否有標(biāo)準(zhǔn)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第40頁(yè)C.對(duì)合成設(shè)備分析

對(duì)每步反應(yīng)所需設(shè)備進(jìn)行分析;是否需特殊設(shè)備?原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第41頁(yè)D.對(duì)合成成本分析判斷合成該產(chǎn)品是否值得?原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第42頁(yè)----制劑

a.分析制劑劑型選擇

是否合理原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第43頁(yè)

主要考慮原因：

(a)藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)

(b)臨床治療需要

(c)臨床用藥安全性、順應(yīng)性原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第44頁(yè)（a）藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)

劑型設(shè)計(jì)要考慮藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，方便充分發(fā)揮藥品效力，或克服藥品本身一些缺點(diǎn)。

普通特征：藥品硬度、密度、結(jié)塊性、流動(dòng)性、可壓性和吸濕性等，對(duì)制劑成型、穩(wěn)定性、崩解性等都有親密關(guān)系。味苦、有臭氣藥品，病人難以接收；易揮發(fā)、易潮解、易風(fēng)化藥品，要預(yù)防在使用和貯存過(guò)程中逸散和改變。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第45頁(yè)多晶型現(xiàn)象

一個(gè)物質(zhì)能形成兩種以上晶體結(jié)構(gòu)，稱為多晶型。

同質(zhì)異晶體不但物理性質(zhì)不一樣，生物利用度和生物活性也往往有顯著差異。如:無(wú)味氯霉素;

晶型與制劑穩(wěn)定性相關(guān)。如:醋酸可松混懸液;

在一定條件下晶型之間能夠相互轉(zhuǎn)化。如:利福平。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第46頁(yè)

溶解度和溶解速率

對(duì)固體制劑來(lái)說(shuō)，要求藥品有較大溶解度和溶解速率。藥品溶解度低于１％和溶解速率小于1.0mg/min(cm2)都存在吸收和生物利用度問(wèn)題，需要經(jīng)過(guò)劑型研究改進(jìn)提升。藥品溶解速率與其總表面呈百分比關(guān)系。增加藥品表面積，可經(jīng)過(guò)微粉化或制成固體分散劑。如:灰黃霉素﹑尼莫地平﹑聯(lián)苯雙酯;將藥品作成鹽類也是增加溶解度和溶解速率常見(jiàn)方法，如:新生霉素﹑甲苯磺丁脲鈉等.原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第47頁(yè)粒子大小

藥品顆粒大小能影響制劑外觀質(zhì)量、色澤、味道、含量均勻度、穩(wěn)定性和生物利用度等?；鞈乙毫Ｗ悠胀刂圃冢保唉桃韵?，不適當(dāng)粒度將影響混懸液穩(wěn)定性和微粒沉降速度。粒度與藥品吸收關(guān)系親密，尤其是溶解度小或溶解遲緩藥品。如:地高辛灰黃霉素等。一些長(zhǎng)期有效制劑，藥品在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)遲緩釋放和吸收，需要有較大粒度。如:胰島素鋅混懸注射劑等。吸收不受溶解速率限制藥品，如水溶性大和一些弱堿性藥品，粒度大小不關(guān)主要，因?yàn)閴A性藥品吸收經(jīng)常受胃排空速率限制，而不受溶解速率限制。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第48頁(yè)油水分配系數(shù)和解離度

藥品吸收既取決于藥品在吸收部位pH下終究有多少呈分子型，又與這些分子型藥品有多大脂溶性相關(guān)。改變藥品pKa值和油水分配系數(shù)常是改變藥品吸收一個(gè)路徑。在一系列pH條件下藥品鼻腔吸收速率常數(shù)與油水分配系數(shù)間有良好線性關(guān)系。滴眼劑經(jīng)眼角膜透入眼球內(nèi)起治療作用,角膜組織含有脂質(zhì)個(gè)別親水個(gè)別;

其它如口腔吸收、直腸吸收、皮膚吸收均與藥品pKa值和分配系數(shù)相關(guān);pＨ分配學(xué)說(shuō)也適合用于藥品分布和排泄。分配系數(shù)大分子型易透過(guò)血腦屏障，與顯示中樞藥理作用直接相關(guān)。腎小管重吸收受藥品pKa值和尿pＨ改變影響；脂溶性越大，重吸收越好。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第49頁(yè)藥品穩(wěn)定性

藥品穩(wěn)定性對(duì)劑型設(shè)計(jì)也十分主要。適當(dāng)劑型往往能夠使藥品穩(wěn)定化，降低變質(zhì)。復(fù)方制劑各成份之間，有時(shí)出現(xiàn)配伍改變，不但要了解單藥穩(wěn)定性，對(duì)各成份之間可能發(fā)生物理或化學(xué)改變，也要有充分預(yù)計(jì)。在劑型處方確定前應(yīng)對(duì)藥品穩(wěn)定性加以研究:

測(cè)定藥品對(duì)熱、光、氧、濕穩(wěn)定性；不一樣pＨ和濕度下溶液穩(wěn)定性；藥品與輔料之間穩(wěn)定性；以及復(fù)方制劑各成份之間穩(wěn)定性等。依據(jù)不穩(wěn)定原因，可經(jīng)過(guò)劑型設(shè)計(jì)、選擇適當(dāng)輔料、控制生產(chǎn)條件等盡可能防止藥品分解破壞。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第50頁(yè)藥品生物學(xué)特征

藥品吸收、分布、代謝與排泄大多數(shù)藥品吸收屬于被動(dòng)吸收；代謝普通屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型；主動(dòng)吸收藥品口服緩控釋怎樣設(shè)計(jì)（胃內(nèi)滯留）藥品“首過(guò)效應(yīng)”（肝臟、胃腸道等）溶解度大吸收較快，分子型>離子型，油水分配系數(shù)→1（最好）原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第51頁(yè)藥品藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（對(duì)緩控釋制劑設(shè)計(jì)有指導(dǎo)意義）生物學(xué)影響原因（尤其是年紀(jì)及不一樣人群，生理及病理等）制劑初步評(píng)價(jià)體外溶出（介質(zhì)等條件選擇、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)合理性等）動(dòng)物試驗(yàn)（體外、體內(nèi)等）體內(nèi)外相關(guān)性初步評(píng)價(jià)等原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第52頁(yè)實(shí)例1:將不穩(wěn)定藥品由粉針劑

大輸液

穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液：

----加大了處方設(shè)計(jì)難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。

----增大了生產(chǎn)中控制難度，如需保持充氮。

----最終產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，造成貯存條件比較苛刻，使用期較短。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第53頁(yè)實(shí)例2：克拉維酸鉀/阿莫西林

膠囊劑

克拉維酸鉀是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與頭孢類抗生素組成復(fù)方制劑。美國(guó)藥典23版、24版收載了片劑、干混懸劑、咀嚼片等各種劑型，惟獨(dú)沒(méi)有膠囊這一劑型。因膠囊殼本身含水量就在13.0～14.0%，含水量太低，還會(huì)造成囊殼脆裂。而克拉維酸鉀吸濕性很強(qiáng)，非常不穩(wěn)定，含水量必須嚴(yán)格控制在1.5%以下，所以經(jīng)普通干法制粒工藝灌裝膠囊，是無(wú)法保持其穩(wěn)定性。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第54頁(yè)實(shí)例3：硫普羅寧胃溶性制劑

肝功效調(diào)整劑硫普羅寧，含有較強(qiáng)胃刺激性，不宜開(kāi)發(fā)為胃溶制劑，可考慮制成腸溶性制劑或其它劑型。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第55頁(yè)

(b)臨床治療需要

劑型設(shè)計(jì)首先要依據(jù)臨床治療需要。

搶救危重病人，急癥患者，或昏迷病人，選擇速效劑型，和非經(jīng)口服劑型，如注射劑、舌下片劑、氣霧劑等；藥品作用需要持久延緩，則可用緩釋片劑、微型膠囊劑等長(zhǎng)期有效劑型；局部用藥，依據(jù)顯效部位采取對(duì)應(yīng)外用劑型，如栓劑、錠劑等。劑型還要與給藥路徑相適應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收藥品選取各種口服劑型，如片劑、膠囊劑、散劑和內(nèi)服液體制劑等；不經(jīng)胃腸道給藥，包含，注射給藥（各種注射劑型），呼吸道給藥（吸入劑、氣霧劑），皮膚給藥（洗劑、膏劑），粘膜給藥（滴眼劑、膜劑）等）。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第56頁(yè)實(shí)例1：酒石酸美托洛爾小針

大輸液

酒石酸美托洛爾（5mg/5ml)

適應(yīng)癥：

----室上性快速型心律失常；

----急性心肌梗塞患者心肌缺血、快速心律失常和胸痛；

----誘導(dǎo)麻醉或麻醉期間治療心律失常。臨床上對(duì)以上適應(yīng)癥（心血管急癥治療），均采取靜脈推注給藥，并需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。所以，作成大輸液,采取靜脈滴注給藥依據(jù)不足。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第57頁(yè)

實(shí)例2：抗結(jié)核藥品

粉末氣霧劑

將抗結(jié)核藥品作成粉末氣霧劑，每日給藥劑量?jī)H為9～13.5mg/日，且給藥后大個(gè)別集中在咽部和口腔內(nèi)，極難抵達(dá)病灶（肺泡）部位和巨噬細(xì)胞內(nèi)，與深部結(jié)核桿菌接觸，發(fā)揮抑菌和殺菌作用。結(jié)核病為一慢性感染性疾病，療程長(zhǎng)（最少一年），而且結(jié)核桿菌極易對(duì)任何單藥產(chǎn)生耐藥。依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦治療標(biāo)準(zhǔn)和方案，必須采取三種以上藥品聯(lián)合使用，用藥劑量必須嚴(yán)格掌握。所以氣霧劑這種劑型極易造成結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，而且也完全不可能代替口服或注射路徑全身用藥。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第58頁(yè)實(shí)例3：濃度依賴型抗生素

緩釋制劑

環(huán)丙沙星緩釋片（CiproXR)

開(kāi)發(fā)商：德國(guó)拜耳企業(yè)

年12月13日美FDA同意環(huán)丙沙星緩釋片（500mg規(guī)格）上市;

年8月27日又同意該企業(yè)環(huán)丙沙星緩釋片（1000mg規(guī)格）上市。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第59頁(yè)

制劑學(xué)特點(diǎn):CiproXR是一雙層薄膜衣片：

——含有速釋（immediaterelease）和控釋（controlledrelease）兩層。其中速釋個(gè)別約占總劑量35%，控釋個(gè)別約占總劑量65%。

——含有兩種類型環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型環(huán)丙沙星在每一層百分比不一樣。

——每片CiproXR規(guī)格為500mg(含有500mg環(huán)丙沙星)，其中287.5mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6mg為環(huán)丙沙星形式。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第60頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（人體藥代參數(shù)）Cmax(mg/L)AUC0-24h(mg·h/L)T1/2(h)Tmax(h)§CIPROXR500mgQDCIPROXR250mgBID1.59±0.431.14±0.237.97±1.878.25±2.156.6±1.44.8±0.61.5(1.0-2.5)1.0(0.5-2.5)CIPROXR1000mgQDCIPROXR500mgBID3.11±1.082.06±0.4116.83±5.6517.04±4.796.31±0.725.66±0.892.0(1-4)2.0(0.5-3.5)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第61頁(yè)結(jié)論:

達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，緩釋制劑Cmax高于普通制劑，Tmax相當(dāng)，AUC等效。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第62頁(yè)

臨床適應(yīng)癥：

環(huán)丙沙星緩釋片500mg（CiproXR)【使用方法用量】

口服500mg,每日一次,連服3天;【適應(yīng)證】

用于治療急性單純性尿路感染。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第63頁(yè)

達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用CiproXR500mg每日一次AUC與服用普通片250mg每日二次AUC基礎(chǔ)等效，服藥后第1天和第5天Cmax:CiproXR較普通片分別高35%和37%。

CiproXR給藥后以原型排泄到尿中總量相同，與普通片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于普通片。

正是這些獨(dú)特處方設(shè)計(jì)、PK/PD研究數(shù)據(jù)以及III期臨床研究結(jié)果支持了單純性尿路感染適應(yīng)證，CiproXR500mg可在不降低療效前提下降低每日給藥次數(shù)。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第64頁(yè)

氟喹諾酮類緩控釋制劑立題

合理性提議

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第65頁(yè)ⅰ關(guān)注PK/PD模型研究:

a.時(shí)間--依賴型

包含-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等。其半衰期較短,抗菌作用與致病菌接觸時(shí)間相關(guān),與藥品峰濃度關(guān)系較小。當(dāng)濃度到達(dá)一定閾值,其殺菌力保持相對(duì)穩(wěn)定。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第66頁(yè)b.濃度--依賴型包含氟喹諾酮類、氨基糖苷類和甲硝唑等。該類藥品對(duì)致病菌殺菌作用取決于藥品濃度,而與作用時(shí)間關(guān)系不親密。藥品濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，并表現(xiàn)連續(xù)長(zhǎng)久藥效以及PAE。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第67頁(yè)

對(duì)于濃度依賴性抗生素藥效學(xué)參數(shù)為:

AUC/MIC

和Cmax/MIC，普通要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如該類抗生素被開(kāi)發(fā)成為緩釋制劑，藥效學(xué)參數(shù)即發(fā)生改變，尤其是Cmax/MIC值會(huì)降低，結(jié)果可造成療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不宜開(kāi)發(fā)成為緩釋制劑。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第68頁(yè)

ⅱ耐藥性

緩釋制劑釋放行為和體內(nèi)藥品代謝過(guò)程顯著不一樣于普通制劑，組織內(nèi)藥品濃度較低，不能到達(dá)臨床治療所需要沖擊濃度和/或殺菌濃度，而是長(zhǎng)久處于抑菌濃度范圍，易于誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。在開(kāi)發(fā)一個(gè)抗生素緩釋制劑之前，提議檢索相關(guān)文件或進(jìn)行對(duì)應(yīng)臨床研究確認(rèn)普通劑型臨床應(yīng)用中耐藥情況。若該普通制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴(yán)重，則不宜開(kāi)發(fā)其緩釋制劑。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第69頁(yè)ⅲ適應(yīng)癥緩釋制劑與普通制劑藥代動(dòng)力學(xué)行為顯著不一樣，局部組織器官藥品濃度差異較大，而臨床上要求其局部組織器官藥品濃度必須到達(dá)治療所需要藥品濃度。不能簡(jiǎn)單地將普通制劑適應(yīng)癥全部轉(zhuǎn)變?yōu)榫忈屩苿┻m應(yīng)癥，而應(yīng)依據(jù)本身藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果來(lái)分析。

普通緩釋制劑適應(yīng)癥較窄,作用比較局限。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第70頁(yè)ⅳ制劑技術(shù)

所選取制備技術(shù)應(yīng)充分考慮臨床治療需要求,處方組成、吸收部位等應(yīng)有試驗(yàn)基礎(chǔ)。如拜耳企業(yè)研制鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典緩釋制劑不一樣,其組成為35%速釋個(gè)別和65%緩釋個(gè)別，并采取了雙層片制備技術(shù)。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第71頁(yè)(c)臨床用藥安全性與順應(yīng)性

藥品做為一個(gè)特殊商品，其使用安全性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注問(wèn)題。

如:

長(zhǎng)期有效緩釋劑型能夠使短效藥品在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)起作用，維持平穩(wěn)血藥濃度，降低服藥次數(shù)；局部吸收全身作用劑型，如口腔鼻腔等腔道粘膜給藥和透皮吸收劑型能夠降低藥品對(duì)胃腸道刺激，或防止首過(guò)效應(yīng)；靶制劑利用載體將藥品導(dǎo)向病灶器官，能增加療效，降低全身毒副作用；。

口服溶液、泡騰片、分散片——可便于老年、兒童及吞咽困難患者服藥。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第72頁(yè)實(shí)例1：司帕沙星滴眼劑

據(jù)報(bào)道，美國(guó)全身用藥臨床試驗(yàn)1585例中就有126例（7.9%）發(fā)生了嚴(yán)重光毒性反應(yīng)，有口服一次即可發(fā)生。為此FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告，并在說(shuō)明書(shū)中注明本品限用于：（a）院外取得性肺炎感染；（b）慢性支氣管炎急性發(fā)作。還注明在用藥期間及停藥后5天內(nèi)要防止接觸日光、陽(yáng)光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應(yīng)患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后5天之內(nèi)仍不能接觸日光、陽(yáng)光及紫外光，以免光毒性再次發(fā)生。鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無(wú)法確保。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第73頁(yè)實(shí)例2：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素

口腔崩解片

解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥品，劑量較大，且味苦。工藝：濕法制粒----外加+內(nèi)加大量高效崩解劑----加大片重；為掩蓋苦味----加入大量矯味劑----加大片重。增加生產(chǎn)難度和成本。研制單位將普通片一個(gè)劑量藥品分成4－8片服用，在口腔有限唾液量情況下,增加了患者用藥不方便性。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第74頁(yè)

實(shí)例3：為將難溶性藥品制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性作法:

為使藥品溶解，利用其在酸中溶解性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為確保溶解稀釋后藥液pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時(shí)加入一定量5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)整pH值。這一過(guò)程必定造成臨床使用復(fù)雜性。還可能會(huì)造成臨床使用安全性隱患，不但增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第75頁(yè)b.分析處方中原輔料是否易得,是否有標(biāo)準(zhǔn)?

重點(diǎn):輔料合理性原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第76頁(yè)c.分析制劑制備工藝是否

簡(jiǎn)便、可行原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第77頁(yè)⑶療效和安全原因

注意對(duì)國(guó)外已上市品種或同類品種不良反應(yīng)進(jìn)行跟蹤調(diào)研。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第78頁(yè)例:鹽酸奈法唑酮片是美國(guó)百時(shí)美施貴寶（BristolMyersSquibb）企業(yè)研制開(kāi)發(fā)抗抑郁藥。含有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，可改進(jìn)焦慮癥狀、睡眠障礙。本品于1994年首次在加拿大上市，其后在美國(guó)、澳大利亞、英國(guó)、西班牙等國(guó)相繼上市，商品名為Serzone。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第79頁(yè)

年FDA就已要求該企業(yè)對(duì)該藥說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改:

增加其可造成肝臟毒性，引發(fā)肝衰竭“警告”，并將既往使用奈法唑酮曾出現(xiàn)過(guò)肝功效異?；颊吡袨椤敖伞?，在“注意事項(xiàng)”中增加說(shuō)明因?yàn)闊o(wú)法預(yù)測(cè)本品肝臟損傷情況，所以對(duì)有活動(dòng)性肝臟疾病患者不應(yīng)使用本品，用藥者使用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功效。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第80頁(yè)

在年12月，全球有26例肝臟衰竭（與該藥相關(guān)）匯報(bào)。其中10名患者為此進(jìn)行了肝移植，并有13名患者所以死亡，其中有5名患者是在肝移植后死亡。

FDA關(guān)于本品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)匯報(bào)中，從1994年到年第一季度，證實(shí)與奈法唑酮相關(guān)肝損害最少有53例，其中21人造成肝衰竭（11例死亡)。本品與其它抗抑郁藥品相比沒(méi)有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)；定時(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶檢驗(yàn)當(dāng)前尚不能預(yù)測(cè)本品對(duì)肝功效損害；尚無(wú)可靠方法對(duì)哪類/那位患者會(huì)發(fā)展成肝衰竭進(jìn)行預(yù)測(cè)。

百時(shí)美施貴寶企業(yè)在年1月8日從歐洲市場(chǎng)撤出本品。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第81頁(yè)⑷知識(shí)產(chǎn)權(quán)原因?qū)＠麊?wèn)題行政保護(hù)中藥品種保護(hù)新藥保護(hù)過(guò)渡期、監(jiān)測(cè)期原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第82頁(yè)⑸國(guó)家政策原因注冊(cè)管理方法技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)新技術(shù)和產(chǎn)品審評(píng)尺度申報(bào)審批時(shí)間注冊(cè)流程……原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第83頁(yè)

⑹企業(yè)本身原因

生產(chǎn)范圍

營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)

資本實(shí)力原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第84頁(yè)構(gòu)建信息資源管理和

項(xiàng)目決議系統(tǒng)目標(biāo)

躲避客觀原因引發(fā)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)工作范圍

新藥項(xiàng)目立項(xiàng)調(diào)研、醫(yī)藥信息資源整合、歷史項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建、咨詢教授管理、競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)、合作者溝通管理、組織項(xiàng)目論證、項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)跟蹤與匯報(bào)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第85頁(yè)(二)藥品研究試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)規(guī)范化要求原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第86頁(yè)藥品注冊(cè)管理方法（征求意見(jiàn)稿）----年3月9日第二章藥品注冊(cè)基礎(chǔ)要求第十一條

…藥品注冊(cè)過(guò)程中應(yīng)對(duì)其研究情況和原始資料進(jìn)行真實(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性核查，以及同意上市前現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢驗(yàn)。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第87頁(yè)

原始統(tǒng)計(jì)是進(jìn)行科學(xué)研究和技術(shù)總結(jié)原始資料，為確保新藥研究科學(xué)性和規(guī)范化、原始統(tǒng)計(jì)必須做到:

統(tǒng)計(jì)原始

---不得寫(xiě)“回想錄”

內(nèi)容真實(shí)、完整、準(zhǔn)確---不得偽造、編造數(shù)據(jù),預(yù)防漏記

書(shū)寫(xiě)清楚、整齊---不得隨意涂改原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第88頁(yè)正式統(tǒng)計(jì)前十大事項(xiàng)

1.統(tǒng)一帶有頁(yè)碼試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)本

缺頁(yè)——不可撕漏頁(yè)——沒(méi)有空頁(yè)2.由專員——領(lǐng)用、償還、發(fā)放、登記原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第89頁(yè)項(xiàng)目名稱：代號(hào)Z3--xxB--xxW--xx分項(xiàng)名稱參加試驗(yàn)者自己簽名分項(xiàng)負(fù)責(zé)者

總項(xiàng)負(fù)責(zé)者至

頁(yè)最終填寫(xiě)

至

年

月

日最終填寫(xiě)3.原始統(tǒng)計(jì)本封面填寫(xiě)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第90頁(yè)試驗(yàn)題目：

試驗(yàn)日期：

年

月

日天氣：

溫度：

℃相對(duì)濕度：

%試驗(yàn)者：

f

試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：

g

4.表頭填寫(xiě)1).試驗(yàn)題目：統(tǒng)一代號(hào)2).試驗(yàn)日期3).天氣、溫度、相對(duì)濕度4).試驗(yàn)者：本人署名原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第91頁(yè)5.寫(xiě)錯(cuò)字或增添數(shù)據(jù)只能劃一道，署名，注明時(shí)間及原因原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第92頁(yè)

6.豎用橫寫(xiě)、字跡清楚

---原始統(tǒng)計(jì)應(yīng)用蘭黑墨水或碳素筆書(shū)寫(xiě);----用微機(jī)打印數(shù)據(jù)與圖譜，應(yīng)剪貼于統(tǒng)計(jì)適宜處;----不宜粘貼，可另行整理裝訂成冊(cè)并加以編號(hào);----關(guān)鍵數(shù)字不得與其它字聯(lián)在一起。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第93頁(yè)7.妥善保留預(yù)防水漬墨漬污漬（動(dòng)物糞便）卷邊破損缺失原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第94頁(yè)8.注意:

原始統(tǒng)計(jì)內(nèi)容不得外泄;

不得交由無(wú)關(guān)人員翻看。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第95頁(yè)9.試驗(yàn)結(jié)束后：項(xiàng)目責(zé)任人簽署認(rèn)可意見(jiàn)階段試驗(yàn)后：室主任簽簽署認(rèn)可意見(jiàn)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第96頁(yè)10.歸檔：試驗(yàn)完成日起一月內(nèi)歸檔。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第97頁(yè)

統(tǒng)計(jì)開(kāi)始后十大事項(xiàng)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第98頁(yè)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)內(nèi)容

試驗(yàn)名稱試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案試驗(yàn)時(shí)間試驗(yàn)材料試驗(yàn)方法試驗(yàn)過(guò)程觀察指標(biāo)試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第99頁(yè)試驗(yàn)名稱

試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)經(jīng)過(guò)……考查……評(píng)價(jià)……原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第100頁(yè)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案:

（1）明確把握試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，即需要驗(yàn)證科學(xué)事實(shí)；（2）嚴(yán)格恪守試驗(yàn)原理，試驗(yàn)所依據(jù)科學(xué)原理；（3）恰當(dāng)選擇試驗(yàn)對(duì)象；（4）細(xì)心注意對(duì)試驗(yàn)條件、材料用具和裝置理化條件和生物學(xué)方法處理后，認(rèn)真研究試驗(yàn)裝置設(shè)計(jì)嚴(yán)密性和合理性；（5）合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)步驟，要注意試驗(yàn)步驟關(guān)聯(lián)性和延續(xù)性，試驗(yàn)操作程序性；（6）精心設(shè)置對(duì)照組試驗(yàn)，控制和消除無(wú)關(guān)變量對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響；（7）提出假設(shè)條件，預(yù)測(cè)結(jié)果，假設(shè)是對(duì)可見(jiàn)現(xiàn)象作出能夠檢測(cè)解釋，假設(shè)成立是否依賴證據(jù)；（8）仔細(xì)觀察試驗(yàn)現(xiàn)象，詳細(xì)統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果；（9）認(rèn)真分析原因，全方面討論結(jié)果，不論試驗(yàn)成功是否都要分析原因，對(duì)試驗(yàn)要進(jìn)行多角度、全方位分析討論。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第101頁(yè)

試驗(yàn)材料

動(dòng)物：種屬，品系，起源，合格證號(hào)微生物標(biāo)準(zhǔn)菌株臨床分離菌株起源細(xì)胞：起源，傳代起源原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第102頁(yè)

試驗(yàn)材料

儀器設(shè)備：名稱，型號(hào)，生產(chǎn)廠家，本所編號(hào)試劑：名稱，規(guī)格，批號(hào)，效期，生產(chǎn)廠家原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第103頁(yè)試驗(yàn)方法起源：本方法來(lái)自……簡(jiǎn)述文字圖表步驟改進(jìn)創(chuàng)新：詳述說(shuō)明原因、步驟、操作細(xì)節(jié)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第104頁(yè)

試驗(yàn)過(guò)程詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過(guò)程觀察現(xiàn)象正常異常原因分析動(dòng)物細(xì)胞菌株原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第105頁(yè)試驗(yàn)結(jié)果計(jì)量指標(biāo)：定性指標(biāo)計(jì)算機(jī)處理圖表、數(shù)據(jù)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第106頁(yè)結(jié)果分析一次/一項(xiàng)小結(jié)經(jīng)過(guò)以上試驗(yàn)，認(rèn)為……/得出……正結(jié)果負(fù)結(jié)果為一步試驗(yàn)基礎(chǔ)（繼續(xù)）說(shuō)明問(wèn)題（結(jié)束）原因分析原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第107頁(yè)總結(jié)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法。

結(jié)論，匯報(bào)。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第108頁(yè)

原始統(tǒng)計(jì)中存在主要問(wèn)題:

不原始。后整理、謄錄;

統(tǒng)計(jì)過(guò)于簡(jiǎn)單。沒(méi)有研制過(guò)程中原始數(shù)據(jù),只有結(jié)果;

內(nèi)容不完整。原始統(tǒng)計(jì)使用活頁(yè)紙;無(wú)連續(xù)編號(hào);無(wú)試驗(yàn)人員簽字;無(wú)試驗(yàn)方案;試驗(yàn)次序前后顛倒。

錯(cuò)誤較多。試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)中試驗(yàn)用藥品名稱、委托試驗(yàn)單位、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)與申報(bào)資料不符;統(tǒng)計(jì)有涂改。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第109頁(yè)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)中應(yīng)關(guān)注

幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第110頁(yè)工藝操作步驟描述

應(yīng)詳細(xì)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第111頁(yè)美國(guó)FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝流程圖及操作步驟要求流程圖應(yīng)包含以下內(nèi)容：①反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等）與產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)式；②立體構(gòu)型（如存在話）；③中間體（不論是否分離出來(lái)）；④溶劑、催化劑與試劑。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第112頁(yè)操作步驟a.反應(yīng)所用經(jīng)典設(shè)備；b.反應(yīng)物（起始原料或中間體化名稱及數(shù)量）；c.溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及數(shù)量）；d.條件（如溫度、pH、反應(yīng)時(shí)間、壓力等）；e.反應(yīng)終點(diǎn)控制。f.混合及分離過(guò)程；g.原料藥及中間體可能純化過(guò)程；h.收率范圍[粗品和（或）純品，重量和百分比]。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第113頁(yè)原料藥粗品分離、純化a.粗品收率范圍

b.測(cè)定粗品純度所做全部分析數(shù)據(jù)

c.分離及純化過(guò)程詳細(xì)說(shuō)明

d.其它純化過(guò)程；

e.純品收率范圍（重量及百分比）；

f.純化方法有利于提升純度證據(jù)（比如:產(chǎn)品純化前后色譜圖)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第114頁(yè)存在問(wèn)題1.

某注射液：提供制備工藝原始紀(jì)錄過(guò)于簡(jiǎn)單，僅是對(duì)生產(chǎn)流程簡(jiǎn)單描述，未說(shuō)明詳細(xì)工藝條件和操作步驟，如所用有機(jī)溶劑種類，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)條件和時(shí)間，水化介質(zhì)和時(shí)間，過(guò)濾除去雜質(zhì)詳細(xì)步驟等…原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第115頁(yè)存在問(wèn)題2.

某腸溶膠囊：本品為制顆粒后包衣，然后灌裝膠囊制得，但在試驗(yàn)紀(jì)錄中未提供任何處方和工藝篩選研究資料。提供工藝步驟也過(guò)于簡(jiǎn)單，工藝過(guò)程敘述不清。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第116頁(yè)工藝條件控制

應(yīng)嚴(yán)格(工藝條件---反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時(shí)間、溶劑、pH值、光照等)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第117頁(yè)存在問(wèn)題:采取濕法制粒壓片工藝制備片劑，未統(tǒng)計(jì)顆粒干燥溫度及時(shí)間；采取微粉化工藝后，未統(tǒng)計(jì)粒度詳細(xì)要求；采取凍干工藝，未提供凍干曲線;注射劑滅菌工藝，未統(tǒng)計(jì)詳細(xì)滅菌條件;

。。。。。。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第118頁(yè)制備工藝關(guān)鍵參數(shù)選擇應(yīng)明確

基礎(chǔ)制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥品理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等原因，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究確定詳細(xì)工藝參數(shù)。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第119頁(yè)

存在問(wèn)題1:某口腔貼片：規(guī)格較小，含藥層采取粉末直接壓片工藝。

a.在壓片過(guò)程中，藥品和輔料是否保持均勻混合狀態(tài)可影響成品主藥含量均勻性以及兩層片之間粘附力、用藥后粘附時(shí)間和釋藥速度等；

b.輔料卡波姆質(zhì)輕易飄散，易吸濕；以及怎樣確保在壓片過(guò)程中使卡波姆與其它原輔料均勻混合;c.主藥和輔料流動(dòng)性（包含休止角、粉末密度等）考查;

以上關(guān)鍵工藝參數(shù)均沒(méi)有進(jìn)行研究。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第120頁(yè)存在問(wèn)題2:XXXX氯化鈉注射液：

本品主藥易氧化水解，但沒(méi)有對(duì)生產(chǎn)工藝中充氮前后本品主藥含量、相關(guān)物質(zhì)改變進(jìn)行監(jiān)測(cè)。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第121頁(yè)工藝數(shù)據(jù)積累和分析應(yīng)連貫

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第122頁(yè)數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮內(nèi)容:

對(duì)工藝有主要影響參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包含外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、相關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。工藝數(shù)據(jù)匯報(bào)普通分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采取表格形式進(jìn)行匯總。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第123頁(yè)中試放大工作應(yīng)重視

---試驗(yàn)室研究階段

---小量試制階段

---中試生產(chǎn)階段原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第124頁(yè)

中試放大主要任務(wù)：

a.考評(píng)試驗(yàn)室提供工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。

b.確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。

c.驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否靠近生產(chǎn)要求。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第125頁(yè)

d.深入考評(píng)和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基礎(chǔ)穩(wěn)定數(shù)據(jù)。

e.依據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。

f.依據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核實(shí)。

g.提出“三廢”處理方案。

h.提出整個(gè)合成路線工藝流程，各個(gè)單元操作工藝規(guī)程。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第126頁(yè)原料藥中試放大中需要注意

幾個(gè)問(wèn)題

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第127頁(yè)a.反應(yīng)設(shè)備改變對(duì)反應(yīng)條件影響：

試驗(yàn)室生產(chǎn)反應(yīng)設(shè)備普通采取玻璃儀器，玻璃儀器耐酸堿，耐驟冷驟熱，熱量傳導(dǎo)輕易；而中試以上規(guī)模生產(chǎn)普通采取不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼反應(yīng)設(shè)備耐酸堿能力差，反應(yīng)液過(guò)酸過(guò)堿可能會(huì)產(chǎn)生金屬離子，因而需研究金屬離子對(duì)反應(yīng)干擾；而搪瓷反應(yīng)器熱量傳導(dǎo)較慢，且不耐驟冷驟熱，加熱和冷卻時(shí)皆應(yīng)程序升溫或降溫以防止對(duì)反應(yīng)設(shè)備損壞。

應(yīng)研究重新確定反應(yīng)條件，并研究這些改變對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率、純度影響。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第128頁(yè)b.反應(yīng)溶劑選擇、改變和革除：

中試生產(chǎn)時(shí)所用溶劑可能會(huì)與小試工藝及文件所用溶劑有所不一樣，中試時(shí)應(yīng)研究盡可能用三類溶劑或毒性較低二類溶劑替換毒性較大二類溶劑。

應(yīng)重點(diǎn)探索溶劑改變對(duì)反應(yīng)進(jìn)程、反應(yīng)速度和收率影響。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第129頁(yè)c.攪拌與傳質(zhì)：

小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)因?yàn)榉磻?yīng)物體積較小，普通電磁攪拌器或電動(dòng)攪拌器即可很輕易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物均質(zhì)。而中試研究時(shí)因?yàn)榉磻?yīng)物體積成百倍增加，簡(jiǎn)單攪拌可能不能確保反應(yīng)容器中不一樣位置反應(yīng)物料濃度一致性，很可能會(huì)造成反應(yīng)時(shí)間改變、副產(chǎn)物增加。

應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌槳類型對(duì)反應(yīng)進(jìn)程、產(chǎn)品純度影響。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第130頁(yè)

中試放大時(shí)，伴隨反應(yīng)容器增大、攪拌不均勻，反應(yīng)器不一樣位置會(huì)產(chǎn)生熱量不均衡，反應(yīng)溫度不相同，從而影響反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量，另外，規(guī)模不一樣甚至可能會(huì)使熱量需求方向發(fā)生改變。

需要尤其注意提升供熱/冷設(shè)備功率和效率，并嚴(yán)格檢測(cè)反應(yīng)器中不一樣位置反應(yīng)溫度。

d.熱量傳導(dǎo)：原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第131頁(yè)e.所用原材料、試劑、溶劑等級(jí)改變對(duì)反應(yīng)影響：

小規(guī)模生產(chǎn)原材料、試劑、溶劑普通采取分析純或化學(xué)純產(chǎn)品；而規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)普通采取工業(yè)級(jí)原材料。原材料等級(jí)、純度改變可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品純度和收率產(chǎn)生很大影響，有時(shí)甚至?xí)绊懛磻?yīng)進(jìn)行。

應(yīng)在中試時(shí)進(jìn)行不一樣等級(jí)原材料替換研究。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第132頁(yè)f.新生成雜質(zhì)研究與控制：

因?yàn)樯鲜鲈牧系燃?jí)和各反應(yīng)條件改變，產(chǎn)物中可能會(huì)產(chǎn)生小試工藝中沒(méi)有新雜質(zhì)。

在中試研究中重點(diǎn)對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行研究。假如該新雜質(zhì)量較大，還需要對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行定性研究以分析其產(chǎn)生原因，并深入研究降低其生產(chǎn)量。同時(shí)還需考慮新雜質(zhì)安全性問(wèn)題。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第133頁(yè)g.有機(jī)溶劑殘留量控制：

試驗(yàn)室生產(chǎn)時(shí)樣品干燥普通采取紅外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留量控制很輕易實(shí)現(xiàn)；而中試及生產(chǎn)規(guī)模樣品普通采取普通干燥箱或自然干燥。

應(yīng)重新考查中試規(guī)模產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留量是否合格。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第134頁(yè)h.晶型控制：

因?yàn)榻K產(chǎn)品量不一樣，中試樣品與小試樣品精制時(shí)容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間等皆可能有所不一樣，因而產(chǎn)品晶型可能也會(huì)有所改變。

對(duì)于制劑為口服固體制劑原料藥，尤其是難溶性藥品，應(yīng)重點(diǎn)考查中試和小試時(shí)樣品晶型是否一致。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第135頁(yè)i.三廢處理：

試驗(yàn)室規(guī)模三廢產(chǎn)生量較小，輕易處理；而中試規(guī)模生產(chǎn)時(shí)三廢生成量成百倍、千倍增加。

應(yīng)深入研究三廢循環(huán)利用和無(wú)壞處理，以降低成本和減小對(duì)環(huán)境污染。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第136頁(yè)存在問(wèn)題:

試驗(yàn)研究紀(jì)錄中未從大生產(chǎn)角度對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證申報(bào)生產(chǎn)時(shí)未提供大生產(chǎn)工藝紀(jì)錄資料;

即使提供了大生產(chǎn)工藝，但未說(shuō)明大生產(chǎn)工藝與原小試工藝異同，或者工藝有改變但未說(shuō)明改變?cè)虻龋瑳](méi)有從大生產(chǎn)角度評(píng)價(jià)工藝合理可行性

;原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第137頁(yè)

實(shí)例:

如某氯化鈉大輸液：中試放大工藝產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果顯示，相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果為4.8%~5.0%。而本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)物質(zhì)程度定為5％，可見(jiàn)中試生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)已靠近程度。而試驗(yàn)研究紀(jì)錄中結(jié)論卻為:本品中試放大產(chǎn)品較穩(wěn)定。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第138頁(yè)正面實(shí)例1:

XX化學(xué)原料藥制備原料名稱投料量分子量規(guī)格產(chǎn)地(略)反應(yīng)過(guò)程:9:155℃,攪拌下加入50ml硫酸;9:20室溫,攪拌下加入100mlL-苯---(略);10:30TLC法監(jiān)測(cè)(略);-----13:50停頓反應(yīng);14:10對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行處理,過(guò)濾;----反應(yīng)結(jié)果:沒(méi)有產(chǎn)物生成.原因分析:

1)配料比有誤差;2)反應(yīng)溫度控制不好;3)采取TLC法監(jiān)測(cè)靈敏度不夠;---------原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第139頁(yè)正面實(shí)例2:XXXX片處方篩選過(guò)程

初步設(shè)計(jì)處方1(略)

按上述百分比稱取原輔料，混勻后進(jìn)行壓片（常規(guī)工藝）

試驗(yàn)現(xiàn)象與結(jié)果：

所得片劑硬度和脆碎度均不好（輕輕一掰就碎了，做脆碎時(shí)20片中有2片完全碎了，崩解時(shí)間在40″左右）.

原因分析：

1）經(jīng)觀察發(fā)覺(jué)，此次所用原料藥與以前所用外觀方面有差異，較為蓬松。

2）經(jīng)觀察發(fā)覺(jué)，此次用硬脂酸鎂與以前所用不一樣,有結(jié)塊現(xiàn)象，且顏色發(fā)黃；

3）物料混合后，物料粘性較大，流動(dòng)性稍差。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第140頁(yè)研究考查工作:

1)微晶纖維素影響考查(略)

結(jié)果：脆碎度0.68％，有所改進(jìn)，但仍不理想，有一片裂片；崩解時(shí)間41″;硬度比上述1中所得制劑有所改進(jìn)，但仍不理想。

2)預(yù)膠化淀粉影響考查(略)

結(jié)果：脆碎不合格，有3片裂片.

3)硬脂酸鎂影響考查(略)

結(jié)果：脆碎度不合格，快要二分之一發(fā)生裂片。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第141頁(yè)4)硬脂酸鎂和微晶纖維素共同影響考查

結(jié)果：脆碎度不合格，10片中有3片裂片,

硬度也較差;

5)處方中輔料百分比考查（1）

結(jié)果：脆碎度0.68%，有改進(jìn)，但片面掉粉嚴(yán)重，崩解時(shí)間也延長(zhǎng)至1′30″左右;

6)處方中輔料百分比考查（2）

結(jié)果：脆碎度不合格，為1.36％，有一片掉了一邊，崩解時(shí)間1′20″;原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第142頁(yè)7)處方中輔料百分比考查（3）

結(jié)果：脆碎度0.32％，合格無(wú)裂片現(xiàn)象硬度也很好崩解也合格

上述處方試驗(yàn)重復(fù)了兩遍，每次壓數(shù)十片，結(jié)果重復(fù)性良好。

確定最終處方(略)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第143頁(yè)正面實(shí)例3:XXXX凍干粉針

冷凍干燥條件選擇：

1#

將分裝10瓶溶液置冷凍干燥機(jī)中凍干開(kāi)機(jī)，將溫度降至－40℃，預(yù)凍4小時(shí)(包含降溫時(shí)間)

預(yù)凍至要求時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀…

抽真空，使干燥升華預(yù)置溫度分別設(shè)為－5℃，10℃，35℃

升溫速度均為5℃/小時(shí)各溫度連續(xù)時(shí)間（包含升溫時(shí)間）分別設(shè)為:

－5℃、10℃、35℃8h10h6h原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第144頁(yè)凍干曲線圖:原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第145頁(yè)

檢驗(yàn)樣品：發(fā)覺(jué)成形性很好，但有嚴(yán)重“飛邊”現(xiàn)象，且以手觸之，較潮;

分析原因：可能是第一次干燥（冰升華）設(shè)置溫度偏高，熱量太多，表面?zhèn)€別冰液化沸騰，而第二次干燥設(shè)置溫度偏低或連續(xù)時(shí)間偏短，水分去除不夠完全造成。應(yīng)對(duì)預(yù)置溫度和時(shí)間加以調(diào)整。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第146頁(yè)

2#

取出冰箱中備用預(yù)凍溶液同前操作…

開(kāi)機(jī)，將溫度降至－40℃，預(yù)凍4小時(shí)(包含降溫時(shí)間)

預(yù)凍至要求時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀…

抽真空，使干燥升華預(yù)置溫度分別設(shè)為－10℃，15℃，35℃

升溫速度均為5℃/小時(shí)各溫度連續(xù)時(shí)間（包含升溫時(shí)間）分別設(shè)為－10℃，15℃，35℃7h9h8h

凍干曲線圖(略)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第147頁(yè)

檢驗(yàn)樣品：發(fā)覺(jué)成形性很好，但仍有輕微“飛邊”現(xiàn)象，內(nèi)部仍微潮，而外表面有一層略硬“殼”;

分析原因：可能是第一次干燥（冰升華）設(shè)置溫度仍略高，35℃干燥階段連續(xù)時(shí)間偏長(zhǎng)。應(yīng)深入對(duì)預(yù)置溫度和時(shí)間加以調(diào)整。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第148頁(yè)

3#

取出冰箱中備用預(yù)凍溶液同前操作…

開(kāi)機(jī)，將溫度降至－40℃，預(yù)凍4小時(shí)(包含降溫時(shí)間)

預(yù)凍至要求時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀…

抽真空，使干燥升華預(yù)置溫度分別設(shè)為－15℃，15℃，35℃

升溫速度均為5℃/小時(shí)各溫度連續(xù)時(shí)間（包含升溫時(shí)間）分別設(shè)為－15℃，15℃，35℃6h11h7h

凍干曲線圖(略)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第149頁(yè)

檢驗(yàn)樣品：發(fā)覺(jué)成形性很好，為白色塊狀物，表面平整，無(wú)“飛邊”現(xiàn)象，但以手觸之，表面微有點(diǎn)硬。

分析原因：可能是最終階段干燥時(shí)間偏長(zhǎng)一點(diǎn)。擬將35℃干燥時(shí)間稍縮短一點(diǎn)…原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第150頁(yè)

4#

取出冰箱中備用預(yù)凍溶液同前操作…

開(kāi)機(jī)，將溫度降至－40℃，預(yù)凍4小時(shí)(包含降溫時(shí)間)

預(yù)凍至要求時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀…

抽真空，使干燥升華預(yù)置溫度分別設(shè)為－15℃，15℃，35℃

升溫速度均為5℃/小時(shí)各溫度連續(xù)時(shí)間（包含升溫時(shí)間）分別設(shè)為－15℃，15℃，35℃6h12h6h

凍干曲線圖(略)原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第151頁(yè)

檢驗(yàn)樣品：發(fā)覺(jué)成形性良好，為白色塊狀物，表面平整，無(wú)“飛邊”現(xiàn)象，以手觸壓，鋼鏟插入，較疏松干燥。振搖不易碎;加水振搖，可快速再分散，溶液澄清，無(wú)塊狀物或顆粒存在。

結(jié)論:

確定采取4#

中冷凍干燥條件。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第152頁(yè)正面實(shí)例4:XX咀嚼片質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)工序監(jiān)控點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目頻次粉碎配料混合制粒總混壓片包裝原輔料粉碎過(guò)程投料次序、時(shí)間干顆粒總混時(shí)間片子鋁塑板裝盒標(biāo)簽裝箱異物細(xì)度、異物品種、數(shù)量30分鐘篩網(wǎng)、含水量、顆粒度30分鐘平均片重片重差異硬度外觀內(nèi)容、數(shù)量數(shù)量、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、說(shuō)明書(shū)數(shù)量、裝箱單印刷內(nèi)容每批1次/班1次/班1次/批、班1次/批定時(shí)/班1-2次/班1次以上/班隨時(shí)/班隨時(shí)/班隨時(shí)/班每批每箱原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第153頁(yè)

確保真實(shí)性條件-原始性表達(dá)原始性基礎(chǔ)-完整性考查完整性要求-規(guī)范性

原始統(tǒng)計(jì)關(guān)鍵--真實(shí)性完善藥品原始統(tǒng)計(jì)管理原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第154頁(yè)(三)藥學(xué)個(gè)別研究資料撰寫(xiě)基礎(chǔ)要求

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第155頁(yè)化學(xué)藥品藥學(xué)研究資料綜述撰寫(xiě)格式和內(nèi)容

原料藥藥學(xué)研究資料綜述----申報(bào)資料7制劑藥學(xué)研究資料綜述----申報(bào)資料7

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第156頁(yè)

撰寫(xiě)好藥學(xué)綜述資料作用

(1)研發(fā)者經(jīng)過(guò)對(duì)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容回顧、梳理和總結(jié)，能夠更全方面地把握申報(bào)品種概況，有利于分析申報(bào)品種原料藥、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性之間相互聯(lián)絡(luò)；有利于分析申報(bào)品種藥學(xué)內(nèi)容與其安全性、有效性之間關(guān)聯(lián)；有利于提升申報(bào)資料系統(tǒng)性和整體性。

(2)一份內(nèi)容完整、條理清楚、表示規(guī)范綜述資料，能夠使審評(píng)人員在較短時(shí)間內(nèi)獲取對(duì)申報(bào)品種藥學(xué)內(nèi)容全方面認(rèn)識(shí)，快速了解申報(bào)品種主要研究情況，有利于提升審評(píng)效率。原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第157頁(yè)撰寫(xiě)藥學(xué)綜述資料常見(jiàn)問(wèn)題：(1)不能全方面反應(yīng)研究結(jié)果，有缺項(xiàng)、漏項(xiàng)；

(2)僅簡(jiǎn)單羅列出工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究結(jié)果，對(duì)出現(xiàn)問(wèn)題以及相互間聯(lián)絡(luò)不進(jìn)行分析；

(3)不關(guān)注藥學(xué)研究?jī)?nèi)容與藥品安全性和有效性聯(lián)絡(luò)，在出現(xiàn)有效性、安全性問(wèn)題時(shí)，沒(méi)有從原料藥、工藝等方面查找原因；

(4)條理不清楚，缺乏系統(tǒng)性和整體性。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第158頁(yè)

原料藥藥學(xué)研究資料綜述

格式和內(nèi)容

簡(jiǎn)明介紹所研制原料藥:

化學(xué)名稱、非專利藥名或通用名;

相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥路徑;

擬用于臨床研究適應(yīng)癥。

原料藥及制劑質(zhì)量研究資料撰寫(xiě)的基本要求講課稿第159頁(yè)