“腸道菌群-健康”基礎與應用研究 謝智勇 中山大學藥學院

“腸道菌群-健康”的基礎與應用研究謝智勇中山大學藥學院（深圳）2019.3.13思考的幾個問題生物利用度低，但作用明顯且廣泛：小檗堿、二甲雙胍、黃酮類化合物中藥作用特點：多靶點、多途徑、多層面中藥治療的整體觀：“腸道菌群平衡”與“機體平衡”不謀而合Gut

Microbiota：viewed

as‘superorganisms

(超級器官)’小檗堿與腸道菌群

作用廣泛：病原微生物、抗炎、抗腫瘤、心臟保護、降血糖、調節(jié)脂質代謝以及免疫抑制

生物利用度低：小檗堿口服后主要被保留在腸道

長期使用會使胃產酸過多、便秘、惡心、嘔吐及導致B族維生素吸收障礙等不良反應

調節(jié)腸道菌群，改善“代謝性內毒素血癥”

大量研究顯示：小檗堿功效與腸道菌群結構緊密相關二甲雙胍與腸道菌群

作用廣泛：糖尿病、長生藥、減肥藥、抗衰老、抗癌、降膽固醇

腸壁內乳酸顯著升高

生物利用度不高，大部分吸附在腸道內壁上，

不良反應：減少膽鹽和維生素

B12

的再吸收，乳酸酸性中毒，胃腸道反應

大量研究顯示：二甲雙胍功效與腸道菌群結構緊密相關“藥物”—“腸道菌群”—“疾病”生物轉化GutMicrobiota腸道菌群靶點代謝物疾病代謝網絡GutMicrobiota腸道菌群靶點“藥物”與“腸道菌群”的“互作”GutMicrobiota：viewedas‘superorganisms

(超級器官)’Functions:

harvesting

energy,BrainLivershaping

thehostimmunesystem,metabolism

ofxenobiotics,

andmetabolic

signaling.腸道菌群約

1.5

kgGut

Microbiota腸道菌群Adipose腸道菌種約

1000

多種；其菌數是人細胞數的

10

倍；其基因數是人基因數的

100

倍。Gutmicrobiota

plays

aimportantrole

forourhealth

andwell-being.GutMuscleScience

1268

(2012),

1262

(2012);Nature

298

(2011);

178

(2012),

242

(2012),

621

(2012),

96

(2013),

541

(2013);Nature

reviews:

drug

discovery,

123

(2008)Gut

Microbiota:

DrugTargetsGut

microbiota-oriented

drug

discoveryisavitaldrugs

discovery

strategy（基于“腸道菌群”研發(fā)新藥是一重要的藥物研發(fā)策略

）1.

Wei

Jia,

HoukaiLi,

Liping

Zhao

andJeremyK.

Nicholson.

Gutmicrobiota:

apotential

newterritory

fordrugtargeting.Naturereviews:

drug

discovery,

2008,

7:

123-129.2.

ValentinaTremaroli,

FredrikB?ckhed.

Functionalinteractionsbetweenthegutmicrobiotaandhost

metabolism.

Nature,

2012,489:242-249.3.

Jeremy

KNicholson.

etal.

Host-Gut

Microbiota

Metabolic

Interactions.

Science,

2012,

336:1262-1267.Fredrik

B?ckhed瑞典哥德堡大學糞便移植治療專家JeremyK

Nicholson英國帝國理工大學代謝組學之父賈

偉

教授系統(tǒng)生物學、代謝組學Gut

Microbiota:

Drug

Targets，A

potential

new

territory

fordrugtargetingObesity

（肥胖）Diabetes（糖尿病）Non-alcoholic

fatty

liver

disease（非酒精性脂肪肝）Inflammatory

bowel

diseases（炎癥性腸?。〤ancers…..DietTCMNutritionDrugsGutMicrobiotaPhysiologyAntibioticsHarvesting

energyProbiotics

(益生菌)Prebiotics

(益生元)Synbiotics

(合生元)Metabolic

signalingHost

immune

systemFecel

transplant

(糞菌移植)Metabolism

of

xenobiotics有“屎”以來，人類對腸道和腸道菌群有了更深入的理解Gut

Microbiota腸·道腸道·第二大腦腸·道研究方向第二基因組1.

闡明疾病的腸道微生物組學與代謝組學特征2.

闡明“腸道菌群-宿主代謝相互作用機制”超級“器官”治療新靶點第二“大腦”功能“廣泛”3.

闡明與腸道菌群緊密相關的疾病的發(fā)病與治療機制關系密切腸道菌群

●

健康4.

開發(fā)基于腸道菌群靶點的治療方案IBD（UC、CD）結腸癌、IBS5.

基于功能腸道菌群和腸源性代謝標志物的預警、檢測、診斷試劑盒肥胖、糖尿病癌癥、抑郁癥非酒精性脂肪肝精神病

……研究思路UCCD腸道菌群結腸癌IBS糖尿病肥胖癌癥抑郁癥……研究思路—基于“組學”的“腸道微生態(tài)學”研究康功能代謝組學性代謝組學物組關聯分析健康產品功能菌種、功能分子3技術3結合3組學大規(guī)模測序技術大數據分析技術大儀器分析技術全微生物組關聯分析宿主反應的機制分析無菌動物的疾病模型腸道微生物組學腸源性代謝組學功能代謝組學團隊基礎1.

建立了基于GC-MS，LC-MS-MS技術的靶標定量代謝組學平臺（涉及到200個內源性代謝物，20多條代謝通路，如膽汁代謝、氨基酸代謝、糖代謝、核酸代謝、膽堿代謝等）；2.

建立了基于600MHzNMR、LC-Qtrap-MS的非靶標代謝組學平臺；3.

建立了基于

Hiseq

宏基因測序的腸道微生物組學平臺。4.

建立了基于生物信息學的“代謝組學-腸道微生物組學-疾病”的相關性分析平臺；5.

建立了系列動物模型（慢性腸炎、UC、CD、肥胖、2型糖尿病、陰虛、精虧），并開展其造模前后及藥物干預前后的腸道微生物組學和代謝組學特征。團隊核心成員

加拿大多倫多大學訪問學者，

廣東省高等學?！扒О偈こ獭比瞬排囵B(yǎng)對象

現擔任國家自然科學基金等專家

主持國自然，重大新藥創(chuàng)制、科技支撐計劃項目等10余項

發(fā)表SCI論文近80篇，他引過1000次。謝智勇

教授

博導

副院長中山大學團隊核心成員廖瓊峰

教授

博導

姚美村

教授

博導

韓

博

教授

碩導廣州中醫(yī)藥大學中山大學石河子大學研究思路—基于“組學”的“腸道微生態(tài)學”研究1.

國家自然科學基金:鷹嘴豆調節(jié)腸道菌群結構與其改善慢性炎癥抗2型糖尿病的相關性及其機制研究2.

國家自然科學基金:基于腸道微生態(tài)學結合代謝組學的黃連解毒湯改善2型糖尿病胰島素抵抗的藥效物質基礎及其作用機制研究3.國家自然科學基金:

基于整體觀（代謝組學結合腸道微生態(tài)學）黃連解毒湯“減毒增效”配伍機制的研究4.

國家自然科學基金:

黃連-吳茱萸藥對改變腸道菌群結構與抗?jié)冃越Y腸炎作用的相關性及其機制研究5.國家自然科學基金:基于沒食子有效部位設計組裝抗?jié)冃越Y腸炎的診療一體化藥物載體6.

國家自然科學基金:基于腸道菌群和代謝組學的“西帕依潰結安-短鏈脂肪酸”協同作用機制研究研究思路—基于“組學”的“腸道微生態(tài)學”研究7.廣東省自然科學基金重點項目：基于腸道微生物組學的小檗堿調控腸道菌群結構與抗2型糖尿病胰島素抵抗作用的相關性及其機制研究8.廣東省自然科學基金：基于腸道微生態(tài)學結合代謝組學的黃連解毒湯改善2型糖尿病胰島素抵抗的作用機制研究9.廣東省科技計劃項目：基于腸道微生態(tài)學的治療潰瘍性結腸炎的維藥-潰結安的藥效物質基礎研究及其二次開發(fā)部分論文（關于腸道菌群20余篇）1.

Compound

polysaccharides

ameliorate

experimental

colitis

by

modulating

gut

microbiota

composition

and

function.

Journal

ofGastroenterology

and

Hepatology.

2019.2.

Zengye

decoction

induces

alterations

to

metabolically

active

gut

microbiota

in

aged

constipated

rats.

Biomedicine

&

Pharmacotherapy,

2019,109:

1361-1371.3.

Bene?cial

changes

of

gut

microbiota

and

metabolism

in

weaned

rats

with

Lactobacillus

acidophilus

NCFM

and

Bi?dobacterium

lactis

Bi-07supplementation.

JournalofFunctionalFoods.

2018,

48,

252-265.4.

Huang-Lian-Jie-Du-Decoction

ameliorates

hyperglycemia

and

insulin

resistant

in

association

with

gut

microbiota

modulation.

Frontiers

inMicrobiology.

2018,

/10.3389/fmicb.2018.02380.5.

The

effect

of

probiotics

and

polysaccharides

on

the

gut

microbiota

composition

and

function

of

weaned

rats.

Food

&

Function.

2018,

9,

1864-1877.6.

Metabolomics

insights

into

the

modulatory

effects

of

long-term

compound

polysaccharide

intake

in

high-fat

diet-induced

obese

rats.

Nutrition&Metabolism.2018,

15(8).7.

Modulation

of

gut

microbiome

composition

and

function

in

experimental

colitis

treated

with

Sulphasalazine.

Frontiers

in

Microbiology.

2017,

8:Article

1703.8.

Target-based

metabolomics

for

the

quantitative

measurement

of

37

pathway

metabolites

in

rat

brain

and

serum

using

hydrophilic

interactionultra-high-performance

liquid

chromatography-tandem

massspectrometry.

Analyticaland

BioanalyticalChemistry.

2016,

408(10):

2527-2542.9.

The

Comparison

ofCinnamomi

Cortexand

Cinnamomum

burmannii

Blume

Using1H

NMR

and

GC-MSCombined

with

Multivariate

DataAnalysis.Food

AnalyticalMethods2016,

9,

2419-2428.10.

A

strategy

for

the

targeted

metabolomics

analysis

of

11

gut

microbiota-host

co-metabolites

in

rat

serum,

urine

and

feces

by

Ultra

performanceliquid

chromatography-tandem

massspectrometry.

JournalofChromatographyA,

2016,

1429:

207-217.部分論文研究的工作1.

腸道微生物組學：利用DGGE