中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的診療

中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的診療.第一頁，共49頁。中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的診療劉霆四川大學(xué)華西醫(yī)院第二頁，共49頁。概述定義白細(xì)胞減少癥：外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于正常水平

(成人4X109／L)粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于2X109／L粒細(xì)胞缺乏癥：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于0.5X109／L第三頁，共49頁。病因生成障礙造血系統(tǒng)疾病惡性腫瘤放化療后化學(xué)毒物及藥物感染粒細(xì)胞減少破壞／消耗過多免疫性粒細(xì)胞減少嚴(yán)重感染脾功能亢進(jìn)

第四頁，共49頁。中性粒細(xì)胞計數(shù)與感染風(fēng)險

中性粒細(xì)胞感染風(fēng)險＞1X109／L不大＜0.5X109／L很大＜0.1×109/L極大嚴(yán)重感染及血液感染風(fēng)險大粒細(xì)胞下降速度與粒缺持續(xù)時間對感染風(fēng)險有重要影響第五頁，共49頁。感染流行病學(xué)

細(xì)菌感染常見致病菌

革蘭陰性（G－

）菌革蘭陽性（G＋

）菌

大腸埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動桿菌屬腸球菌

第六頁，共49頁。中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(2006年)-菌種分布100.034468

合計其中2005年流感嗜血桿菌0.6%（139株），溶血性鏈球菌1.3%、肺炎鏈球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇異變形桿菌1.77609流感嗜血桿菌0.77217草綠色鏈球菌3.211105腸桿菌屬1.88596肺炎鏈球菌3.501207嗜麥芽窄食單胞菌2.07599

溶血性鏈球菌8.783026不動桿菌屬7.721334腸球菌屬10.233526克雷伯菌屬9.301835金葡菌14.034837銅綠假單胞菌10.302721凝固酶陰性葡萄球菌17.916172大腸埃希菌革蘭陽性菌

革蘭陰性菌％株數(shù)細(xì)菌％株數(shù)細(xì)菌第七頁，共49頁。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報告革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布第八頁，共49頁。感染流行病學(xué)近年G－菌的感染率及死亡率下降，而G＋菌的感染率上升侵襲性真菌感染率及死亡率上升，包括念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常見有皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等，合并免疫缺陷者常見其它病原微生物感染如結(jié)核等在粒缺患者中發(fā)病率亦高于普通人群第九頁，共49頁。癥狀及體征白細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞缺乏癥起病緩慢迅速乏力輕或無明顯發(fā)熱少見常見咽痛少見常見嚴(yán)重感染少見常見第十頁，共49頁。影像學(xué)檢查粒缺患者常見肺部感染懷疑感染但未發(fā)現(xiàn)明確感染灶的粒缺患者應(yīng)常規(guī)早期進(jìn)行并定期復(fù)查胸部CT早期肺部感染者高分辨CT對檢出微小病灶很重要對懷疑鼻竇感染的患者應(yīng)進(jìn)行鼻竇CT檢查。第十一頁，共49頁。實驗室診斷病原學(xué)檢查抗感染治療前及病程中應(yīng)反復(fù)采集血液、痰液、咽拭子、中段尿、大便及靜脈插管傷口部位的標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)血培養(yǎng)標(biāo)本應(yīng)每日至少2次，連續(xù)2～3天，成人每次10ml～20ml，以提高培養(yǎng)陽性率有靜脈導(dǎo)管者需同時從外周靜脈和靜脈導(dǎo)管分別采集血樣送檢，并在擬導(dǎo)管源感染者拔管后采集導(dǎo)管尖端及表面粘附物送檢肺部感染患者支氣管肺泡灌洗及經(jīng)皮穿刺肺活檢有助于明確診斷第十二頁，共49頁。實驗室診斷血常規(guī)

-白細(xì)胞計數(shù)減少-中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)減少

-分類：淋巴細(xì)胞相對增多，粒細(xì)胞胞漿中可見核固縮、空泡及毒性顆粒第十三頁，共49頁。實驗室診斷骨髓檢查

-各階段粒細(xì)胞明顯減少-單純粒細(xì)胞減少／缺乏者紅系及巨核系正常-其它造血系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為相應(yīng)的骨髓像第十四頁，共49頁。鑒別診斷粒細(xì)胞減少／缺乏的鑒別診斷

-詳細(xì)詢問病史及體檢-血常規(guī)及分類-骨髓檢查-其它相關(guān)檢查-綜合以上結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷第十五頁，共49頁。鑒別診斷感染的鑒別診斷臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查病原學(xué)檢查對前期治療的反應(yīng)

注意鑒別發(fā)熱是否由于非感染因素所致，尤其在經(jīng)驗性抗感染治療無效時第十六頁，共49頁。鑒別診斷細(xì)菌感染-最常見-口腔、肛周及中心靜脈導(dǎo)管插管處最易成為入侵門戶-感染初起時多數(shù)僅表現(xiàn)為寒顫發(fā)熱-影像學(xué)檢查有助于肺部或鼻竇感染的早期診斷-應(yīng)警惕無發(fā)熱的特殊患者（應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素后，局灶性感染，全身狀況極差者）第十七頁，共49頁。鑒別診斷真菌感染-常見于持續(xù)粒缺及長期廣譜抗生素治療者-念珠菌屬感染最常見，其次為曲霉菌屬-粒缺患者不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效者應(yīng)高度警惕真菌感染第十八頁，共49頁。鑒別診斷病毒感染-粒缺合并免疫缺陷者常見-常見病毒感染有單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等其它-結(jié)核桿菌感染的發(fā)生率近年來有所上升第十九頁，共49頁。治療去除病因-停用可引起粒細(xì)胞減少的藥物

-積極治療原發(fā)病-控制感染刺激粒細(xì)胞恢復(fù)-重組人粒系／粒-單系集落刺激因子（G-CSF／GM-CSF）支持治療-大劑量丙種球蛋白-成分輸血及營養(yǎng)支持

*危及生命的、其他治療無效的、無嚴(yán)重肺部病變的重度粒缺的可考慮輸單采白細(xì)胞（供體G-CSF/GM-CSF動員）第二十頁，共49頁。治療抗感染治療

（一）經(jīng)驗性治療1.首次發(fā)熱的治療

-尋找發(fā)熱原因-經(jīng)驗性抗生素治療第二十一頁，共49頁。治療經(jīng)驗性治療的抗生素選擇原則

-根據(jù)本地區(qū)近年院內(nèi)感染常見細(xì)菌及其藥敏情況-最好選擇最近一月內(nèi)未曾使用過的抗生素

-選擇具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素作為核心藥物

第二十二頁，共49頁。2006-2007年度

衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果全國革蘭陰性桿菌耐藥情況報告第二十三頁，共49頁。20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉第二十四頁，共49頁。10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉第二十五頁，共49頁。13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟第二十六頁，共49頁。7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟第二十七頁，共49頁。中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱的處理IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002發(fā)熱（體溫≥38.3℃）+中性粒細(xì)胞減少（<500中性粒細(xì)胞/mm3）低危險性高危險性靜脈口服需要萬古霉素不需要萬古霉素環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（僅用于成人）單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類兩藥聯(lián)合氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類萬古霉素+萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類±氨基糖苷類3-5天后再評價第二十八頁，共49頁。治療

頭孢他啶

頭孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟

亞胺培南美羅培南氨基糖甙萬古霉素聯(lián)合治療＋±

亞胺培南

美羅培南

頭孢吡肟頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦單藥治療經(jīng)驗性治療的可選藥物第二十九頁，共49頁。起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療使用的抗生素必須有足夠?qū)拸V的抗菌譜以保證覆蓋所有可能的致病菌。尤其在治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時為避免不充分的抗生素治療，最安全可靠的方法是應(yīng)用“重錘猛擊”原則，即早期應(yīng)用強(qiáng)有力廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜......重錘猛擊!(HittingHard)粒缺經(jīng)驗治療的方法第三十頁，共49頁。降階梯治療

(De-escalationTherapy)

第1階段應(yīng)用廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時間)第2階段注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比粒缺經(jīng)驗治療的方法第三十一頁，共49頁。治療首次治療選擇萬古霉素？選擇萬古霉素？-近年MRSA

（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）感染率上升-提高治療成功率-減少死亡率不選擇萬古霉素？-G＋菌感染進(jìn)展相對緩慢-減少萬古霉素耐藥-節(jié)省治療費用第三十二頁，共49頁。治療區(qū)別對待法

-臨床高度懷疑G＋菌感染

-導(dǎo)管源性感染

-病情危重者(有血液動力學(xué)障礙)-MRSA感染率較高的單位以上情況初始治療即聯(lián)合萬古霉素，其他患者初始治療48小時無效后或培養(yǎng)結(jié)果陽性時再加用萬古霉素第三十三頁，共49頁。治療耐萬古霉素菌株感染的治療利奈唑胺：一種合成、全新類別的噁唑烷酮類抗菌藥物對絕大多數(shù)萬古霉素耐藥/敏感陽性菌株顯示出抗菌活性為減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生，建議利奈唑胺應(yīng)僅用于確診或高度懷疑其敏感菌所致感染的治療或預(yù)防第三十四頁，共49頁。治療是繼續(xù)使用好轉(zhuǎn)經(jīng)驗性治療48小時否培養(yǎng)+檢測+病原學(xué)依據(jù)有

再分析更廣譜的聯(lián)合或針對之前方案未涉及的可疑病原菌針對性治療無第三十五頁，共49頁。治療停用抗生素指征

1.中性粒細(xì)胞高于0.5×109/L,無發(fā)熱-優(yōu)點：減少感染復(fù)發(fā)-缺點：對粒細(xì)胞恢復(fù)緩慢者增加治療費用、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生2.退熱5天以上、一般情況良好、未發(fā)現(xiàn)明確感染灶（中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L）

-停藥后密切觀察，如有感染復(fù)發(fā)征象重新治療第三十六頁，共49頁。治療抗生素應(yīng)用原則

-足量-嚴(yán)格按照藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特性使用

-時間依賴性抗生素分次給藥，間隔6～8小時

-濃度依賴性抗生素每日一次性給藥-根據(jù)最新研究β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類抗生素持續(xù)給藥的療效優(yōu)于快速滴注給藥第三十七頁，共49頁。治療2.中心靜脈導(dǎo)管感染的治療-處理傷口局部-包括萬古霉素的聯(lián)合抗生素治療-感染迅速控制，保留導(dǎo)管-感染控制不佳，拔除導(dǎo)管-需重新留置導(dǎo)管者，拔除導(dǎo)管并抗生素治療24小時后，于其他部位重新插管第三十八頁，共49頁。治療3．持續(xù)發(fā)熱／退熱后再次發(fā)熱的治療-調(diào)整抗生素后再治療48～72小時發(fā)熱仍持續(xù)未退-退熱后尚未停用抗生素又再次發(fā)熱者

以上情況高度懷疑真菌感染，應(yīng)即進(jìn)行相關(guān)檢查并經(jīng)驗性抗真菌治療第三十九頁，共49頁。侵襲性真菌感染的高危人群急性白血病/MDS亞型急性髓性白血病(復(fù)發(fā))高危ALL造血干細(xì)胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低強(qiáng)度預(yù)處理)慢性白血病CML急變期晚期CLL(單克隆抗體治療)淋巴瘤和骨髓瘤：多次復(fù)發(fā)重癥再生障礙性貧血第四十頁，共49頁。癌癥患者念珠菌血癥：

血液系統(tǒng)惡性腫瘤VS.實體瘤血液系統(tǒng)惡性腫瘤（n=281）實體腫瘤（n=354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌熱帶念珠菌氟康唑預(yù)防性治療抗真菌治療反應(yīng)率HannaHetal.ICAAC2005;abstract#M-989第四十一頁，共49頁。血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的主要菌種變化趨勢0.60.40.20.01981198619911996YearRateper100.000population念珠菌

其他真菌曲霉菌-ClinicalInfectiousDiseases2001:33

第四十二頁，共49頁。血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的預(yù)防和治療原則真菌定植

（無疾?。┌l(fā)熱、抗生素治療無效確診治療微生物/組織學(xué)確診經(jīng)驗性治療搶先治療預(yù)防治療HRCT/GM第四十三頁，共49頁。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32–422007ECIL指南調(diào)查

—中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療中性粒細(xì)胞患者伴持續(xù)性發(fā)熱患