危重癥患者抗生素治療的專家共識(shí)

危重癥患者抗生素治療的專家共識(shí)孜卓，洪作佩，李瑞杰，陳新蓮，王慧潔審校：蔣守銀Publishedonline30January2017來(lái)自歐洲重癥屆同道的2016年歐洲麻醉會(huì)議上，-議，本文總結(jié)了該小組的主要討論結(jié)果，即抗生素治療的原則，而這些對(duì)于所有急危重癥醫(yī)生來(lái)說(shuō)必須知曉。權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益危重癥病人進(jìn)行常規(guī)的感染篩查是不合理的，因?yàn)殛?yáng)性培養(yǎng)的可能性高度依賴于臨床環(huán)境，這在ICU內(nèi)卻非常微妙。經(jīng)驗(yàn)性抗生素的給藥時(shí)間及其與更好的生存率之間的相關(guān)性是臨床實(shí)踐中確認(rèn)感染的最好方法之一。一旦決定使用抗生素治療，應(yīng)基于個(gè)體患者的臨床特征，確定需要針對(duì)哪種或哪幾種病原體，明確抗生素劑量和抗菌譜。然而，作這一決定的風(fēng)險(xiǎn)非常高，因?yàn)橐坏﹩⒂貌缓线m的抗生素治療，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。危重癥病人中明顯還缺乏文獻(xiàn)依據(jù)。盡管大部分病人都是給予標(biāo)準(zhǔn)的抗生素劑量，個(gè)體化治療卻可能更對(duì)治療效果的高度不可預(yù)測(cè)性。膿毒癥本身也伴隨著藥物的藥代學(xué)和藥效學(xué)的變化。血清蛋白濃度降低和液體在人體不同腔隙的重新分布可能會(huì)增加抗生素的分布容積和清除，導(dǎo)致血藥水平不足（尤其是時(shí)間依賴性抗生素）。此外，腎功能受損者可出現(xiàn)抗生素過(guò)量，除非正在接受腎臟替代治療。殘余尿和膜的類型則是調(diào)整藥物劑量的重要因素，在使用伊內(nèi)酰胺藥物時(shí)尤其相關(guān)。 太多是件好事？ICUICU應(yīng)基于對(duì)病人的反復(fù)臨床評(píng)估以及培養(yǎng)結(jié)果，指導(dǎo)能否降級(jí)為更窄譜的抗生素或停用抗生素。然而，培養(yǎng)并不總是能提供所想要的結(jié)果，臨床表現(xiàn)也往往容易誤導(dǎo)。值得注意的是，基于指南的抗生素治療（包括抗生素的降級(jí)使用及避免抗生素過(guò)度治療）ICU（如降鈣素原）ICUICU（菌（MRSA）,耐萬(wàn)古霉素腸球菌屬和超廣譜伕內(nèi)酰胺酶細(xì)菌）30-40%。觀察研究表明，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克1h內(nèi)使用抗生素時(shí)患者死亡率更低。相反，有研究發(fā)現(xiàn)，延緩抗感染治療（直到明確病原體）（最常見(jiàn)）少耐藥菌株的產(chǎn)生。經(jīng)驗(yàn)性與目標(biāo)性抗生素聯(lián)合在治療目標(biāo)上存差異（圖 1）。B內(nèi)酰胺活性的抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟或碳青霉烯類（不包括厄他培南））與具有抗MRSA活性的抗生素（萬(wàn)古霉素、利奈唑胺以及達(dá)托霉素）進(jìn)行聯(lián)合。在多數(shù)情況下，氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素、丁胺卡那霉素）或氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）往往會(huì)聯(lián)合一種 B內(nèi)酰胺類一種抗生素聯(lián)合使用方案。區(qū)獲得性肺炎，在使用B內(nèi)酰胺類的同時(shí)，往往提倡聯(lián)合使用一種大環(huán)內(nèi)酯類（炎作用）Martin-LoechesICU死Restrepo環(huán)內(nèi)酯類與社區(qū)獲得性肺炎誘發(fā)的膿毒癥患者低死亡率有關(guān)，即使分離出了大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的病原菌。但是，最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，治療收住病房的社區(qū)獲得性肺炎患者，單用一種抗生素與聯(lián)合使用抗生素的效果是一樣的。一項(xiàng)meta分析顯示，對(duì)于膿毒癥患者，相比聯(lián)合使用抗生素，單用一種抗生素與低感染再發(fā)率有關(guān)。針對(duì)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，也有類似的meta分析報(bào)道，建議即使在一些免疫抑制的患者中，抗生素聯(lián)合使用可能也是不需要的。相反，Kumar等的一項(xiàng)meta分析顯示，在嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克患者中，聯(lián)合使用抗生素可以獲得生存率受干擾真實(shí)結(jié)論。因此，RCT研究結(jié)果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能支持目前的普遍做法，在經(jīng)驗(yàn)?zāi)苄员容^低（這在多重耐藥菌時(shí)代比較重要）藥物聯(lián)合使用時(shí)增加2-log的殺菌活性。體外感染模型研究表明，B-內(nèi)酰胺類加入氨基糖苷類后抗菌活性具有協(xié)同作用。然例如，ICU內(nèi)對(duì)銅綠假單胞菌或鮑氏不動(dòng)桿菌感染者，通常希望采用聯(lián)合治療的方式達(dá)到協(xié)同作用。然而，研究表明，氟喹諾酮與 伊內(nèi)酰胺類聯(lián)合使Meta藥不動(dòng)桿菌屬或非本地病原體感染時(shí)。盡管兩項(xiàng)Meta分析未能證明聯(lián)合抗生素治療的益處，指南仍推薦其用于確診的MRSA感染的心內(nèi)膜炎（人工瓣膜）患者。關(guān)于聯(lián)合抗生素用藥以達(dá)到協(xié)同效應(yīng)的目的中，需要注意：一些抗生素聯(lián)合實(shí)際上可能起對(duì)抗作用。典型的例子是 伊內(nèi)酰胺類聯(lián)合氯霉素，或利福平聯(lián)合萬(wàn)古霉素。此外，聯(lián)合使用抗生素治療比一種抗生素治療可能會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)，如氨基糖苷類及多粘菌素類相關(guān)的腎毒性，艱難梭狀芽胞桿菌感染等。總之，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗生素治療并非基于強(qiáng)有力的證據(jù)。然而，如果多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較為顯著，那可以合理聯(lián)合使用抗生素以實(shí)現(xiàn)更廣的抗菌譜。在這種情況下，必須早期且重復(fù)評(píng)估抗生素降級(jí)的可能性。而對(duì)于目標(biāo)性聯(lián)合使用抗生素治療，聯(lián)合抗生素只能用于明確存在泛耐藥病原體感染，或在特定部位存在涉及非本地原體感染的依據(jù)?？股毓芾硐啾扔诳股啬退幩鶎?dǎo)致的遠(yuǎn)期并ICU為抗生素使用不足或不當(dāng)造成的。即便是今天，并非所有的ICU也不過(guò)40-60%然而，僅靠指南并不能改變目前抗生素的消費(fèi)現(xiàn)狀。采取多層面的抗生素管理策略有助于減少ICU內(nèi)不必要的抗生素治療；同時(shí)，教育干預(yù)也能起到一定的作用?？股毓芾碓谔崾九R床醫(yī)生決策時(shí)具有重要的作用：例如白細(xì)胞增多或發(fā)熱并不就意味著感染或治療失敗。有時(shí)候，更簡(jiǎn)單的做法是讓那些沒(méi)有直接參與病人管理的醫(yī)師對(duì)直接參與病人管理的醫(yī)師進(jìn)行提醒，即根據(jù)臨床判斷并將患者作為一個(gè)整體進(jìn)行ICU患者ICU治療團(tuán)隊(duì)及院內(nèi)微生物學(xué)咨詢（如疾病嚴(yán)重程度和危險(xiǎn)因素）［包括靈敏度和最?。∕IC）］兩者在選擇最佳的藥物和劑量上都是必要參MICMICMIC至關(guān)重要。治療更有針對(duì)性。感染源的控制與所有抗生素藥物監(jiān)測(cè)目前正被評(píng)估作為臨床實(shí)踐充分性的質(zhì)量評(píng)估措施。如果最終都采取了這些施，所有參與ICU患者管理的臨床醫(yī)生的決策過(guò)程都將受到監(jiān)督。因此，所有參與患者管理的ICU醫(yī)師都必須知道抗生素管理方案（圖 2）?？股赜檬裁?，何時(shí)停？在發(fā)病或入ICU時(shí)，應(yīng)當(dāng)基于本地流行病學(xué)特點(diǎn)和（或）可疑的感染源，實(shí)施盡可能覆蓋所有可能病原體的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。在膿毒癥患者中，對(duì)于假單胞菌屬的治療，常需要使用廣譜伊內(nèi)酰胺類（例如亞胺培南，美羅培南，哌拉西林-他唑巴坦，頭孢他啶和頭孢吡肟）和氨基糖苷類（險(xiǎn)因素（）MRSA感染的覆蓋取決于當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)，如懷疑肺部感染時(shí)，使用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺；懷疑其他部位感染時(shí)使用萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素。這種治療適用于MRSA高發(fā)病率的地區(qū)。每個(gè)ICU應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)制定經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案。對(duì)于多重耐藥發(fā)生率較低或無(wú)此類危險(xiǎn)因素、無(wú)休克表現(xiàn)的入ICU后發(fā)生早期院內(nèi)感染的患者，可以單獨(dú)使用第三代頭孢菌素（頭孢噻肟或頭孢曲松）。對(duì)于遲發(fā)的院內(nèi)感染和具有多重耐藥微生物感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，或患者在多重耐藥微生物的高流行臨床環(huán)境中，合理的選擇是采用更廣譜的 伊內(nèi)酰胺類（對(duì)非發(fā)酵性革蘭氏陰性桿菌具有活性）與氨基糖苷類藥物/氟喹諾酮類藥物進(jìn)行聯(lián)合，至于是否使用覆蓋MRSA的抗生素則取決于地流行病學(xué)。為了防止耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)該避免長(zhǎng)期和濫用廣譜抗生素。在抗生素治療第3-5天或只要微生物學(xué)檢查結(jié)果一出，都應(yīng)考慮降階梯治療。具有相應(yīng)治療效果的更窄譜的抗生素（通常為伊內(nèi)酰胺類）應(yīng)取代最初的廣譜抗生素組合。如果懷疑產(chǎn)廣譜伊內(nèi)酰胺酶微生物感染，初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療應(yīng)首先考慮使用碳青霉烯類。然而，具有低MIC的哌拉西林/他唑巴坦也可以用于確為非嚴(yán)重的、 產(chǎn)廣譜禺內(nèi)酰胺酶微生物感染（尤其是大腸桿菌）7-105-7天）不辱使命目前，在積極控制感染源的基礎(chǔ)上，抗生素治療仍然是ICU醫(yī)生對(duì)抗感染而最強(qiáng)大的武器。然而，抗菌藥物耐藥病原體快