抗微生物藥物腎損害

抗生素是由某些真菌、放線菌或細(xì)菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)得到的產(chǎn)物，或是化學(xué)半合成法制造的相同或50抗生素也是目前應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，為各類藥物排行之首位。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，中國(guó)住院患80%，58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平。20023533.85%。國(guó)內(nèi)曾有過報(bào)道，200660.1273.8%，60066.8%。但是，在廣泛的應(yīng)用過程中，抗生素的不良反應(yīng)也是重要的醫(yī)源性疾病。據(jù)專家預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)每年有2040833（25.4%），其中抗生素所致急性腎衰竭1854.530%；43.1%11.4%。一、藥物性腎損害概述（一）概念藥物性腎損害是指因各種藥物引起的尿檢異常、腎功能低下、腎小管功能障礙和腎組織學(xué)變化。臨床上表現(xiàn)為急性腎衰竭、慢性腎功能不全，腎小管功能障礙，腎小球疾病。其特點(diǎn)是早期癥狀不典型，缺少特異性診斷指標(biāo)，在治療上缺少特異性預(yù)防和治療方法。（二）腎臟易發(fā)生藥物性損害的原因0.4%，25%。腎臟也是藥物腎小管分泌的藥物又可通過擴(kuò)散和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被腎小管重吸收。腎小管具有的特殊功能也會(huì)加重腎臟的藥物性損害。首先，腎小管具有逆流倍增、濃縮的功能，會(huì)導(dǎo)致藥物在髓質(zhì)和乳頭部位濃度過高；其次，腎小管分泌和重吸收功能會(huì)使得腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高；再次，腎小管酸化功能能影響某些藥物溶解度，引起藥物結(jié)晶阻塞腎小管。此外，腎臟具有特殊的腎臟也是一個(gè)高代謝的器官，高耗氧的性能也使得腎臟易受損。（三）藥物性腎損害易患因素高齡能減退和酸化功能減退。因此，高齡患者更容易發(fā)生藥物性腎損害，我國(guó)目前已經(jīng)進(jìn)入高齡化社會(huì)，老年人口比例逐年增多，高齡所導(dǎo)致的藥物性腎損害，將是今后我國(guó)急性腎衰竭患者的一個(gè)重要發(fā)病原因。過敏體質(zhì)患者的過敏體質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致抗生素腎損害的發(fā)生。脫水或應(yīng)用利尿劑脫水或應(yīng)用利尿劑會(huì)導(dǎo)致腎血流量不足，加重抗生素腎損害。另外，各種原因引起的有效循環(huán)血容量減少，腎缺血，腎毒性藥物的合并使用，藥物劑量過大、療程過長(zhǎng)，細(xì)菌感染引起的內(nèi)毒素血癥和其他原因引起的高粘滯綜合癥，都會(huì)加重藥物性腎損害的發(fā)生?；颊呋加刑悄虿?、肝臟疾病、肥胖、低鈉血癥、低鉀血癥和原有慢性腎臟病，也會(huì)使得藥物性腎損害易于發(fā)生或病情加重。（四）藥物性腎損害的類型從腎臟疾病來看，藥物性腎損害主要包括急性腎小管壞死，急性間質(zhì)性腎炎，腎小管阻塞引起的腎內(nèi)梗阻，F(xiàn)anconi綜合征，腎小管酸中毒，腎性尿崩癥和腎小球疾病。二、藥物性腎損害的臨床表現(xiàn)（一）急性腎衰竭引起急性腎衰竭的藥物分為引起腎前性急性腎衰竭、腎性急性腎衰竭和腎后性急性腎衰竭三類。引起腎前性急性腎衰竭的藥物導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足的藥物：非甾體類抗炎藥、ACEI、利尿藥、環(huán)孢素和造影藥等。B38%～42%，9%～39%。引起腎性急性腎衰竭的藥物引起急性間質(zhì)性腎炎的藥物：①半合成青霉素最常見：甲氧西林（新青霉素I）、苯唑西林（新青霉素II）、氨芐西林、青霉素。②頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定。③利福平、磺胺、乙胺丁醇、萬古霉素、慶大霉素、卡那霉素。④非甾體類抗炎藥、環(huán)孢素、別嘌呤醇和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。引起急性腎小管壞死的藥物：①氨基糖苷類引起者最常見。②頭孢菌素類、萬古霉素、造影藥、順鉑及兩性霉素B等。③過量維生素D中毒。微血管病變和藥物引起的溶血性貧血：常見的有環(huán)孢素和氟尿嘧啶。引起腎后性急性腎衰竭的藥物在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶的藥物包括阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）、磺胺類、甲氨蝶呤等。另外，某些化療性藥物，可以導(dǎo)致高尿酸血癥而引起腎內(nèi)梗阻。二甲麥角新堿可以引起腹膜后的纖維化，進(jìn)而引起腎后性急性腎衰竭。（二）慢性腎功能不全藥物性腎損壞導(dǎo)致的慢性腎功能不全最常見的是引起慢性間質(zhì)性腎炎。在這些藥物中，抗生素并不是很常見，以長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥為常見，其他還有非甾體類抗炎藥，順鉑、鋰、汞等金屬制劑，環(huán)孢素和硝基化合物等，以及中藥木通、馬兜鈴、防己、厚樸等。引起慢性腎功能不全的其他因素，還包括環(huán)孢霉素引起的腎小動(dòng)脈的損傷和某些藥物引起腎小球疾病緩慢進(jìn)展。（三）腎小管功能障礙直接導(dǎo)致腎小管上皮損害的藥物包括變質(zhì)的四環(huán)素類藥物、環(huán)孢素、ACEI類藥物、利尿劑和鏈脲霉素等等。另外，某些藥物也可以引起慢性間質(zhì)性腎炎，維生素D中毒可以引起腎小管功能障礙。（四）腎小球疾病ACEI等可導(dǎo)致膜性腎病的發(fā)生。海洛因可以引起局灶節(jié)段性腎小球硬化。利福平可以導(dǎo)致新月體性腎炎。吲哚美辛可以引起系膜增生性腎炎。很多血清、疫苗等生物制劑可以引起免疫復(fù)合物腎炎。三、抗生素腎損害的診斷（一）診斷程序（二）需要考慮存在腎臟損害的情況（1）突發(fā)的少尿或無尿；（2）夜間尿量增多；（3）原因不明的充血性心力衰竭、急性肺水腫；（6）原因不明的貧血。（三）確立腎臟損傷存在確立急性腎損傷的存在如果患者的尿量＜0.5ml/kg·h，6h，SCr1.5，GFR25%，惕急性腎損傷的存在。如果患者的尿量＜0.5ml/kg·h，持續(xù)12h，SCr增加2.0倍，GFR下降＞50%，或24hSCr上升26.4μmol/L確立慢性腎功能不全的存在判斷慢性腎功能不全，需要對(duì)以下幾點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)：①SCr＞133μmol/L；②GFR＜60ml/min；③與腎功能對(duì)應(yīng)性貧血；④PTH升高；⑤腎小管功能障礙；⑥腎臟縮小。確立腎小管功能障礙的存在確立近端腎小管功能障礙的存在尿液檢查發(fā)現(xiàn)小分子蛋白尿，首先為溢出性蛋白尿，即血中存在的蛋白，經(jīng)腎小球?yàn)V過以后，由于腎小管功能的障礙，使得腎小管上皮細(xì)胞不能充分的重吸收而導(dǎo)致從尿中排出，這些蛋白包括β2微球蛋白、α1微球蛋白、視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白（RBP）、尿蛋白-1、以及尿CystatinC等。其次小分子蛋白尿中，含有一些尿酶，即腎組織固有酶類，包括NAG、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、堿性磷酸酶(AKP)及其同工酶和γ 谷氨酰轉(zhuǎn)換酶(γ-GT)，這些酶類都存在于腎小管的上皮細(xì)胞內(nèi)，由于腎小管上皮細(xì)胞的損傷和破壞，被釋放到尿中，從尿中排出，因此這些酶類的檢測(cè)，可以提示存在近端腎小管的功能損傷。此外，磷的重吸收率氨基酸尿、尿糖、低鉀血癥、低磷血癥和近端腎小管性酸中毒，也都提示存在近端腎小管功能障礙。確立遠(yuǎn)端腎小管功能障礙的存在遠(yuǎn)端腎小管功能障礙的診斷主要包括：①尿濃縮稀釋功能低下：尿比重＜1.005，尿滲透壓＜150mOsm/kg·HO；②低鉀血癥；③遠(yuǎn)端腎小管酸中毒。2確立腎小球疾病的存在對(duì)腎小球疾病的存在的判斷，主要依賴于蛋白尿＞2g/d，腎小球性血尿或腎臟病理檢查證實(shí)有腎小球的損傷。（四）明確腎臟疾病明確腎臟的疾病是指導(dǎo)治療的關(guān)鍵，抗生素性腎損害從腎臟疾病的角度來說，主要包括四大類疾病，急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎和少數(shù)的腎小球疾病。急性腎小管壞死臨床上診斷急性腎小管壞死，首先必須與腎前性的疾病加以鑒別，鑒別的主要指標(biāo)包括：①尿比重＜1.012＜350mOsm/kg·HO；③尿Na＞40mEq/l；④尿Na2＞1%；⑤腎衰指數(shù)＞1；⑥腎臟病理檢查。急性間質(zhì)性腎炎急性間質(zhì)性腎炎的診斷主要依賴以下幾點(diǎn)：①臨床上出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛的癥狀；②尿嗜酸性粒細(xì)胞（+）；③IgE（+）；⑥抗生素皮膚試敏（+）；⑦BCT；⑧GaGa見在間質(zhì)區(qū)域有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有某些腎小管上皮細(xì)胞的壞死及管型形成等。慢性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎的臨床診斷主要依賴于：①患者有腎功能不全的表現(xiàn)，SCr、BUN升高，GFR降低；FanconiIII腎小球疾病2g/d對(duì)于抗生素引起的腎臟損害，如出現(xiàn)蛋白尿和血尿，停用抗生素兩周甚至四周以后，患者的血尿和蛋白尿仍然沒有消失，持續(xù)存在，這時(shí)就應(yīng)該考慮實(shí)施腎臟活檢，以明確診斷。四、抗生素腎損害的防治對(duì)策（一）預(yù)防目前臨床上對(duì)于抗生素腎損害還缺乏特異性的預(yù)防手段。在臨床工作中，需要注意以下幾點(diǎn)，盡量減少抗生素腎損害的發(fā)生。用藥前正確評(píng)估腎臟功能。防治脫水和有效循環(huán)血量不足。維持電解質(zhì)平衡?？s短抗生素使用時(shí)間。調(diào)整抗生素使用方法。檢測(cè)抗生素血藥濃度。了解藥物間相互作用。定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎臟功能。定期監(jiān)測(cè)腎小管損傷指標(biāo)。（二）治療抗生素腎損害，臨床上治療的根本原則是早期發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)立即停止抗生素的應(yīng)用。對(duì)于引起急性間質(zhì)性腎炎的患者可以給予腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，根據(jù)腎臟不同的病理表現(xiàn)，可以選擇甲基強(qiáng)的松龍的沖劑沖擊治療，或者給予強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍口服。如果抗生素腎損害出現(xiàn)了腎功能不全，就應(yīng)選擇血液凈化治療，持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）因其能穩(wěn)定心血管狀態(tài)和有效的清除效率，近年來在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，與間斷性血液透析相比，CRRT對(duì)某些大分子的清除，具備更大的優(yōu)勢(shì)，有利于將一些致病性的抗生素清除。因此，因應(yīng)用抗生素引起的CRRTCRRT此外