抗體藥物的研究進(jìn)展

抗體藥物的研究進(jìn)展第一頁，共23頁。抗體藥物發(fā)展史嵌合抗體（低抗原性）100%的小鼠抗體蛋白鼠源性抗體藥物（抗原性強(qiáng)、耐受性差）噬菌體展示大腸桿菌展示酵母展示核糖體展示全人源抗體人源化抗體（低抗原性）65%的人源性95%的人源性Humira2002年Remicade(1998)OrthocloneOKT3(1988)HerceptinAvastin第二頁，共23頁。單克隆抗體藥物現(xiàn)在已成功運用于以下領(lǐng)域抗器官移植排斥反應(yīng)（阿倫單抗等）腫瘤免疫診斷腫瘤免疫顯像腫瘤靶向治療（赫賽汀，安維汀，利妥昔等）哮喘、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒血癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾?。ㄒ滥俏髌?，阿達(dá)木單抗，益賽普等）第三頁，共23頁。各種類型的抗體藥物分類名稱抗體完整抗體鼠源抗體、人源化抗體雙特異性抗體抗體片段Fab、Fab’、(Fab’)2基因工程抗體片段svFV、diabody、minibody免疫偶聯(lián)物放射免疫偶聯(lián)物抗體與放射性核素結(jié)合化學(xué)免疫偶聯(lián)物抗體與化療藥物偶聯(lián)免疫毒素抗體與植物或細(xì)菌毒素偶聯(lián)融合蛋白scFv與毒素片段、細(xì)胞因子或肽類藥物的融合蛋白胞內(nèi)抗體給予抗體的基因治療第四頁，共23頁?？贵w藥物的特點抗體藥物的特異性：單克隆抗體針對特定的單一抗原表位（epitope），具有高度的特異性，這是抗體藥物發(fā)揮治療作用的重要基礎(chǔ)。抗體藥物的多樣性：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在抗原的多樣性，抗體結(jié)構(gòu)的多樣性，作用機(jī)制的多樣性等方面制備抗體藥物的定向性：抗體藥物的重要特點之一是可以定向制造，根據(jù)需要，可一直被具有不同治療作用的抗體藥物第五頁，共23頁。6單克隆抗體藥物的作用機(jī)制

結(jié)合致病的分子，從而抑制由此分子引起的病癥Avastin和腫瘤的特異分子結(jié)合，引起ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）和CDC（補體依賴的細(xì)胞毒性作用）Herceptin不直接作用于腫瘤，而是激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)能識別腫瘤，進(jìn)而消滅腫瘤Yervoy（易普利姆瑪）第六頁，共23頁。7單克隆抗體藥物的作用機(jī)制

ADCC/CDC第七頁，共23頁。抗體藥物的作用機(jī)制直接效應(yīng)誘導(dǎo)凋亡抑制增殖阻斷生長因子或生長因子受體干擾血管生成間接效應(yīng)依賴補體的細(xì)胞毒（CDC）依賴抗體的細(xì)胞毒（ADCC)

作為毒素、放射性同位素和細(xì)胞毒藥物的載體形成抗獨特型抗體通過雙特異性抗體靶向效應(yīng)細(xì)胞第八頁，共23頁?？贵w的ADCC和CDC效應(yīng)第九頁，共23頁。新型抗體藥物在臨床中的應(yīng)用EnbrelEnbrel（Entanercept）是由美國惠氏白宮和Immunex推出的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可溶性TNFa受體融合蛋白。國外已完成的幾個多中心隨機(jī)雙盲對照研究證明，慢作用抗風(fēng)濕藥治療無效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)Enbrel（10-25mg皮下注射，2次/周）治療有肯定的效果。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）20%有效率在50-75%，關(guān)節(jié)腫痛的緩解率達(dá)52-61%（5-7）。Enbrel的副作用僅見輕度注射部位反應(yīng)。第十頁，共23頁。AvastinAvastin于2004年2月被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，成為首個被批準(zhǔn)用于臨床的血管生長抑制劑。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）是促進(jìn)血管新生的關(guān)鍵物質(zhì)。VEGF在結(jié)直腸癌的早期即被激活，與結(jié)直腸癌的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可直接引起結(jié)直腸癌組織中新生血管的生長和增殖，阻斷血管生成可明顯抑制結(jié)直腸癌的生長。

Avastin關(guān)鍵III期隨機(jī)、雙盲對照試驗對Avastin一線治療結(jié)直癌的療效及安全性進(jìn)行了研究。共有未經(jīng)過治療的925例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者參加。Avastin聯(lián)合IFL較單用IFL相比，能使中位總生存期延長4.7個月（30%）（分別為20.3個月和15.6個月，P<0.001）；中位無進(jìn)展生存期延長4.4個月（66%）（分別為10.6個月和6.2個月，P<0.001）。

第十一頁，共23頁。Herceptin赫賽汀(Herceptin)是乳腺癌治療領(lǐng)域的第1個分子靶向性藥物,是以HER2為分子靶點的。HER2高表達(dá)常預(yù)示乳腺癌的預(yù)后不良,且HER2過表達(dá)的乳腺癌患者對標(biāo)準(zhǔn)化療和內(nèi)分泌治療效果差。已有的III期臨床研究顯示,Herceptin聯(lián)合化療較Herceptin單藥治療在有效率、疾病進(jìn)展時間(TTP)及中位生存期方面均有明顯優(yōu)勢,差異均有顯著意義(P<0.05)。臨床前研究顯示,Herceptin與鉑類(卡鉑或順鉑)、紫杉特爾和長春瑞賓具有協(xié)同作用,與阿霉素、紫杉醇和環(huán)磷酰胺具有疊加作用,而與5-氟尿嘧啶則具有拮抗作用。第十二頁，共23頁。RemicadeRemicade,英利昔單抗,是一種腫瘤壞死因子，對治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等疾病療效顯著。最新的一項有關(guān)牛皮癬性關(guān)節(jié)炎治療的臨床2期研究數(shù)據(jù)表明，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎患者最早可在應(yīng)用Remicade治療后的2周即出現(xiàn)臨床癥狀的改善，在用藥的第14周，有58%的Remicade治療患者出現(xiàn)至少20%的臨床癥狀改善，而對照組中僅有11%。至第24周，27%的治療患者的癥狀改善程度達(dá)70%，此比例在對照組中為2%。研究人員認(rèn)為，Remicade能有效改善牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，美國食品和藥物管理局近期已審批通過了Remicade用于牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的治療。

第十三頁，共23頁。HumiraHumira是TNF抑制劑。用于成人中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎，也被用于其他一些經(jīng)常規(guī)治療失敗的炎癥性疾病，包括中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、活動性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、中度至重度慢性斑塊型銀屑病、重度活躍性克羅恩病。也可緩解強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的癥狀。美國和歐洲的315例AS患者，受試者被隨機(jī)分配接受40mg阿達(dá)木單抗或安慰劑共治療24周。研究者應(yīng)用5種方法來評價患者的治療反應(yīng)。治療的初級終點為AS的癥狀和體征提高20%。第十四頁，共23頁。Rituxan90%的非霍奇金淋巴瘤B淋巴細(xì)胞上會有CD20表面抗原，最新發(fā)展出之抗CD20的單株抗體Rituxan，是利用與抗原CD20結(jié)合，引起補體依賴細(xì)胞毒殺作用(CDCC)及抗體依賴細(xì)胞毒殺作用(ADCC)等免疫反應(yīng)，達(dá)到消滅淋巴瘤細(xì)胞的目的。用于治療復(fù)發(fā)性或頑固性低級（ｌｏｗ－ｇｒａｄｅ）及濾泡Ｂ細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（ＬＧ／ＦＮＨＬ）.由法國里昂大學(xué)（UniversityofLyon）醫(yī)學(xué)院教授GillesSalles領(lǐng)導(dǎo)的該項研究在25個月的中間隨訪發(fā)現(xiàn)，服用Rituxan藥組病情惡化率為18％，而對照組為34％，也就是說服用Rituxan后癌癥復(fù)發(fā)率的風(fēng)險降低了50％。

第十五頁，共23頁。單克隆抗體藥物適應(yīng)癥上市估計最高銷售額(美元,億)Avastin非小細(xì)胞肺癌，直腸癌，腎細(xì)胞癌，腦癌200492Enbrel類風(fēng)濕，牛皮癬199880Remicade類風(fēng)濕，克羅恩病199879Humira類風(fēng)濕，克羅恩病，牛皮癬200273Rituxan非霍奇金淋巴瘤，類風(fēng)濕199773Herceptin轉(zhuǎn)移性乳腺癌，肺癌199857Erbitux大腸癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

36單克隆抗體類藥物市場前景

第十六頁，共23頁。

目前，單克隆抗體藥物集中于風(fēng)濕性疾病及腫瘤治療，并且獲得重要進(jìn)展。研究表明,單抗藥物對風(fēng)濕性疾病及腫瘤相關(guān)靶點顯示特異性結(jié)合,并有選擇性殺傷作用，取得顯著的療效?？鼓[瘤單抗藥物研究的發(fā)展趨勢是繼續(xù)尋求新的分子靶點、抗體人源化以及偶聯(lián)物分子的小型化。由于單抗有高度特異性,研制單抗藥物有巨大的潛力,單抗藥物必將在風(fēng)濕性疾病及腫瘤治療中發(fā)揮重要作用?？贵w藥物展望第十七頁，共23頁。治療性抗體產(chǎn)生抗－抗體的比例第十八頁，共23頁?？贵w藥物治療疾病的策略靶向治療類抗體藥物

:靶向治療類抗體藥物，是指以抗體為載體，將具有殺傷腫瘤功能的效應(yīng)分子如核素、化療藥物、毒素等，選擇性地帶到腫瘤局部，進(jìn)而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞或相應(yīng)地細(xì)胞組織。這類抗體藥物以前也稱為“生物導(dǎo)彈”。第十九頁，共23頁?？贵w藥物治療疾病的策略封閉類抗體治療:封閉類抗體（blockingantibodies）藥物是指抗體與腫瘤細(xì)胞的可溶性蛋白、因子或膜蛋白特異結(jié)合后，封閉這些蛋白因子的功能活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或生長抑制等現(xiàn)象的一類抗體藥物。在蛋白質(zhì)功能研究中，采用抗體封閉的方法確定目標(biāo)蛋白的功能是最常用的方法之一。第二十頁，共23頁?？贵w藥物治療疾病的策略作用于信號傳導(dǎo)類抗體藥物

:腫瘤生長離不開異常地生長信號通路，現(xiàn)已證明，多種腫瘤均依賴于自泌、旁泌或異常持續(xù)激活地生長因子信號通路。采用相應(yīng)抗體與這些信號通路地受體結(jié)合，阻止天然配體與受體結(jié)合，也可阻斷信號通路激活，可以有效地抑制腫瘤生長，并且可能引起其他有力地抗腫瘤效應(yīng)。由于腫瘤地發(fā)生發(fā)展是一個多基因、多因素、多環(huán)節(jié)地過程，其依賴地各種信號也很多，只有阻斷對于腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移來說非常重要地信號通路，才能對腫瘤的