廣西臨床檢驗質(zhì)量控制與管理年會資料 2016年3月南寧AMHl臨床應用新進展

AMH檢驗的臨床價值王

芳2016年2

月

17日目錄12AMH生理基礎(chǔ)AMH在男性的生理及病理生理作用AMH在女性的作用334AMH的臨床應用及病例討論生理基礎(chǔ)抗穆勒氏荷爾蒙(Anti-Mullerian

Hormone，AMH)，又稱為Mullerian

Inhibiting

substance(MIS)，其分子結(jié)構(gòu)與卵巢顆粒細胞所分泌的抑制素(inhibin)及活化索(activin)同屬于TGF-β家族的成員之一，對于細胞的生長與分化具有調(diào)節(jié)的功能。AMH/MIS是TGF-β超家族的成員之一，由ProfessAlfred

Jost于1947年首先發(fā)現(xiàn)。AMH由兩個相同的70kb亞基，通過二硫鍵連接組成的二聚糖蛋白，相對分子質(zhì)量為140×103。人類AMH基因位于19號染色體短壁上，

AMH受體：12號染色體；主要通過其Ⅱ型受體（AMHR

II）發(fā)揮生物學效應。生理基礎(chǔ)在男性，在胚胎的第5周由胎兒睪丸支持細胞合成，抑制繆勒氏管發(fā)育，使胚胎發(fā)育為男性。并持續(xù)一生在女性，最初表達在36周胎兒的卵巢的原始卵泡或竇前卵泡的顆粒細胞中。持續(xù)至停經(jīng)作用靶器官：男性繆勒管，及男女性腺目錄12AMH生理基礎(chǔ)AMH在男性的生理和病理作用AMH在女性的作用334AMH的臨床應用及病例討論AMH在男性的作用

AMH變化與下丘腦-垂體-性腺軸的活性有關(guān)

胎兒及出生早期：–T通過AR抑制睪丸AMH形成，F(xiàn)SH刺激AMH的表達。血中AMH濃度較高。

兒童期及青春期前：下丘腦-垂體-性腺軸處于靜止狀態(tài)，血中AMH濃度低。

青春期：因下丘腦-垂體-性腺軸的激活，T增多，AMH表達下降，青春晚期達成人水平

早熟或青春期延遲

成人期：性腺功能減退的標志目錄12AMH生理基礎(chǔ)AMH在男性的生理及病理生理作用AMH在女性的生理作用334AMH的臨床應用及病例討論在卵巢的生理基礎(chǔ)

途徑a：抑制原始卵泡啟動

途徑b：抑制竇卵泡FSH依賴性的增長

防止卵泡池過快耗竭初級募集周期募集<8mm8-12mm竇卵泡排卵前卵泡始基卵泡小竇前卵泡大竇前卵泡竇卵泡

AMH主要在卵巢次級卵泡、竇卵泡直徑<4mm的小卵泡中強表達，而在較大的竇卵泡(直徑4-8mm)中，AMH表達逐漸消失，在>8mm的卵泡中幾乎不表達；

早在36周胎兒卵巢即有AMH分泌，在青春期達高峰，之后逐漸降低直至絕經(jīng)期，絕經(jīng)后無法檢測出Frank

J.Broekmans,Trends

inEndocrinologyandMetabolism,

2008

參與主卵泡的選擇在女性一生中的變化AMH在月經(jīng)周期中的變化HumanReproduction,

Vol.29,

No.8pp.

1764–1772,

2014N.

Hadlow,

et

al.Variation

inantim¨ullerian

hormoneconcentration

duringthemenstrual

cycle

maychange

theclinicalclassification

oftheovarian

response,”

Fertility

andSterility,

vol.99,no.6,pp.1791–1797,2013.The

OvarianReserve

of

Primordial

Follicles

and

the

Dynamic

Reserveof

Antral

Growing

Follicles:

WhatIstheLink?BIOLOGY

OFREPRODUCTION(2014)

90(4):85,

1–11AMH在卵巢中作用AMH對竇前及小竇卵泡的選擇；AMH抑AM性的選擇；卵巢儲備的標記AMH是卵巢功能減退反應最快的標記.AMH與卵巢儲備避孕藥使用前后AMH濃度的變化避孕藥使用前后AMH濃度比較無顯著性差異(p

>0.05)H.W.R.

Li

et

al.

Contraception

83(2011)

,582–585AMH特性AMH是評估卵巢儲備功能的客觀準確指標；AMH可以更敏感更準確反映年齡相關(guān)卵巢儲備功能的下降；AMH受月經(jīng)周期的影響小、穩(wěn)定性強；AMH受短期激素避孕藥影響小，便于臨床使用。AMH

促排卵可以降低AMHDepiction

of

anti-Müllerian

hormone

(AMH)

production

byovarian

follicles.

AMHisexpressed

onactivation

of

follicle

growthand

continues

throughout

the

pre-antreal

stages.

AMHexpressiondeclines

atapproximately

4-mm

follicle

diameter

withlittle

beyond

8mm;thus,

there

is

aswitchfromAMHto

oestradiol

production

at

the

time

whenfollicle

selection

occurs.目錄12AMH生理基礎(chǔ)AMH在男性的生理及病理生理作用AMH在女性的生理作用334AMH的臨床應用及病例討論卵巢功能評估判斷發(fā)病原因，預測最佳治療方案(IVF)不孕不育人群PCOS的篩查判斷延緩生育時間不孕不育的風險非輔助生殖普通人群放/化療中卵巢損傷評估(是否需保留生育力及判斷化療對生育的長期影響)卵巢儲備功能評估卵巢囊腫切除術(shù)后跟蹤—生育治療或自然受孕(AMH)判斷卵巢早衰；預測個體的絕經(jīng)年齡評估睪丸發(fā)育情況性發(fā)育異常兒童預測卵巢過激反應預測卵巢低反應預測最佳妊娠期輔助生殖主要臨床應用領(lǐng)域

卵巢儲備功能

卵巢相關(guān)疾病

輔助生殖技術(shù)（ART）

性別發(fā)育AMH

臨床應用卵巢儲備：卵巢功能評估

卵巢產(chǎn)生卵子的數(shù)量和質(zhì)量的潛能，即能夠發(fā)育形成卵母細胞的卵泡儲備。

若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少，卵母細胞質(zhì)量下降，可導致生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)傾向，稱為卵巢儲備降低。臨床意義：

AMH是最早的隨年齡增長發(fā)生變化的卵巢功能評估指標，它可以在早期更準確的預測婦女卵巢儲備功能。

AMH水平在月經(jīng)周期內(nèi)和周期間保持穩(wěn)定，是臨床上評價卵巢儲備的良好指標。AMH與卵巢儲備不同指標與年齡相關(guān)性分析抑制素BE2FSHAFCAMH和AFC水平隨年齡增長顯著下降在眾多卵巢儲備功能的評估指標中，AMH是最早隨年齡增長發(fā)生改變的指標，可以敏感地評估年齡相關(guān)的生育能力下降。MitchellP.

Rosen,et

al.

AmericanSocietyfor

Reproductive

Medicine,Fertil

Steril.

2012AMH與卵巢儲備正常生育女性不同時間卵巢儲備檢測指標的比較（T1:39.6歲，T2：43.6歲，4年后隨訪，n=80）AMH是評估年齡相關(guān)生育能力下降的最佳內(nèi)分泌指標。(FertilSteril

2005;83:979–87.

?2005by

AmericanSocietyfor

Reproductive

Medicine.)AMH與卵巢儲備1.圍絕經(jīng)期是指婦女絕經(jīng)前后的一段時期

圍絕經(jīng)期的預測（從45歲左右開始至停經(jīng)后12個月內(nèi)的時期），圍絕經(jīng)期情緒不穩(wěn)定、失眠多夢、注意力不集中、抑郁煩躁、骨質(zhì)疏松等，對圍絕經(jīng)期的預測，可以提早做好心理準備。

絕經(jīng)的確認

監(jiān)測放療、化療對卵巢功能的影響2.由于放療，化療對卵巢功能有極大的損傷，利用AMH對損傷實時監(jiān)測，可以對預測患者的生育能力。Ages>=38

yearsAMH

<0.7ng/mL.Figure1.Correlation

ofserum

AMHlevelwith

age.

Opencirclesrepresentnon-pregnant

patients

and

closedtriangles

represent

pregnantpatients.Gynecol

Endocrinol,

2015;

31(1):22–25AMH與絕經(jīng)的預測van

Disseldorp

J等提出：AMH

0.086ng/ml作為預測絕經(jīng)的界值血清AMH與育齡女性年齡關(guān)系A(chǔ)MH（ng/ml）vanDisseldorp

J.

JClin

Endocrinol

Metab,2008年齡（歲）20-50歲正常生育期婦女AMH濃度10年隨訪（

1051例）277例出現(xiàn)絕經(jīng)，平均絕經(jīng)年齡50歲（30-58）；實際絕經(jīng)年齡與模型預測相差0.5（±2.5）年左右；模型預測可信度為92%。Tehrani,

FR,et

al.

J

Clin

EndocrinolMetab.2013AMH與相關(guān)疾病卵巢功能早衰（POF)多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤性別發(fā)育異常AMH與卵巢功能早衰（POF)不同年齡正常組和POF組的AMH水平比較絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)AMH最低檢測濃度(0.023ng/ml)年齡年齡Knauff

etal.JClinEndocrinolMetab,March

2009,

94(3):786

–792AMH與POF112名POF患者的AMH與FSH水平絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)11%POF患者的FSH水平并沒有超過40IU/L診斷界值Knauff

etal.JClinEndocrinolMetab,March

2009,

94(3):786

–792AMH與PCOSPCOS患者血清

AMH與正常水平比較結(jié)論：PCOS患者血清AMH水平高于正常組水平2-3倍，有效反應卵巢多囊性改變；AMH水平的變化從一定程度上說明PCOS的治療效果。La

Marca

etal.Hum

Reprod,2009AMH與PCOSPCOS卵巢AMH過度分泌機制體外培養(yǎng)顆粒細胞AMH分泌水平比較機制一：PCOS患者生長卵泡尤其是竇卵泡數(shù)量增加機制二：PCOS顆粒細胞過度分泌AMH：體外培養(yǎng)PCOS顆粒細胞發(fā)現(xiàn)AMH分泌顯著高于對照組。PCOS患者血清中高AMH水平可能會降低卵泡對FSH的敏感性，從而影響卵泡的周期募集，因而造成無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)和不排卵。ovPCO:

排卵過少患者PCOS

75times

>>

正常對照anovPCO:無排卵患者Pellatt

L,

et

al.JClinEndocrinolMetab2007AMH與PCOSPCOS的診斷標準

(ES-HRE/ASRM:2003)(1)

稀發(fā)排卵和(或)無排卵(2)

高雄激素血癥

(排除其他可能病因,如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、Cushing綜合征等)。(3)

卵巢多囊性改變(PCO)缺陷：（1）超聲下竇卵泡計數(shù)困難，受主觀因素影響大（2）關(guān)于卵巢多囊性改變診斷標準學術(shù)上仍存在爭議（3）青春期女性無性生活史無法進行陰道B超檢查，且肛門B超分辨率低ChangWYetal.Fertil

Steril83:1717–1723AMH與PCOS血清AMH聯(lián)合AFC、性激素檢測能更加準確的診斷PCOSAMH診斷PCOS的ROC曲線AMH的ROC曲線下面積達0.851，診斷效能良好。以AMH60pmol/L為診斷界敏感度值時，診斷的敏感度和特異度分別為92%和67%。特異性Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,2006,9:941-945AMH與卵巢顆粒細胞瘤

(GCT)女性卵巢顆粒細胞瘤患者AMH水平卵巢顆粒細胞瘤為最常見的一種具有內(nèi)分泌（以雌激素為主）功能的卵巢腫瘤。占全部卵巢腫瘤的1～2%?？砂l(fā)生于任何年齡，據(jù)上海醫(yī)科大學等統(tǒng)計，平均發(fā)病年齡為52歲，60%在絕經(jīng)期后，青春期前者<5%。卵巢顆粒細胞瘤（GCTO）屬于性索間質(zhì)腫瘤，發(fā)病率為0.05/10萬～1.70/10萬，約占所有卵巢惡性腫瘤的5%～10%，5年生存率低于50%。左圖GCT患者的AMH水平顯著升高。Reyetal.Am

JObstetGynecol1996,174:958AMH與卵巢顆粒細胞瘤

(GCT)卵巢顆粒細胞瘤患者治療的監(jiān)測術(shù)后AMH水平明顯降低，復發(fā)后化療降低，復發(fā)后再次升高。一般正常絕經(jīng)后婦女不表達AMH，90%成人型GCT的AMH表達呈高水平(6.8ng/ml-117.9ng/ml)，因此AMH可作為成人型GCT的腫瘤標記物。Reyetal.Am

JObstetGynecol1996,174:958AMH與輔助生殖技術(shù)

(ART)對于不孕患者進行生育能力評估及促排卵治療前方案選擇AMH預測卵巢儲備功能預測卵巢反應性（卵巢低反應/卵巢過度刺激）卵巢過渡刺激綜合癥（幵發(fā)癥OHHS）決定卵巢刺激方案和劑量個體化方案通過AMH在輔助生殖技術(shù)（ART）中的預測作用可對患者進行正確評估，制定理想的個體化治療方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低幵發(fā)癥危險因素。AMH預測卵巢反應性各指標對卵巢低反應的預測價值A(chǔ)MH低反應Cut-off（ng/ml）1.5Sensitivityspecificity0.860.78Riggs,Retal.Fertility

andSterility,

2011AMH預測卵巢反應性各指標對卵巢低反應的預測價值A(chǔ)MH>

AFC>

Age>

FSH/LH>bFSH葉云等，中山大學學報，2010AMH預測卵巢反應性各指標對卵巢過度刺激的預測價值A(chǔ)MH>

AFC>FSH/LH>bFSH>bLH葉云等，中山大學學報，2010AMH預測卵巢反應性AMH和竇卵泡數(shù)相關(guān)性?基礎(chǔ)AMH和卵泡數(shù)呈線性回歸關(guān)系:?

Y

=7.06

+2.48

bAMH?意味著AMH每上升1ng/ml會增加2.5個卵泡(95%

CI,1.9–3.1;)Kwee.

AMHforthe

predictionofovarian

reserve.

FertilSteril2008.AMH預測患者進行ART可能性128例低濃度AMH（<0.4ng/ml）患者行IVF結(jié)局Weghoferetal.HumanReproduction,

2011卵巢刺激方案和FSH劑量個體化AMH

范圍1-5

pmol/L5-15

pmol/L>15

pmol/LProtocol

1激動劑+375IU激動劑+225IU激動劑+150IU取消率臨床妊娠率OHSS25.7%8.1%02.3%23.2%2%2.7%31.813.9%Protocol

2取消率拮抗劑+300IU

激動劑+225/300IU

拮抗劑+150IU8.2%14.7%0%0%32.9%2%2.9%61.70%臨床妊娠率OHSSNelson

et

al.

Human

Reproduction,2009卵巢刺激方案和FSH劑量個體化高AMH---卵巢過度刺激風險，小劑量FSH低AMH---卵巢低反應，高劑量FSH減少周期取消率減少OHSS的發(fā)生RT）中的預測估，制定理想的個體案，在一定程度上可提高妊娠率，降低幵發(fā)癥危險因素。ScottMN,

Robin

W

Y,

Helen

L.

et

al.

Anti-Mullerianhormone-based

approach

tocontrolledovarian

stimulationfor

assisted

conception

[J].

Human-

Reproduction,

2009,

24(4):867-875.AMH在普通不孕癥患者中的應用

明確卵巢儲備功能，采用何種方式懷孕

治療方案使用的持續(xù)時間

更能夠明確PCOS患者中OHSS的可能性AMH與性別發(fā)育

胚胎期——引起繆勒氏管退化

兒童期——性別發(fā)育異常、隱/無睪癥

青春期——性早熟與晚熟鑒定影響AMH變化的原因AMH下降A(chǔ)MH上升

AMH不變年齡增長抽煙BMI指數(shù)上升注射排卵針化療/放療后的卵巢

多囊卵巢綜合征（BMI,性激素結(jié)合球蛋白？，二甲雙胍）月經(jīng)周期卵巢早衰或切除高泌乳素血癥甲狀腺功能低下？使用避孕藥二甲雙胍對AMH影響H.N.Madsen

etal.,

AMHinmetformin-treated

PCOS.

ActaObstetricia

etGynecologica

Scandinavica

94

(2015)

547–551二甲雙胍對AMH影響H.N.Madsen

etal.,

AMHinmetformin-treated

PCOS.

ActaObstetricia

etGynecologica

Scandinavica

94

(2015)

547–551卵巢囊腫腹腔鏡術(shù)后AMH變化Chang

et

al.Impact

of

cystectomy

on

ovarian

reserveVol.94,

No.1,

June

2010AMH參考范圍的使用

AMH的參考范圍反應的是卵巢儲備功能的狀況，研究對象是各年齡段月經(jīng)正常的女性，并且排除PCOS的患者。

AMH水平高于一般水平的2-3倍時，可結(jié)合無排卵或高雄激素癥狀，用于PCOS的診斷；

AMH水平過低的患者，慎重考慮進行IVF。

結(jié)合AMH水平，制定卵巢刺激方案，提高妊娠率，避免OHSS的發(fā)生?？偨Y(jié)

AMH是評估卵巢儲備功能的良好指標；

AMH可預測絕經(jīng)年齡；

AMH為PCOS的診斷提供新的選擇；

AMH對卵巢早衰，卵巢顆粒細胞瘤，兒童性別發(fā)育異常的診斷有重要的意義。

AMH在不孕治療前及ART前能準確的預測卵巢反應，制定個體化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并發(fā)癥風險。AMH數(shù)據(jù)提示AMH

<0.5

ng/mL

預測獲卵<3個，妊娠率低下，誘導排卵方案建議考慮微刺激方案AMH

<1.0

ng/mL

在任何年齡都提示卵巢儲備功能下降.

要盡快懷孕，

要使用溫和的促排卵方案.

AMH>1.0

ng/mL

but

<3.5

ng/mL

可采用激動劑或拮抗劑方案.

AMH>3.5

ng/mL

可能PCOS,預防OHSSToner.

Ovarian

reservetesting

via

AMH.FertilSteril.2013AMH單位換算1ng/ml=7.14pmol/L目錄12AMH生理基礎(chǔ)AMH在男性的生理及病理生理作用AMH在女性的生理作用334AMH的臨床應用及病例討論病例討論：

一吳丹，女，36歲

主訴：未避孕2+年，未孕。

現(xiàn)病史：G0P0A0，既往月經(jīng)規(guī)律，周期一般提前，5-6天/20天，2012年開始出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，5-6天/30-60天，量中，痛經(jīng)（-），乳脹（-），PMP：2014-4-12，LMP:2014-9-5（注射黃體酮），性生活：2-3次/周。身高：158cm，體重：55kg，家族史：無

初步診斷：原發(fā)不孕/月經(jīng)稀發(fā)/高泌乳素血癥輔助檢查

2012.8.2性激素五項：E2：48pmol/l，F(xiàn)SH：18.99u/l，LH：5.09u/l，T：1.72nmol/l，PRL：152.12ng/ml。

2012.8.8我院垂體MRI：未見明顯微腺瘤。

2012.8.14陰道B超：子宮偏小35*21*27mm，EM:3mm，ROV:17*9mm，LOV:17*7mm，宮腔線欠清晰，內(nèi)膜回聲尚均勻，雙側(cè)卵巢體積較小。

2014.9.7性激素：FSH：7.65u/l，LH：5.79u/l，PRL：99.51ng/ml（2012年曾服一個月溴隱亭）。

2014.9.10乳腺B超：乳腺增生結(jié)節(jié)。

2014.9.11

AMH：0.02ng/mlE2：684.6pmol/l,T：1.35nmol/l,PRL：76.08ng/ml。

2014.10.5性激素五項：E2：371pmol/l，F(xiàn)SH：8.73u/l，LH：2.26u/l，T：1.44nmol/l，PRL：12.14ng/ml。診療方案

2014.9-2015.1期間予克齡蒙，溴隱亭片、維生素B6片治療

2015.1.27生殖激素懷孕三項：E2：4232pmol/l，P：59.6nmol/l，HCG：95216miu/ml。LMP:2014.12.21

2015.1.27陰道B超：宮內(nèi)妊娠。予VitE、葉酸片

2015.3.10胎兒NT正常

2015.3.10孕12+4周唐篩：低風險，根據(jù)年齡顯示胎兒21-三體綜合征高風險！

2015.4.10

CMA:低風險

2015.9.10

剖腹產(chǎn)一男嬰，體健病例2：陳某，27歲主訴：“未避孕2年，未孕”于2015年4月就診既往月經(jīng)規(guī)律，3-7/27天，量中，痛經(jīng)（-），乳脹（-）。2013年9月開始出現(xiàn)月經(jīng)期延長，月經(jīng)7天干凈，3-5天后有點滴出血，色暗紅；2013年12月至2015年2月，外院先后予黃體酮、中藥、媽富隆調(diào)經(jīng)?，F(xiàn)月經(jīng)為4-5/27天，量少，色暗紅伴血塊，無痛經(jīng)性生活3-4次/周。身高152cm，體重46kg家族史：無特殊。男方精液無異常。2016-3-262?？魄闆r：外陰（-），陰道暢，分泌物不多，色白，無

異味。宮頸糜爛，肥大。子宮常大，質(zhì)中，活動可，雙附件未捫及異常包塊。2015-3-16外院造影：雙側(cè)輸卵管通暢（閱片：雙通，右側(cè)好，初期宮腔顯影不均）B超：子宮：49*36*46mm，Em：10mmROV：35*22mm，LOV：

23*9mmAFC：右側(cè)4個，RF：18*14；左側(cè)未見明顯卵泡2016-3-2632015年激素：FSH10.8iu/LLHE2PRL6.7TAMH0.08ng/ml3.74iu/L930.84nmol/Lpmol/Lng/ml診斷：原發(fā)不孕/卵巢儲備功能下降2016-3-264日期

左側(cè)右側(cè)Em性激素處置卵巢卵泡未見卵巢卵泡23/4(C9)1.8*1.410E2:1951LH

:16.69

(指導同房未孕)HCG6000U

im

stP

:1.698/5(C3)2.0*1.33.5*1.

F約5個MP0.6E2:858.3LH:2.83FSH