確認與驗證生命周期中若干問題探討

確認與驗證驗證生命周期中--若干問題探討鄧海根DH2015-08-16

SH我國法規(guī)的要求?

食品藥品監(jiān)管總局?2015年5月26日CGMP?

附件2《確認與驗證》–

沒有象歐盟那樣編制附錄的序列號?

第二條

企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議我國法規(guī)的要求

–續(xù)?

第二十七條

在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。?

在國家局的

附件2《確認與驗證》中，五次提到“產(chǎn)品生命周期”，可以看出，確認與驗證在產(chǎn)品生命周期中，對產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義?

有必要關(guān)注：歐盟對“確認與驗證”的提法，以加深對我國法規(guī)涵義的理解。什么是產(chǎn)品生命周期？產(chǎn)品退出市場產(chǎn)品及工藝開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)生命周期始于工藝開發(fā)，直至產(chǎn)品退出市場，此過程驗證、監(jiān)控、措施、不斷改進貫竄始終。因此，可以說，確認和驗證貫穿產(chǎn)品生命周期的全過程，包括工程設計…

。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議歐盟附錄要求/2015-03-30?

Annex15:QualificationandValidation?

歐盟GMP附錄

15

確認與驗證–

General通則?

A

qualityriskmanagement

approachshouldbe

appliedthroughout

the

lifecycleofa

medicinal

product.

As

part

ofa

quality

risk

management

system,

decisions

on

the

scopeand

extent

of

qualification

and

validation

should

be

basedon

a

justified

anddocumented

risk

assessment

of

thefacilities,

equipment,

utilities

and

processes.

Retrospectivevalidation

is

no

longer

considered

an

acceptable

approach…

…歐盟附錄要求

/2015-03-30?

Annex15:QualificationandValidation

確認與驗證–

General通則–

在藥品的整個生命周期內(nèi)，應采用質(zhì)量風險管理的方法。質(zhì)量風險管理系統(tǒng)要求，對廠房、設備、公用系統(tǒng)和工藝作風險評估，根據(jù)科學并有文件支持的評估結(jié)果，來決定確認與驗證的范圍及內(nèi)容。回顧性驗證不再被認為是一種可接受的方式

…。–

Retrospectivevalidationisnolongerconsideredanacceptableapproach.中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議歐盟附錄要求

/2015-03-30?

Annex15:Qualification&Validation確認與驗證?

如何理解確認與驗證的要求？–

當沒有ICHQ9時，不可能要求企業(yè)按QRM去做–

GMP中引入了質(zhì)量風險管理，強化了GMP要求–

確認和驗證需要監(jiān)測、控制，但不能只用回顧的方式來替代確認和驗證，不能停留在老的水平上。–

廠房、設備、公用系統(tǒng)以及工藝確認和驗證的范圍和內(nèi)容需“因地制宜”“因事制宜”，但不能不作風險評估，只采用簡單的回顧的方式替代確認和驗證。驗證及概念的V形模式大項目：設計-確認-驗證需驗證總計劃確認活動性能試驗驗證總計劃用戶技術(shù)要求概述設計初稿PQ=性能確認方案工藝先導技術(shù)交底運行確認方案確認活動工廠驗收

SAT功能設計/要領設計達到什么功能要求？OQ=

系統(tǒng)/設備調(diào)試技術(shù)溝通及設計設備選型安裝確認方案包括管線儀表確認活動詳細設計--即如何從工程上實現(xiàn)IQ=

完成安裝并進行檢查影響評估設計確認FAT-工廠試驗進行詳細設計中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議工藝驗證的生命周期產(chǎn)品生命周期設計

改進確認+驗證意味著：生命周期--科學設計--確認/驗證--監(jiān)控狀態(tài)--不斷改進評估監(jiān)控產(chǎn)品生命周期要求EXAMPLE用戶需求達標等界定目標變更管理年度審核藥品開發(fā)QualityRiskManagement商業(yè)生產(chǎn)工程設計確認

驗證技術(shù)轉(zhuǎn)移用戶滿意所有紅顏色箭頭均需風險溝通TakayoshiMatsumura,EisaiCo.中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議示例/問題討論?

稱量系統(tǒng)（降低粉塵埃、污染，稱量準確性）?

純化水系統(tǒng)（如何評估風險）?

空氣阻斷（企業(yè)及設計的誤區(qū)，設置理由）?

小結(jié)稱量區(qū)布局示意稱量AD/C級區(qū)配料暫存緩沖外走廊稱量B走廊維修服務清洗稱量C已配料暫存配置：CV=Cleaning

Vacuum

生產(chǎn)區(qū)設CA及PV；設稱量間只需CVD級采用側(cè)送風形式，視情況決定是否直排或回風；稱量區(qū)為頂送側(cè)回方式，粉塵進入捕集裝置；維修在潔凈區(qū)外完成。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議稱量區(qū)負壓示意電機靜

壓

箱安全操作范圍技

術(shù)服務區(qū)Finedustfilter相

對負壓區(qū)地磅操作區(qū)技術(shù)夾層設置?

稱量是獨立系統(tǒng)電機?

風機的電機?

Finedustfilter：袋進袋出中效過濾器?

HEPAfilter：高效?

經(jīng)中效、高效過濾的空氣，再送入稱量區(qū)?

中效更換比較頻繁另一稱量間的中效?

二個稱量間合用一機組中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議袋進袋出Bag-in/Bag-out更換對有害產(chǎn)品，塑料袋猶如隔離器，保護人員和環(huán)境稱量操作區(qū)外觀潔凈空氣經(jīng)頂板高效過濾器凈化簾膜中效送至稱量區(qū)→經(jīng)側(cè)面孔板回風，→通過“袋進袋出/中效

”集塵，→經(jīng)風機循環(huán)送至頂板靜壓箱內(nèi)，經(jīng)高效實現(xiàn)回風循環(huán)的再利用；中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議便于清潔的衡器地磅運行狀況的監(jiān)測風量計中效壓差高效壓差?

中效過濾器：視壓差情況，定期更換?

監(jiān)測數(shù)據(jù)包括：風機送風壓力，集塵（中效）過濾器壓差，以及HEPA壓差/阻力。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議純化水系統(tǒng)-1活性炭過濾器4個獨立分公司

labs原水軟化器1多介質(zhì)過濾器5μ保安過濾器一級反滲透原水罐軟化器2巴氏消毒換熱器加絮凝劑原水泵反洗泵使用回路巴氏消毒中間水泵1μ保安過濾器二級反滲透加氫氧化鈉紫外殺菌軟水泵純化水系統(tǒng)-2?

4個公司的實驗室，共享純化水系統(tǒng)，驗證？?

合格標準：理化項目+微生物指標?

如用于產(chǎn)品生產(chǎn)，此系統(tǒng)有何風險？對策？?

僅確認和驗證合格，符合風險管理原則？中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議純化水系統(tǒng)-探討?

設計合理性？?

當我問及為什么要回流時，“規(guī)范要求”，化學檢驗有微生物、細菌內(nèi)毒素要求嗎？?

不合理?？扇》绞?，只需要一個純化水制水系統(tǒng)；其它樓面，設小貯罐，不需要應采用72個使用點循環(huán)方式。?

系統(tǒng)如用于產(chǎn)品問題–

控制細菌內(nèi)毒素能力↓–

使用回路中微生物污染水平波動?

實驗室只化驗，無產(chǎn)品，只出結(jié)果，不需循環(huán)–

反滲透使用壽命短?

設計能力問題：不足？–

不足與采用活性炭相關(guān)空氣阻斷-歐盟無菌藥品-2008

，2010版附錄

29條?

50.Sinksanddrainsshould

beprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineorsinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbe

fittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.?

50.無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)設備或水池與地漏不應直接相連。在潔凈要求較低級別區(qū)，地面排水設施應設分離器或水封，防止倒灌。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議設備直接接入地漏GMP要求

VS設計自來水冷卻余汽管排水排水中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議識別無空氣阻斷的風險T3關(guān)鍵設備不應直T1接與地漏相接!!500L配液300L配液×：斷開點:

水封××污水管路??不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問：當T

已清潔待用時，底閥不關(guān)，T

臟水或SIP將污水壓入已13清潔貯罐的污染；有抽真空功能貯罐也有風險！空氣阻斷方案示意OK中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議不適當設計方案的原由?

有SIP的設備，蒸汽的余氣在房間造成溫度高及濕度過大?

無SIP的，例如洗瓶機，用水流較大，有時會外溢到地面?

工程設計中，理念滯后，沒有采用QRM原則–

對工藝和產(chǎn)品的風險–

合理使用資源（節(jié)能、節(jié)水）?參考文獻：《醫(yī)藥工程設計》

2012

第33卷

第2期。第28-31頁Questions?高效過濾器PAO測試后，如何對生產(chǎn)區(qū)進行清潔？中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議藥品冷鏈的確認與驗證--GSP/GDP/GMP冷鏈管理鄧海根DH

2015-08-16

SH目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT介紹（參考）?

小結(jié)中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議引言?

GB/T2884-2012藥品冷鏈物流運作規(guī)范，內(nèi)容簡明扼要；SFDA今年7月1日公布藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，計四章187條，近1.8萬字，企業(yè)認為后者的難度很大。?

歐盟GDP，USP38《1079》章

GoodstorageandDistributionPracticesfordrugproducts，內(nèi)容豐富。USP《1160》平均動力學溫度的應用，提出了冷鏈管理的量化參照標準及計算方法，可供我國借鑒。?

本講座只簡要討論冷鏈的貯運要求、溫度記錄儀的應用、冷鏈的確認/驗證、流程及主要文件。?

概述MKT及歐美企業(yè)冷鏈管理的一些做法。藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（SFDA

2015年7月1日）??第一章

總

則–––第十二節(jié)

出庫第十三節(jié)

運輸與配送第十四節(jié)

售后管理第二章

藥品批發(fā)的質(zhì)量管理–––––––––––第一節(jié)

質(zhì)量管理體系第二節(jié)

組織機構(gòu)-質(zhì)量管理職責第三節(jié)

人員與培訓第四節(jié)

質(zhì)量管理體系文件第五節(jié)

設施與設備第六節(jié)

校準與驗證第七節(jié)

計算機系統(tǒng)第八節(jié)

采購?第三章

藥品零售的質(zhì)量管理––––––––第一節(jié)

質(zhì)量管理與職責第二節(jié)

人員管理第三節(jié)

文件第四節(jié)

設施與設備第五節(jié)

采購與驗收第六節(jié)

陳列與儲存第七節(jié)

銷售管理第八節(jié)

售后管理第九節(jié)

收貨與驗收第十節(jié)

儲存與養(yǎng)護第十一節(jié)

銷售?第四章

附

則中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議GSP部分條款摘錄?

第五十一條

運輸冷藏、冷凍藥品的冷藏車及車載冷藏箱、保溫箱應當符合藥品運輸過程中對溫度控制的要求。冷藏車具有自動調(diào)控溫度、顯示溫度、存儲和讀取溫度監(jiān)測數(shù)據(jù)的功能；冷藏箱及保溫箱具有外部顯示和采集箱體內(nèi)溫度數(shù)據(jù)的功能。?

第五十三條

企業(yè)應當按照國家有關(guān)規(guī)定，對計量器具、溫濕度監(jiān)測設備等定期進行校準或者檢定。?

企業(yè)應當對冷庫、儲運溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)以及冷藏運輸?shù)仍O施設備進行使用前驗證、定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限的驗證。部分條款摘錄-續(xù)?

第八十五條（二）儲存藥品相對濕度為35%～75%；?

第一百零七條

…運輸過程中，藥品不得直接接觸冰袋、冰排等蓄冷劑，防止對藥品質(zhì)量造成影響。?

第一百一十二條

企業(yè)委托運輸藥品應當有記錄，實現(xiàn)運輸過程的質(zhì)量追溯。記錄至少包括發(fā)貨時間、發(fā)貨地址、收貨單位、收貨地址、貨單號、藥品件數(shù)、運輸方式、委托經(jīng)辦人、承運單位，采用車輛運輸?shù)倪€應當載明車牌號，并留存駕駛?cè)藛T的駕駛證復印件。記錄應當至少保存5年。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議影響藥品質(zhì)量及完整性環(huán)節(jié)病人病人：安全有效客戶/醫(yī)院運輸與配送-GDP生產(chǎn)-GMP藥物產(chǎn)品的貯運-USP從生產(chǎn)廠到病人有許多貯運環(huán)節(jié)配藥醫(yī)生（6）分包裝（2）生產(chǎn)廠部分原輔料可能也需冷藥房（4）政府貯運鏈、私立醫(yī)院藥房、診所、療養(yǎng)院、郵購藥店等創(chuàng)新藥,仿制藥廠（1）鏈管理批發(fā)商及物流（3）病人（7）長途/短途海/陸/空…國內(nèi)面臨類似環(huán)節(jié)發(fā)運（5）中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議歐盟新的GDP指南?

歐盟新的GDP指南–

2013年3月公布修訂版，前一版本原是1994（94/C

63/03)，老版本于2013年9月終止執(zhí)行–

2013年11月公布的改正版直接生效–

EU-GDP指南影響歐盟所關(guān)注的藥品發(fā)運的各個方面，包括進口和出口?

PIC/S有一新的GDP指南

PE011-1，它以歐盟的GDP為基礎–

GDP

指南是歐盟藥品供應鏈的強制性框架文件，也是國際性要求（不強制，但不符合，產(chǎn)品有市場的風險）歐盟GDP與GMP對比?歐盟GDP指南?

EU

GMP

Guidelines?

1、質(zhì)量管理?

2、人員?

1.

Pharmaceutical

QualitySystem?

3、庫房及設施?

4、文件?

2.

Personnel?

3.

Premise

and

Equipment?

4.

Documentation?

5.

Production?

5、運行管理?

6、投訴、退貨、疑偽劣藥品及召回?

6.

Quality

Control?

7.

OutsourcedActivities?

7、委托活動?

8、自檢?

8.

Complaints

and

Product?

9、運輸Recall?

10、代理商條款?

9.SelfInspection中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT冷鏈介紹（參考）?

小結(jié)運輸工具-保溫車?

按GSP要求，運輸車采用封閉式?

藥品按規(guī)定要求裝運?

有不同溫度要求的冰袋放在運輸包裝周圍，保持溫度，不接觸產(chǎn)品?

保溫冰袋中不是一般的水

，而是有機化合物/混合物，可以是+5℃/-5℃甚至-20℃以下的冰常用的國產(chǎn)保溫車中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議運輸器具：干冰及電二類干冰冷卻電加熱冷卻不同形式和規(guī)格的冷鏈柜冷鏈用集中箱結(jié)構(gòu)示意Controlunit控制單元導流器

間隔器溫度探頭集中箱門干冰庫門風扇進口文件袋處理帶鏟車底座冷凝水瓶固定裝置中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議干冰集中箱工作原理通過干冰循環(huán)保持設定溫度--貨物用托盤，或有2cm空間--保持風扇前清潔集中箱的裝貨及調(diào)節(jié)?

程序–

貨物用托盤–

或留2cm間隔–

讓空氣循環(huán)–

流通，保持–

溫度–

固定貨物–

關(guān)閉集中箱–

待集中箱中的溫度穩(wěn)定后，才能運輸–

如果集中箱達不到設定溫度的±3

℃，要查明原因中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議集中箱裝貨的方式-A?

Active主動式：空氣流通，安全可靠間隔器貨物主要用于海運集中箱裝貨的方式-B?

Passivepackaging?

被動打包式的集中箱?

空運費用高，有的采用二氧化碳干冰?

裝1周的量，實際5天肯定可以達到終端并處理完畢?

附溫度記錄儀，實時記錄?

高費用運輸，只用于應急。中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議高要求空運可采

取的措施溫度記錄器安裝處目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT介紹（參考）?

小結(jié)中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議工廠庫房平面布置?

當溫控要求的產(chǎn)品貯運量較大時：8-15℃2-8℃–

降低貨運進出對溫度波動的影響，歐盟企業(yè)通常將涼庫及冷庫按右側(cè)方式設置室溫庫區(qū)冷

庫涼庫–

小量需冷凍的物品，可采用冰柜的方式辦公標簽庫<25℃–

三個不同要求的區(qū)域均有溫度控制及記錄–

常溫庫：密封好，緩沖+防鼠、蟲措施稱量間位置制藥企業(yè)貯/運溫控-示例?

制藥企業(yè)需考慮原料、輔料及成品發(fā)運的冷鏈。?

對生產(chǎn)企業(yè)而言，如包材庫獨立，要通風，防鼠蟲；標簽庫可能需要控制濕度。?

某企業(yè)成品庫的溫度可控制在＜25℃，冬天在15℃以上，即可控溫度范圍：

15℃-25℃?

有些物料/產(chǎn)品，需要冷鏈管理，有3種類型：–

涼庫/cool：8-15℃，如葉酸。VC、核黃素，精制大豆油–

冷庫/cold：

2-8℃，如VA，硝酸硫胺–

冷凍貯存/Freezing：-20℃以下，如卵磷脂中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT介紹（參考）?

小結(jié)溫度記錄器

TempTale4.USB?

TempTale4.USB?

4

℃-25

℃

166

days?

30

Min

delay,

15

Min

interval?

Expires

April

2015SENSITECH??發(fā)運公司

XXX產(chǎn)品代碼

xxxxxxxxx開始停止SensitechInc.WWW.ST17006040Rev:A.接到計算機讀取數(shù)據(jù)溫度記錄器中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議溫度記錄器

TempMateR???型號:

TM

590

間隔:

10分鐘運行時間：90天有效期：2015年1月??開始：按5秒鐘，開始記錄TempMateR注：記錄發(fā)光二極管閃5次，記錄正確，如不閃，請不要使用此記錄器Model:TM590

Loginterval:10min.Runtime:90daysExpirydate:

01/15

(MM/YY

月/年)TMS140108466C???停止：按5秒，停止記錄錄狀態(tài)是指電池可用時間數(shù)據(jù)有特定軟件自動運算STARTSTOPSTATUSSTATUSRECOD目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT介紹（參考）?

小結(jié)中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議溫度分布試驗-示例?

溫控車/thermotrucks–

用14個溫度記錄儀，–

未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的高/低溫點–

不同點無明顯溫差異?

海運集中箱運

reefercontainersforseafreight–

13個集中箱均裝了14個記錄器，無明顯差異–

無系統(tǒng)的冷熱點–

結(jié)論：相同–

前及后各有一個溫度記錄儀就足夠了。日常冷鏈監(jiān)測用溫度記錄儀數(shù)，與溫度分布試驗時可不同冷鏈成品發(fā)運流程示意?

冷鏈成品發(fā)運（與客戶事先技術(shù)溝通）?溫度記錄有一次性及多次使用形式冷鏈運輸符合要求產(chǎn)品+T記錄儀檢查溫度冷冷鏈鏈產(chǎn)運品TT輸藥廠產(chǎn)品入庫藥廠備貨記錄記錄溫度復核，記錄歸檔溫度讀數(shù)后簽名中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議冷鏈原料接收-示意?

冷鏈-接收（示例，一次性溫度記錄儀不退供方）冷鏈運輸接原料+T記錄儀收1、卵磷脂+干冰+T記錄器2、客戶接收：查外觀及T記錄等3、冷鏈：藥廠檢查，記錄歸檔藥廠供方T記錄4、空運：檢查T記錄器的溫度值5、海運：T記錄器查后-確認信息確認信息冷鏈產(chǎn)品送貨交接單-a?

發(fā)運單號?

合同號?

客戶編碼/號?

客戶全稱?

訂單號?

訂貨聯(lián)系人電話?

送貨接收地點?

收貨經(jīng)辦人電話?

交貨日期?

倉庫地點?

結(jié)算方式必要信息?

藥品代碼、規(guī)格、劑型、單位、箱數(shù)、發(fā)貨總量（托盤或運輸包裝）信息應確?？勺匪菪?，有問題能及時處理中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議冷鏈產(chǎn)品送貨交接單-b運輸方式租/榮慶

起運時間起運溫度到達溫度6℃運輸車牌號到達時間5-6℃溫控方式保溫箱（用+5℃冰，在外包裝箱保溫）發(fā)貨人/日期核對人送貨人收貨人/日期時間其它信息：公司地址

、郵編、電話、傳真四聯(lián)單：存根聯(lián)、隨貨聯(lián)、驗收聯(lián)、確認歸檔聯(lián)目錄?

國內(nèi)外規(guī)范介紹?

冷鏈貯運要求及主要方式?

企業(yè)庫房平面示意?

冷鏈貯運中的溫度記錄儀?

冷鏈貯運確認/驗證、流程及文件?

國外GDP/MKT介紹（參考）?

小結(jié)中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議平均動力學溫度-ICH?

一個集中箱，可能給二個或更多客戶送貨，有暫短溫差變化，需評估溫度變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響…?

ICHQ1A中對平均動力學溫度的文字說明?

MKT：如果在高溫或低溫下保持確定時間，對制劑或原料造成相同熱力學挑戰(zhàn)的專一溫度?？紤]到阿倫尼烏斯方程，平均動力學溫度高于算術(shù)平均溫度。?

在確定一個階段平均動力溫度時，可用

J.D.Haynes的計算公式（J.Pharm.Sci.,60:927-929,1971）–

適用條件：降解符合一級動力學原理MeanKineticTemperature/USP38?

平均動力溫度的定義

TheMKTisthesinglecalculatedtemperatureat

whichthetotalamountofdegradationoveraparticularperiodisequaltothesumoftheindividualdegradationsthatwouldoccuratvarioustemperatures.?

理解

MKTmaybeconsideredasan

isothermalstoragetemperaturethatsimulatesthenon-isothermaleffectsofstoragetemperaturevariation.Itisnotasimplearithmeticmean.中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議平均動力學溫度/USP38?

平均動力學溫度/MKT是經(jīng)計算得到的專一溫度。在此溫度下，一特定時間內(nèi)總的降解量，等于不同溫度下單個降解量之和。?

平均動力學溫度/MKT并非簡單的算術(shù)平均值。?

可將平均動力學溫度視作模擬貯存溫度波動時非等溫影響的等溫貯存溫度。?

理解：平均動力學溫度

MKT=>在貯運的各時間段，溫度波動導致相同降解程度的“貯存溫度”。MKT的計算方法?

計算式?

式中–

ΔH

=

引發(fā)降解的激活能，藥品常設為

83.144kJ/mol–

R

=

8.314472J–

T1=

第一個時間段的平均溫度（用絕對溫度開爾文

Kelvin表示）–

T2=

第二個時間段的平均溫度–

Tn

=第n個時間段的平均溫度–

n

=

溫度記錄總時間段數(shù)–

假設每個時間段內(nèi)，記錄溫度的間隔時間相同?

計算及示例參見USP38《1160》,可采用特定軟件運算中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議USP平均動力學溫度示例?

受控室溫度(Controlled?

冷藏溫度(ControlledRoomTemperature)ColdTemperature)–

正常溫度波動范圍:20℃

-25℃–

正常溫度波動范圍:2℃

-8

℃–

允許異常波動范圍:

15℃

-30℃–

允許異常波動范圍:0℃

-15℃–

短暫性高溫最高允許40℃

，但不得過24小時–

短暫性高溫最高允許到25℃

，但不得超過

24小時–

計算出的MKT不得超過25℃–

計算出MKT不超過8

℃MKT應用示例-示意平均動力學溫度+時限控制是冷鏈限度無相變的基礎，MKT不超過表示值的上限完整性下限上限標簽表示值20-25℃允許波動:

15-30℃平均動力學溫度<25

℃最高40

℃，須控制在24hr內(nèi)中國藥品質(zhì)量受權(quán)人協(xié)會（)上海會議歐企如何選擇運輸溫度？室溫貯存產(chǎn)品，如何選擇運輸溫度？室溫貯藏產(chǎn)品30℃及40℃穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？由相變溫度來確定溫度下限最高運輸溫度可取25℃會無低溫下出現(xiàn)相變？不

會有如某些蛋白質(zhì)、疫苗相變對質(zhì)量有不良影響，乳劑類產(chǎn)品不