毒物的體內(nèi)過程

關(guān)于毒物的體內(nèi)過程第1頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月2掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存了解毒物動力學(xué)【目的要求】第2頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月3生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化概況吸收、分布與貯存、排泄代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義【內(nèi)容】第3頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月4吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)ADME過程生物轉(zhuǎn)運--吸收、分布與排泄

生物轉(zhuǎn)化—代謝變化第4頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月5生物膜和生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物的體內(nèi)過程外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]

外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程第5頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月6生物轉(zhuǎn)運（biotransport）:

是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運到排泄器官離開機體過程第6頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月7生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源化學(xué)物的代謝變化過程，即外源化學(xué)物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過程第7頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月8化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器管內(nèi)的濃度和持續(xù)時間后者與化學(xué)毒物在體內(nèi)的ADME過程有關(guān)化學(xué)毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素第8頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月9研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的過程為急救和治療措施提供參考

提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)為中毒機理研究提供線索

第9頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月10毒物動力學(xué)(toxicokinetics)：是指研究機體對化學(xué)毒物的作用（ADME過程）和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物量的變化毒物效應(yīng)動力學(xué)(toxicodynamics)：是指研究靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其代謝物與大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)第10頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月11第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運第11頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月12生物膜(biomembrane)：是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱膜的脂質(zhì)成分鑲嵌在脂質(zhì)中的蛋白成分生物膜的多孔性(4nm～

70nm)一、生物膜(biomembrane)第12頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月13生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第13頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月14二、化學(xué)物通過生物膜轉(zhuǎn)運的方式簡單擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散（濾過）主動運輸（膜泵轉(zhuǎn)運）易化擴(kuò)散胞吞作用第14頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月15生物轉(zhuǎn)運主動運輸(activetransport)被動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)膜孔擴(kuò)散胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第15頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月161.簡單擴(kuò)散（simplediffusion)化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動態(tài)平衡時，擴(kuò)散即終止生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差（一）被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）第16頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月17（1）簡單擴(kuò)散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生物膜不具有主動性，是一個簡單的物理學(xué)過程（2）毒理學(xué)意義在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運第17頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月18（3）影響簡單擴(kuò)散的因素濃度梯度差外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度

脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親合力第18頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月19外源化學(xué)物透過生物膜上親水性孔道的過程依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用2.濾過(filtration)第19頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月20化學(xué)物分子量的大小:4nm孔道通過>200的分子;70nm孔道通過>60000分子水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運過程（1）影響因素（2）毒理學(xué)意義第20頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月213.特殊轉(zhuǎn)運（specialtransport）外源化學(xué)物先同體內(nèi)某些物質(zhì)（載體）呈物理性結(jié)合后，再透過生物膜的過程第21頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月22外源化學(xué)物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程（二）主動轉(zhuǎn)運（(activetransport)主動轉(zhuǎn)運的特點

可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，消耗一定的代謝能量轉(zhuǎn)運過程需要載體參加第22頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月23載體有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運即達(dá)到極限主動轉(zhuǎn)運有一定的選擇性競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，又需要同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時第23頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月24

轉(zhuǎn)運體(transporter)及其家族多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein,mdr)多種抗藥性蛋白(multi—resistantdrugprotein,mrp)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,oatp)有機陰離子轉(zhuǎn)運體(organic-aniontransporter,oat)第24頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月25

有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic-cationtransporter,oct)核苷酸轉(zhuǎn)運體(nucleotidetransporter,nt)二價金屬離子轉(zhuǎn)運體(divalent-metaliontransporter,dmt)肽轉(zhuǎn)運體(peptidetransporter,pept)Oat也能轉(zhuǎn)運有機陽離子和中性離子第25頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月26不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動，所以不消耗代謝能量由于利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散4.易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）第26頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月27胞飲和吞噬：液體或固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用

胞吐作用：顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運出細(xì)胞的過程，稱胞吐作用膜動轉(zhuǎn)運也需要消耗能量5.膜動轉(zhuǎn)運（cytosistransport）

第27頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月28生物膜對化學(xué)物轉(zhuǎn)運的影響:

阻留和屏障化學(xué)物對生物膜的影響:

結(jié)構(gòu)和功能第28頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月29

第二節(jié)吸收

（Absorption）第29頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月30吸收（absorption）：是指外源化學(xué)物經(jīng)過各種途徑透過機體的生物膜進(jìn)入血液的過程主要途徑：呼吸道胃腸道皮膚Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption

第30頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月31肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴(kuò)散一、經(jīng)呼吸道吸收氣體、蒸氣與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因素不同第31頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月32氣態(tài)毒物在血液中的溶解度（一）氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素氣態(tài)毒物的濃度：即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱張力）第32頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月33是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。血／氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient）

第33頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月34脂／水分配系數(shù)氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度有關(guān)。在一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。脂/水分配系數(shù)大者吸收速度相對較高肺泡的通氣量和血流量肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/血流比值第34頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月35（二）氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素粒子大?。簹馊苣z的直徑﹥10μm者多數(shù)被阻留在上呼吸道，而者﹤0.1μm

則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出，通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收

第35頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月36慣性沖擊(inertialimpaction):5~30μm重力沉降(sedimentation):1~5μm攔截(interception):纖維,不規(guī)則顆粒彌散(diffusion):0.5μm靜電沉淀(electrostaticprecipitation):帶電粒子在毒理學(xué)中,有意義的顆粒直徑為0.1~10μm氣溶膠中的顆粒在呼吸道部位積聚的機制第36頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月37二、胃腸道吸收

胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸吸收方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)第37頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月38胃腸道的酸堿度外源化學(xué)的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的蠕動情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢影響胃腸道吸收因素第38頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月39肝臟的首過作用（firstpasseffect）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物首先進(jìn)人肝臟、并可在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用第39頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月40

穿透階段：外源化學(xué)物透過皮膚表皮，

即角質(zhì)層的過程

吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，

并被吸收入血三、經(jīng)皮膚吸收吸收方式：簡單擴(kuò)散第40頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月41理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質(zhì)層屏障作用，外源化學(xué)物可以直接進(jìn)入吸收相人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，所以外源化學(xué)物的穿透速度有別

經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素第41頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月42經(jīng)眼吸收:局部作用先于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌內(nèi)注射

四、其它途徑第42頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月43

第三節(jié)分布（distribution）第43頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月44分布（distribution）:

是指外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液或淋巴液流動分散到全身各組織細(xì)胞的過程器官或組織的血流量和對外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素

一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義

毒物分布的特點：外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布第44頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月45

影響分布的主要因素化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合化學(xué)物與其他組織成分結(jié)合化學(xué)物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積體內(nèi)各種屏障的影響第45頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月46蓄積作用（accumulation）

(1)物質(zhì)蓄積

(2)功能蓄積

二、毒物在組織中的蓄積第46頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月47貯存庫（storagedepot）：是指進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高,如果化學(xué)毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫

體內(nèi)的主要儲存庫:(1)血漿蛋白儲存庫；(2)肝、腎貯存庫；(3)脂肪組織貯存庫及(4)骨骼組織貯存庫第47頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月48化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的化學(xué)毒物的量可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在的危害第48頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月49血腦屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性:

在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能三、特殊的屏障第49頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月50胎盤屏障(blood-placentalbarrier)：是指位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進(jìn)入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用第50頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月51大部分外源化學(xué)物透過胎盤的機理是簡單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運而進(jìn)入胚胎血睪屏障（blood-testisbarrier）血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)其他屏障第51頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月52第四節(jié)排泄（excretion)第52頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月53排泄（excretion):

是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，消除的過程。生物半減期(biologicalhalftime):

簡寫為t1/2，是指外源化學(xué)物減少一半的時間即濃度或數(shù)量減少一半的時間第53頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月54排泄的主要途徑

經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出乳腺汗腺、唾液腺等

第54頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月55主要排泄機理腎小球濾過腎小球簡單擴(kuò)散腎小管主動轉(zhuǎn)運其中簡單擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運更為重要

一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄

第55頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月56二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄外源性化學(xué)物由肝實質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路：1)直接排出體外；2)腸肝循環(huán)第56頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月57腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation)

是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時間延長第57頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月58其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血氣分配系數(shù)越大，排泄越慢與吸收速度相反三、經(jīng)肺隨呼出氣排泄第58頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月59隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出乳汁排泄具有特殊毒理學(xué)意義四、其它排泄途徑第59頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月60第60頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月61生物轉(zhuǎn)運的毒理學(xué)意義1.吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量吸收途徑吸收部位第61頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月622.分布與毒性:器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官蓄積作用對急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的一個重要條件3.排泄與毒性:第62頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月63

第六節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化(BiotransformationofToxicants)

第63頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月64生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):

又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶第64頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月65

化學(xué)毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等第65頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月66代謝解毒（metabolicdetoxication)：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低，易于排出體外的過程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝活化（metabolicactivation）：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程第66頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月67代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負(fù)（有害）兩面性，掌握其正負(fù)兩重性，特別是負(fù)面作用對了了解中毒機制是十分重要的第67頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月68第一階段：亦稱I相反應(yīng)，包括氧化、還原和水解等反應(yīng)。

I相反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能基團(tuán)

生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類型第二階段：亦稱II相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)。大多數(shù)II相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，且加速排泄第68頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月69I相反應(yīng)的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶第69頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月70氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移

(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化第70頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月71二、I相反應(yīng)

（phaseIbiotransformation）

(一）氧化作用微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)第71頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月72微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又稱微粒體單加氧酶系或細(xì)胞色素P-450酶系第72頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月73

基本組成血紅素蛋白類：cytP-450、cytb5均含有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子功能黃素蛋白類：NADPH-cytP-450還原酶和NADH-cytb5還原酶，主要是傳遞電子并供電子磷脂類：促進(jìn)上述兩類酶相互作用，具體功能是對膜上各蛋白酶起固定作用，促進(jìn)底物的羥化反應(yīng)或增強外源性化學(xué)物與cytp450的結(jié)合作用第73頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月74親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaPP-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)第74頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月75P-450催化的總反應(yīng)為：

底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+

P-450的催化機制共分七步，詳見下圖

P-450的催化反應(yīng)過程第75頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月76第76頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月77CytP450催化下面幾類氧化反應(yīng)

脂肪族或芳香族碳的羥基化雙鍵的環(huán)氧化作用雜原子（S-、N-、I-）氧化和N－羥基化雜原子（O-、S-、N-和Si-）脫烷基作用氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運酯的裂解脫氫作用第77頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月78非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等第78頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月79前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)在外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)外，近年來又觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化，稱為共氧化反應(yīng)

第79頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月80（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)類型：

硝基和偶氮還原羰基還原反應(yīng)二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原醌還原脫鹵還原毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在哺乳動物組織還原反應(yīng)不活躍，但在腸道細(xì)胞內(nèi)是活躍的第80頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月81（三）水解作用許多外源化學(xué)物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在第81頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月82酯酶和酰胺酶肽酶環(huán)氧水化酶水解反應(yīng)是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式水解酶類型第82頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月83

II相反應(yīng)

（phaseIIbiotransformation）結(jié)合反應(yīng)(conjugation):是進(jìn)入機體的外源性化學(xué)物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物結(jié)合反應(yīng)。特別是外源性有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生第83頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月84在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量結(jié)合反應(yīng)