ACEI在腎臟病中正確應用的共識

（優(yōu)選）ACEI在腎臟病中正確應用的共識目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于九點血管緊張素受體AT1R3號染色體(人類)

2，17號染色體(嚙齒動物)AT2RX染色體目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于九點胚胎期:AT1:24-40%AT2:60-76%成年期:

AT1:90-95%AT2:5-10%在腎臟發(fā)育的不同時期AT1、AT2受體的表達目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于九點AT1和AT2受體的作用血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細胞凋亡血管緊張素ⅡAT1AT2目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于九點緩激肽非活化BKACEAngNAngIAngIIAT2RAT1R旁路ARB目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于九點RAS的分布與作用維持正性肌力和正常節(jié)律血管收縮通過分泌醛固酮而使水鈉重吸收循環(huán)RAS15%短期效應目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于九點RAS的分布與作用心肌肥厚血管肥厚腎小球內(nèi)高灌注組織RAS85%長期效應組織中的RAS是近年來研究的重點，組織中的RAS在疾病的發(fā)生中起著重要作用。目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于九點RAS系統(tǒng)抑制

b受體阻滯劑 ↓腎素分泌ACEI ↓AII生成↑緩激肽ARB AT1受體阻斷目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI分類巰基類：以卡托普利為代表羧基類：以依那普利為代表磷酰基：以福森普利為代表目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于九點抑制RAS藥物腎臟保護

作用機制（一）降低系統(tǒng)血壓促進腎臟排鈉降低系統(tǒng)性高血壓腎小管Na+、K+交換對利尿劑敏感性擴張周圍血管抑制AII抑制去甲腎上腺素釋放促進激肽、前列腺素等合成腎臟血液灌流改善擴張出球小動脈降低腎小球內(nèi)壓減緩慢性病變腎小球內(nèi)壓、高灌注、高濾過目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于九點腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈腎小球內(nèi)壓下降白蛋白排泄率下降抑制RAS藥物的腎內(nèi)效應入球小動脈阻力下降出球小動脈阻力上升腎小球毛細血管內(nèi)壓升高系統(tǒng)血壓正常或升高慢性腎損害腎臟血液動力學改變RAS的分布與作用目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于九點抑制RAS藥物腎臟保護

作用機制（二）減少蛋白尿控制高血壓降低腎小球內(nèi)壓降低腎小球跨膜壓力緩激肽作用？選擇性地降低GBM對大分子物質(zhì)的通透性減緩腎硬化、纖維化目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于九點腎小球毛細血管高壓↑腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收刺激炎癥和血管活性基因成纖維細胞增殖間質(zhì)炎癥反應合成細胞外基質(zhì)腎疤痕化圖.蛋白尿促進腎損害的機理抑制RAS藥物腎臟保護

作用機制（二）目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于九點AngII對細胞肥大和增生的調(diào)節(jié)Ang-II細胞肥大細胞增生TGF1、P21、P27PDGF、bFGF、TGF、IGF-1RAS的非血流動力學作用目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ECM成份mRNA膠原沉著金屬蛋白酶膠原降解減少細胞外基質(zhì)成份積聚金屬蛋白酶抑制劑Ang-IITGF-β1mRNATGF-β1目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于九點抑制RAS對腎臟的保護作用（多中心臨床試驗）目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于九點大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病死亡微量白蛋白尿內(nèi)皮功能障礙危險因素糖尿病高血壓RENAALIDNTIRMA-2MARVALAIPRIREIN腎臟事件鏈上發(fā)生的并發(fā)癥和死亡目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI應用現(xiàn)狀大有推廣仍未達到應該應用的范圍合理使用尚不充分目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于九點妨礙ACEI合理應用的幾個主要原因ACEI的非壓力依賴性機制未被充分認識；腎臟病進展性質(zhì)未完全被理解；ACEI使用后腎功能改變意義未充分認識，某些副作用被過分夸大；對ACEI在腎臟病領(lǐng)域應用的宣傳不如在心血管領(lǐng)域熱情，缺乏后續(xù)大型臨床驗證來支持。目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI應用中常被問及的問題什么樣腎功能可用肌酐高了是否還用，什么標準？高鉀問題降壓效果不夠理想怎么辦ACEI與ARB之間的關(guān)系A(chǔ)CEI與EPO關(guān)系其他目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于九點慢性腎衰病人應用抑制RAS藥物后

的血肌酐升高ACEI或ARB延緩腎衰進展的機制之一是降低腎小球內(nèi)的三高狀態(tài)腎功能不全患者開始應用ACEI或ARB時血肌酐可以升高（＜基礎(chǔ)值的30%）血肌酐升高在2周內(nèi)開始，2-4周達到平衡，2個月內(nèi)保持穩(wěn)定。應用ACEI時腎功能減退的程度與以后每年降低的幅度呈負相關(guān)。血壓達到目標值（130/85mmHg），血肌酐升高≤基礎(chǔ)值的30%者效果最佳。應用ACEI后導致的GFR降低是可逆的，且與MAP降低不相關(guān)。目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI導致GFR急劇下降的原因腎動脈狹窄血容量不足使用非甾體類消炎藥嚴重腎功能減退目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于九點應用抑制RAS藥物時避免血肌酐

明顯升高的方法避免同時服用大劑量利尿劑有嚴重嘔吐、腹瀉暫停服用ACEI腎動脈狹窄患者避免服用ACEI在ACEI治療初期監(jiān)測血肌酐目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于九點長期應用ACEI過程中血肌酐水平升高如果長期使用ACE抑制劑過程中，血肌酐緩慢升高到>4-5mg/dL－繼續(xù)治療（中斷治療血肌酐不會降低，血壓卻可能升高）Dr.Prof.Mann目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI與高鉀血癥平均升高0.4mmol/L血鉀水平達6-8mmol/L以上罕見血鉀水平>5mmol/L應避免使用慎用保鉀利尿劑及含鉀藥物目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于九點蛋白尿與RAS抑制劑的腎保護作用過去15年已證實ACEI和AT1RA有明顯的降蛋白尿作用目前上市的所有ACEI和AT1RA均具有這一作用ACEI與AT1RA的降蛋白尿作用與其降壓效能無明顯關(guān)系RAS抑制劑減少蛋白尿的作用在用藥后最初數(shù)周或數(shù)月便已顯現(xiàn)目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于九點降低RASI腎保護作用的因素原發(fā)病的類型*不同病人反應性有差異，某些病人尿蛋白↓可達50%目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于九點降低RASI腎保護作用的因素高血壓的控制程度降壓的靶目標值需根據(jù)尿蛋白量調(diào)整（MDRD）

尿蛋白＜1.0g/d，血壓需降至＜130/80mmHg尿蛋白＞1.0g/d，血壓需降至125/75mmHg如適當增加RASI未能使血壓降至靶目標值，應合用其他降壓藥目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于九點降低RASI腎保護作用的因素遺傳背景RAS的遺因多態(tài)性可能影響RASI腎臟保護作用的療效ACE基因型為II的糖尿病腎病使用ACEI后蛋白尿降低明顯KidneyInt1998；53：1002ACE基因型為DD的非糖尿病腎病使用ACEI后腎保護作用明顯KidneyInt2000；57：274需要對其他RAS基因進行更為深入的研究目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于九點降低RASI腎保護作用的因素體重超重肥胖本身可引起FSGS，預后不佳，50%發(fā)展至ESRDNephrolDialTransplant2001；16：1790過去幾年肥胖導致的腎小球疾病發(fā)生率明顯增高KidneyInt2001；59：1498肥胖所致FSGS對ACEI降蛋白尿的作用反應欠佳，多數(shù)病人6~12月后反應喪失NephrolDialTransplant2001；16：1790對ACEI反應喪失與體重增加有關(guān)，降低體重能增進ACEI減少蛋白尿的作用Nephron1995；70：35目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于九點出生時低體重導致腎單位和胰島數(shù)量減少。腎單位和胰島數(shù)量少導致腎小球硬化和胰島功能不足，促使高血壓、Ⅱ型糖尿病和腎衰發(fā)生。成年期體重超重加重腎小球高濾過和胰島負擔，促使上述疾病發(fā)展加強妊娠期營養(yǎng)，避免成人期肥胖有助腎臟保護肥胖促使腎功能惡化的可能機制（暴露學說）目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于九點鈉攝入量影響ACEI降MAP和蛋白尿的作用左圖：高鹽或低鹽飲食服用ACEI右圖：低鹽改為高鹽飲食和高鹽加噻嗪類藥物攝鹽量對ACEI作用的影響目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于九點飲食中蛋白攝入量對ACEI作用的影響低蛋白飲食是ACEI降蛋白尿作用的決定因素enalapril治療病人

攝入蛋白（g/kg/d）0.31.0蛋白尿（g/d）1.73.0中等度蛋白尿病人

攝入蛋白量（g/kg/d）1.310.81加lisinopril蛋白尿（g/d）嚴重蛋白尿應用Lisinopril治療病人

攝入蛋白量（g/kg/d）1.30.87蛋白尿（g/d）8.85.9目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于九點增強RASI腎保護作用的因素早期治療在出現(xiàn)明顯腎功能減退前應用RASI可望獲得更好的腎保護作用糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治療可明顯減少發(fā)展至糖尿病腎病的危險目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于九點增強RASI腎保護作用的因素早期治療IgA腎?。ǖ鞍啄颍?.0g/d），隨訪5年，觀察腎臟的存活率（以Scr↑未＞基礎(chǔ)值50%為標準）目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于九點所有伴有明顯蛋白尿（＞0.5~1.0g/24hr）的慢性腎臟病患者，無論其血壓增高與否，均應以ACEI或ARB治療。最好在出現(xiàn)腎功能不全之前開始用藥。目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于九點增強RASI腎保護作用的因素增加劑量RASI減少蛋白尿的作用與劑量相關(guān)降低蛋白尿所需的劑量可能大于降壓所需的劑量RASI降壓作用的劑量曲線比較平坦，在一定范圍內(nèi)增加劑量不致引起低血壓目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于九點抑制RAS藥物劑量對其作用的影響氯沙坦與依鈉普利對蛋白尿的效果目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于九點增強RASI腎保護作用的因素ACEI和ARB聯(lián)合用藥從理論上講，ACEI和ARB聯(lián)用能增強療效ARB能更完全地阻斷AⅡACEI能增加緩激肽水平2000年和2001年ASN會議上，超過20篇研究證實ACEI和ARB聯(lián)用的降蛋白尿作用強于單一用藥目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI與其他降壓藥的協(xié)同作用目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于九點發(fā)生率各國報告不一（歐洲3-6%、美國5-12%、韓國40%、中國20%左右）很多情況不一定就是ACEI引起，驗證時需觀察停藥，再用藥反應劑量依賴性不明確，各種ACEI咳嗽的發(fā)病率無明顯區(qū)別機制可能與P物質(zhì)、緩激肽、前列腺素積聚有關(guān)，也可能與ACE基因多肽性有關(guān)（服用ACEI咳嗽者II型和ID型頻率增高）ARB咳嗽的發(fā)生率可能較ACEI為低ACEI與咳嗽目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于九點用后一般Hct下降0.8-1.5%，超過該值大多有其他原因機制不清

●

周圍血管擴張，組織氧供改善，減少EPO生成

●阻斷了AⅡ促進內(nèi)源性EPO生成的作用

●阻斷血漿N-乙酰-絲氨酰-天冬氨酸-賴氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干細胞和前祖細胞的循環(huán)可以通過增加外源性EPO解決ACEI與EPO用量目前四十二頁\總數(shù)四十六頁\編于九點ACEI與重組Epo劑量對腎性貧血的影響目前四十三頁\總數(shù)四十六頁\編于九點血壓未達標，Scr＜1.5mg/dL血壓未達標，Scr＞1.5mg/dL加噻嗪類利尿劑加袢利尿劑血壓仍未達到目標值加用長效鈣離子拮抗劑（調(diào)整至中等劑量）血壓仍未達到目標值基礎(chǔ)脈率≥84次/分基礎(chǔ)脈率≤84次/分加用β阻滯劑加用其它CCB亞組藥物血壓仍未達到目標值（130/80mmHg）可加用長效α阻滯劑ACEI或ARB2W2W腎臟疾病時降壓治療的方案目前四十四頁\總數(shù)四十六頁\編于九點應用ACEI或ARB1～2W后測Sc