AI治療的長期管理

THEBREAST發(fā)表最新Meta分析，

比較AI或TAM對乳腺癌患者預后的改善2013年初，THEBREAST發(fā)表最新綜述。該綜述采用了META分析的方法，納入11個隨機對照試驗，n=34070例絕經后HR+早期乳腺癌患者。包括AI單藥，AI序貫/換藥，AI后續(xù)強化，與對照組5年TAM治療比較患者預后情況。Breast.2013Apr;22(2):121-9.目前一頁\總數五十二頁\編于十點最新Meta分析顯示：

AI輔助治療DFS，OS均優(yōu)于TAMHR+PatientsBreast.2013Apr;22(2):121-9.目前二頁\總數五十二頁\編于十點0.10.551.01最新Meta分析結果：

AI輔助治療總生存(OS)優(yōu)于TAMBreast.2013Apr;22(2):121-9.AI序貫/換藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.81(P=0.003)，所有患者AI單藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者目前三頁\總數五十二頁\編于十點AI已成為絕經后HR+患者輔助治療的標準用藥中國抗癌協會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志[J].2011;21(5):367-417.(1)第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經后的ER和（或）PR陽性患者推薦(2)芳香化酶抑制劑可以從一開始就應用5年目前四頁\總數五十二頁\編于十點調查顯示內分泌治療5年的依從性不高僅49％人能持續(xù)TAM治療5年調查1993年~2002年期間服TAM的病人目前五頁\總數五十二頁\編于十點30%-38%

Noncompliancein3months42%-50%Noncompliancewithin15-18months數據來自HadjiP,etal.Frauenarzt.2007;48(2):2-6.來自德國醫(yī)保數據庫

TAM和AI治療依從性都不理想3個月時30-38%的患者不依從15-18個月42%-50%的患者不依從阿那曲唑來曲唑依西美坦他莫昔芬0102030405060708090100堅持治療的患者，%Q1/2004Q2/2004Q3/2004Q4/2004Q1/2005Q2/2005目前六頁\總數五十二頁\編于十點輔助內分泌治療研究中均存在停藥情況CurrOncol.

2011May;

18(Supplement1):S3–S9.目前七頁\總數五十二頁\編于十點1008060Time(Years)Anastrozole 1 3348 3253Exemestane 2 3040 2928

326942627

418411823

5561586

#AtRisk

Anastrozole3787Exemestane3789MedianFollow-up4.1yearsStratifiedHR:1.06(NS)MA.27:依西美坦vs阿那曲唑治療中斷率相似40200％目前八頁\總數五十二頁\編于十點AE=不良事件；AI=芳香酶抑制劑；PACT=患者對阿那曲唑治療的依從性。數據來自HadjiP,etal.SABCS2010.PosterP5-11-05.一項AI治療依從性研究（PACT）N=4,397例早期乳腺癌患者開始接受阿那曲唑輔助治療與AI輔助治療依從性提高相關的因素包括：

基線體能狀況良好(P=.036)

治療期間仍在工作(P=.0003)

按時復診(P<.0001)沒有按時復診的患者中斷治療的可能性更大AEs發(fā)生率低(P=.0004)出現了AEs的患者中斷治療的可能性更大目前九頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly10假設：患者報告的癥狀發(fā)生在AI初始治療之前，這可能會影響AI治療的持續(xù)性。目的：明確患者在接受AI初始治療之前報告的癥狀與之后由于毒性導致的最初12個月內停藥之間的關系AI長期用藥管理——停藥的相關因素目前十頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly11依西美坦和來曲唑的遺傳藥理學試驗（ELPhtrial）AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial絕經后早期乳腺癌一線AI治療或TAM之后N=503R依西美坦25mgPOQD*2年來曲唑2.5mgPOQD*2年0,1,3,6,12,24個月：QOL評價血激素濃度檢測目前十一頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly12患者評估1、臨床隨訪：0,1,3,6,12,24個月2、問卷：所有時間點

抑郁（CESD），焦慮（HADS-A），睡眠（PSQI），系統(tǒng)問卷（BCPT）3、血雌激素濃度檢測（雌酮-1-硫酸鹽）：基線和3個月

超敏氣體層析-串聯聚合光譜AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial目前十二頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly131年內AI停藥率AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial目前十三頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly14基礎因素的多變量分析AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial變量比值比（95%CI）P值用藥（依西美坦VS.來曲唑）1.63(1.07-2.49)0.024基線睡眠質量差（PSQI>5VS.<=5）1.79(1.15-2.79)0.010基線注意力集中障礙（VS.無）0.017——完全沒有或輕微注意力障礙0.75(0.42-1.33)——中度-重度注意力障礙2.62(1.22-5.65)目前十四頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly15基線癥狀負荷與1年內AI停藥AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial癥狀：抑郁焦慮睡眠質量差疲勞注意力集中困難目前十五頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly16AI治療中斷與患者在接受初始AI治療前的基礎癥狀相關睡眠質量差注意力集中障礙癥狀負荷越大，早期停藥風險越高AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial目前十六頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly17治療開始前對患者進行有效管理可改善AI治療的持續(xù)性對停藥高?；颊哌M行干預對多個癥狀同時治療，比單一癥狀可能獲益更多可能的干預手段有：1）選擇替代治療（他莫西芬，其他AI）2）藥物治療（抗抑郁治療，如SSRI,SNRI）——SWOGS1202度洛西?。⊿NRI）vs安慰劑3）非藥物治療（行為干預，鍛煉）AI長期用藥管理——停藥的相關因素ELPhtrial目前十七頁\總數五十二頁\編于十點AI長期用藥管理——停藥的相關因素|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly18啟示根據此研究，依西美坦因藥物毒性停藥率高于來曲唑早期（治療前）干預基礎癥狀可改善治療依從性目前十八頁\總數五十二頁\編于十點治療依從性是實現臨床效果最大化的必要條件理解依從性對于慢性病治療，尤其是乳腺癌內分泌治療的重要性

對TAM輔助治療依從性差的患者，其發(fā)生乳腺癌相關性死亡的風險也會增加

1明確影響依從性的因素提供可行的對策來提高依從性療效依從性治療獲益+=“藥物只對那些堅持服藥的患者有效。”2

C.EverettKoop,MD1.McCowanC,etal.BrJCancer.2008;99(11):1763-1768;2.OsterbergL,etal.NEJM.2005;353(5):487-497.目前十九頁\總數五十二頁\編于十點規(guī)范化隨訪系統(tǒng)的建立有助于提高治療依從性目前二十頁\總數五十二頁\編于十點通過合理用藥策略，將AI療效優(yōu)勢最大化關節(jié)痛的管理骨質丟失的管理血脂變化和心腦血管事件目前二十一頁\總數五十二頁\編于十點關節(jié)痛目前二十二頁\總數五十二頁\編于十點AI與TAM相比的研究：

AI輔助治療的骨關節(jié)痛相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51個月為單藥治療分析。骨關節(jié)痛發(fā)生率（%）目前二十三頁\總數五十二頁\編于十點AI治療相關的肌肉關節(jié)癥狀肌肉關節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗中與關節(jié)癥狀相關的主要危險因素(主要和雌激素抑制有關)4

既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補充維生素D可以減少肌肉關節(jié)癥狀和改善生活質量2來曲唑聯合高劑量維生素D(50,000IU/周)聯合治療12周，明顯改善肌肉關節(jié)癥狀31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.目前二十四頁\總數五十二頁\編于十點關節(jié)痛的管理AI治療前或治療過程中，評估和監(jiān)測關節(jié)痛非藥物治療：負重運動、減輕體重、物理治療和熱療、針灸、心理治療局部治療：辣椒素或水楊酸甲酯藥物治療單純NSAIDs治療NSAIDs聯合COX-2抑制劑高劑量的NSAID或塞來考昔NSAID聯用對乙酰氨基酚NSAID聯用可待因如果NSAIDs禁忌高劑量Co-codamol合劑（可待因+對乙酰氨基酚）如果止痛藥物無效可以換用另外一種內分泌治療雙膦酸鹽和大劑量維生素D治療有待研究確認日劑量對乙酰氨基酚4000mg(8x500mg/天)布洛芬1600–2400mg(4x600mg/天)雙氯酚酸150mg(3x50mg/天)萘普生1000mg(2x500mg/天)塞來考昔400mg(2x100to200/day)艾托考昔60mg(1x60mg/天)NSAID：非甾體類消炎藥DavidCella,LesleyJ.Fallowfield.BreastCancerResTreat(2008)107:167–180，ThorneC，CurrOncol.2007Dec;14Suppl1:S11-9.目前二十五頁\總數五十二頁\編于十點|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly26功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究AI治療骨關節(jié)痛的處理目前二十六頁\總數五十二頁\編于十點AI治療骨關節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly27功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究研究背景AI輔助治療作為激素受體陽性乳腺癌患者的術后標準治療，明顯改善疾病預后約20%患者在服用AI的第一年出現停藥，40%的患者不能每天服藥，而早期停藥與依從性不良是預后不良的獨立預測因素骨關節(jié)痛是最常見的停藥及依從性不良的因素骨關節(jié)痛，定義為關節(jié)疼痛或僵硬，據報道50%的患者在用藥6個月內出現目前二十七頁\總數五十二頁\編于十點AI治療骨關節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly28功能鍛煉與一般護理的隨機對照研究研究設計I-IIIC期乳腺癌患者HR+已接受AI至少6個月至少有輕度骨關節(jié)痛能夠接受鍛煉，但目前主動體力活動不足（90分鐘/周）主動體能鍛煉（N=61）一般護理（N=60）主要終點:關節(jié)痛的嚴重程度（BPI：0-10分）

次要終點:體重，BMI，肌力改變，心理狀態(tài),骨標記物主動體能鍛煉：每周兩次監(jiān)督下的力量訓練每周2.5小時有氧運動通過心率監(jiān)測控制運動強度一般護理：提供鍛煉建議每月隨訪評估用藥依從性研究結束后體能師評估目前二十八頁\總數五十二頁\編于十點AI治療骨關節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly29功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究經12個月隨訪：鍛煉組患者的最嚴重疼痛，平均疼痛程度及疼痛對生活影響度，均明顯下降，而對照組輕度加重目前二十九頁\總數五十二頁\編于十點AI治療骨關節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly30功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究疼痛評分的下降程度，與鍛煉的依從性亦存在顯著相關：隨著鍛煉強度的增加，疼痛減輕程度增加目前三十頁\總數五十二頁\編于十點AI治療骨關節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly31功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究總結所有入組患者的AI相關骨關節(jié)痛為中度（BPI:6分）持續(xù)一年的體能鍛煉將BPI降低約30%，使疼痛由中度降為輕度這種方法對疼痛的緩解，較口服氨基葡萄糖，維生素D及針灸都更為有效目前三十一頁\總數五十二頁\編于十點AI治療相關的肌肉關節(jié)癥狀肌肉關節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗中與關節(jié)癥狀相關的主要危險因素(主要和雌激素抑制有關)4

既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補充維生素D可以減少肌肉關節(jié)癥狀和改善生活質量2來曲唑聯合高劑量維生素D(50,000IU/周)聯合治療12周，明顯改善肌肉關節(jié)癥狀31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.目前三十二頁\總數五十二頁\編于十點REAL研究：因關節(jié)肌肉疼痛停止阿那曲唑治療后換藥來曲唑絕經后早期乳腺癌患者,HR+患者因為2-3級A/M不能耐受而停止ANA治療來曲唑2.5mg每天口服x6個月(n=261)ANA停藥2-3周方法:首要終點因為≥grade2A/M停止LET治療的患者比例次要終點至來曲唑由于≥grade2A/M而停藥的時間任何原因停止LET治療的患者比例生活質量,疼痛A/M:關節(jié)/肌肉疼痛Yardley,SABCS2009Abs#805目前三十三頁\總數五十二頁\編于十點REAL研究：換藥后87.4%患者堅持來曲唑治療患者(%)N=261

95%CI24周時因≥grade2A/M停止LET治療25(9.6)

6.01,13.15

任何原因停止LET治療

33(12.6)

8.61,16.68

研究中堅持LET治療

228(87.4)CI=confidenceinterval;SEM=standarderrorofthemean.aMean(SEM)timetodiscontinuationdueto≥grade2A/M:156.98days(1.94).bCausesfordiscontinuationotherthanA/MincludedotherAEs(3pts);consentwithdrawal(2patients);protocolviolation(2pts);administrativeproblems(1pt).QOL:患者換藥至LET后在6，12，24周與基線相比明顯改善QOL(P<0.05)結論：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉關節(jié)痛，換藥來曲唑后將會保證AI治療的持續(xù)性和有效性目前三十四頁\總數五十二頁\編于十點骨質丟失目前三十五頁\總數五十二頁\編于十點雌激素絕經后患者，來自外周脂肪組織:包括乳房脂肪組織纖維原細胞:存在于原發(fā)灶及轉移灶周圍芳香化酶抑制劑（AI）X腫瘤細胞ERERAI特異性抑制體內芳香化酶，降低雌激素水平目前三十六頁\總數五十二頁\編于十點低雌激素水平患者骨代謝增加

成骨細胞及破骨細胞均被異常活化AdaptedfromNicksKM,etal.AnnNYAcadSci.2010;1192:153-160.Abbreviations:Act,activin;BMP,bonemorphogeneticprotein;FSH,follicle-stimulatinghormone;Inh,Inhibin.絕經前患者CyclingEstradiolCyclingInhibinLocalActivin,BMP絕經后患者

EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone正常骨代謝骨代謝破骨細胞前體成骨細胞前體AI,LHRH+/-ET治療的BC患者

EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone骨代謝骨代謝是一個動態(tài)過程，破骨細胞與成骨細胞同時參與骨代謝目前三十七頁\總數五十二頁\編于十點在骨重塑過程中的生化標記物骨溶解骨形成氨基末端肽(NTX)羧基末端肽(Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)多種生化標記物能夠反映骨代謝過程其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等在骨吸收溶解的同時，骨形成標記物和骨溶解標記物均會升高異常骨質溶解造成血鈣升高可反饋性減少甲狀旁腺素（PTH）的生成目前三十八頁\總數五十二頁\編于十點McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.PINP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲狀旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；ApoA-1:載脂蛋白A1;ApoB:載脂蛋白BAI對骨代謝作用的LEAP研究設計目前三十九頁\總數五十二頁\編于十點AI頭對頭相比的研究：

AI對骨吸收和骨形成標記物的作用相似*各組與基線相比變化值間的比較ALP：骨堿性膦酸酶；PINP：N-端1型前膠原；β-CTX：β-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素McCloskeyEV,etal.EurJCancer.2007;43(17):2523-31.目前四十頁\總數五十二頁\編于十點三種AI對骨吸收和骨形成標記物有相似的作用骨吸收活躍導致PTH水平反饋性下降依西美坦治療中PTH更多下降，表明與非甾體類AI有同樣的促進骨丟失作用McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.PTH：甲狀旁腺激素LEAP骨標記物研究結論目前四十一頁\總數五十二頁\編于十點AI與他莫西芬相比的研究：

AI輔助治療的骨折風險相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51個月為單藥治療分析。目前四十二頁\總數五十二頁\編于十點*BMD下降≥5%就需要唑來膦酸治療(4mg/6個月)。

使用3個部位最低的T值歐洲專家共識

對AI治療期間預防骨丟失的建議HadjiP,etal.AnnalsofOncologyAdvanceAccessEpublishedApril2,2011.目前四十三頁\總數五十二頁\編于十點血脂變化和心腦血管事件目前四十四頁\總數五十二頁\編于十點研究目標：評價在來曲唑和安慰劑對照的后續(xù)強化輔助治療研究中（MA17），血脂的變化情況N=347例，絕經后乳腺癌患者，已經服用他莫昔芬5年，基線沒有高脂血癥和服用任何降脂藥物，繼續(xù)服用5年來曲唑研究方法：空腹抽血檢測總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯檢測頻度：基線、6月、12月，以后每年直至治療結束MA17L血脂亞組試驗目前四十五頁\總數五十二頁\編于十點Wasanetal.AnnOncol.2005;16:707.*P<0.05總膽固醇012345678B6個月1年2年3年總膽固醇(mmol/L)LPL=來曲唑；P=安慰劑HDL-C012345678B6個月1年2年3年HD-C(mmol/L)LP*LDL-C012345678BLDL-C(mmol/L)LP*6個月1