ICU高血糖的胰島素強(qiáng)化治療

病例患者女性53歲有哮喘和多肺葉肺炎因呼吸衰竭收入ICU。她在住院后接受了氣管插管及抗生素、沙丁胺醇和甲潑尼龍治療。入院時的隨機(jī)血糖183mg/dl(9．2mmol／L)。入住ICU3小時后，她的微量血糖水平為264mg／d1(12．7mmol／L)。既往糖尿病病史。對她的高血糖是否應(yīng)進(jìn)行治療?如果需要治療，應(yīng)如何治療?目前一頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)臨床問題直到最近，住院患者的高血糖仍被認(rèn)為只不過是疾病本身的一種附帶現(xiàn)象。然而，有證據(jù)顯示，在某些情況下，積極治療高血糖有可能改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸，這促使人們提高了對住院患者血糖處理的關(guān)注度，高血糖和急性病之間的關(guān)系目前二頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)危重病人糖代謝特點(diǎn)患者通常具有高血糖及胰島素抵抗（IR），胰島素大量分泌，血糖不斷升高是危重病人發(fā)生糖代謝紊亂的核心

高血糖的發(fā)生與原發(fā)疾病無關(guān)，與體溫升高、病情的嚴(yán)重程度、以及有無靜脈滴注等有關(guān)目前三頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)384例危重?。ǚ翘悄虿。┭亲兓行谋O(jiān)測報告血糖值高于臨床正常值352例（91.7％）；高于正常值1倍169例（48％）；高于正常值大于1~2倍92例（26％）高于正常值大于2~3倍的67例（19％）高于正常值3倍以上的24例（6.8％）死亡率19例(4.9％)。腦卒中患者高血糖發(fā)生率為47.9％目前四頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前五頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的高血糖患者的住院死亡率似乎比顯而易見的糖尿病患者還要高。盡管這些資料令人深思，但并不能證明它們之間的因果關(guān)系，究竟血糖是一個導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸的可校正的介質(zhì)呢?或只不過是危重病的一個無辜標(biāo)志物呢?這一問題還未得到滿意的答案...

NEJM2006目前六頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)主要機(jī)制危重病患者處于較高的應(yīng)激狀態(tài)，胰島素反向調(diào)節(jié)激素分泌增加細(xì)胞因子大量釋放胰島素抵抗目前七頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)高血糖的毒性作用短期高血糖即能對液體平衡產(chǎn)生不良影響（通過糖尿和脫水）白細(xì)胞功能異常相關(guān)（粒細(xì)胞粘附、趨化、吞噬作用下降，過氧化物形成以及細(xì)胞內(nèi)殺傷）目前八頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)免疫功能：高血糖損傷補(bǔ)體的活性。通過補(bǔ)體的糖基化，葡萄糖可與微生物競爭附著補(bǔ)體， 抑制調(diào)理。神經(jīng)系統(tǒng)：一方面引起細(xì)胞的腫脹和破裂 另一方面使危重病人容易并發(fā)多種 神經(jīng)病變目前九頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)加重胰島素的抵抗。持續(xù)高血糖本身可引起肌肉和脂肪細(xì)胞對胰島素的作用不敏感也就是說在高血糖狀態(tài)下肌肉和脂肪雖然在高濃度胰島素的刺激下但攝取葡萄糖的能力并不像正常人一樣增強(qiáng)高血糖對胰島B細(xì)胞的毒性作用，有人稱為：“葡萄糖毒性作用?！蹦壳笆揬總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)惡性循環(huán)，可使血糖增高愈演愈烈血糖增高胰島素抵抗胰島素分泌目前十一頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素抵抗(Insunlinresistance,IR)血糖異常升高，胰島素水平高，而胰島素不能把高血糖降低？目前十三頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素抵抗早期是非胰島素依賴型糖尿病的主要特征并出現(xiàn)遺傳性代謝缺陷:肥胖，X綜合征，短妖貌綜合征目前十四頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前十五頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素抵抗(Insunlinresistance,IR)的定義

IR是指胰島素（Insulin,IS）的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計正常水平，即胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面受損，機(jī)體代償性過多地分泌胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥（Hyperinsulinemia,HI）。

HI常與IR共存目前十六頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)發(fā)病機(jī)制研究表明：IR的發(fā)病機(jī)制主要與胰島素受體，受體前及受體后異常有關(guān)。１．受體異常：主要表現(xiàn)在受體結(jié)構(gòu)異常，受體數(shù)目減少，抗胰島素受體自身抗體等三個方面。２．受體后異常：即氧化與糖酵解過程的異常。３．受體前異常：如循環(huán)中存在胰島素拮抗物質(zhì)，如生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等。目前十七頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素抵抗指胰島素效應(yīng)器官或部位對其生理作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)

許多常見疾病的共同病理狀態(tài)目前十八頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)危重病人與胰島素抵抗危重病人存在胰島素抵抗，胰島素敏感指數(shù)低胰島素敏感指數(shù)與急性胰島素分泌之間存在相關(guān)性，乘積是一個常數(shù)、正常人群約為2500左右。目前十九頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)研究目的目前二十頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)強(qiáng)化胰島素治療的概念 當(dāng)GUL＞6.1mmol/L(110mg/dl)時，利用胰島素泵（微量泵）或通過多次（＞3次/d）多成份正規(guī)胰島素24小時均勻輸入，并對血糖快速測定目的是最大限度地做到模擬正常人生理胰島素分泌水平，使血糖24小時接近正常水平維持在4.4~6.1mmol/L。給藥原則為：早用、少量，貼近人體生理狀態(tài)目前二十一頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)強(qiáng)化治療系統(tǒng)包括：⑴胰島素泵治療或多次注射（＞3次/d） 胰島素治療。⑵多次SMBG快速血糖儀。⑶胰島素及腸內(nèi)外營養(yǎng)二者的平衡⑷確定個體化最終血糖控制水平 GUL4.4~6.1mmol/L。

目前二十二頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后50-60分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmol/Lpmmol/L目前二十四頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)危重病人胰島素分泌相胰島素的早期分秘在血糖的調(diào)節(jié)過程中起重要作用?？崭寡撬酱笥?.1mmoI/L的危重病人急性胰島素分泌相（第一相）基本缺失目前二十六頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)降糖激素

胰島素

升糖激素

皮質(zhì)醇甲狀腺素生長激素腎上腺素胰高糖素

胰島素——體內(nèi)唯一的降糖激素目前二十七頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素的研發(fā)史

18世紀(jì)至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五個階段：發(fā)現(xiàn)胰島素得到胰島素了解胰島素合成胰島素改造胰島素目前二十八頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前二十九頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)OAD+胰島素OAD+胰島素強(qiáng)化治療DietOAD單藥治療OAD聯(lián)合治療OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10

2型糖尿病的藥物治療---血糖達(dá)標(biāo)目前三十二頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)觀念的更新糖尿病的領(lǐng)域非糖尿病領(lǐng)域ICU

心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)目前三十三頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)觀察性研究表明，對危重癥患者治療的過程中，用強(qiáng)化胰島素治療將血糖控制在正常范圍，可以提高生存率，降低死亡率及多臟衰的發(fā)生率，尤其是減少腎功能衰竭的發(fā)生，減少住院費(fèi)用，減少呼吸機(jī)天數(shù)腎衰、紅細(xì)胞輸注需求明顯降低。

NEnglJMedFebruary2,2006Volume354:449-461

目前三十四頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)

NEnglJMedFebruary2,2000目前三十六頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)幾項(xiàng)回顧性研究顯示，高血糖與住院患者的不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)。如果血糖確實(shí)是一個不良轉(zhuǎn)歸的介質(zhì)，就應(yīng)該對其進(jìn)行積極治療。目前三十七頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)SurvivingSepsisCampaign

拯救Sepsis運(yùn)動巴塞羅那宣言ESICMSCCMISF

2002年10月2日,西班牙Committoagoalofa25%relativereductionofmortalityfromsepsisin5Y目前三十八頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)J-Bloodproductadministration:targetHb7-9g/dl,EPOonlyinrenalfailure10.血液制品輸注：Hb7-9g/dl,EPO（腎衰時）K-Mechanicalventilation:Ppla<30,Hypercapnia,optimalPEEP,Proneposition11.機(jī)械通氣：L-Sedation,analgesiaandNBMs:Protocol12.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛與肌松劑M-Glucosecontrol:<150mg%13.強(qiáng)化胰島素治療：血糖控制<150mg%(8.3mmol/l)目前三十九頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)2003年卒中指南控制血糖有利于降低死亡率目前四十頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前四十一頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)NEnglJMed,Vol.345,No19Novermber8,2001目前四十二頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)Severalpotentialmechanismsmayexplainthesebenefits—preventionofimmunedysfunction,reductionofsystemicinflammation,andprotectionoftheendotheliumandofmitochondrialultrastructureandfunction. Endocrinology2003;144:5329-5338

JClinEndocrinolMetab2003;88:1082-1088.

JClinEndocrinolMetab2003;88:1082-1088.NEnglJMed2001;345:1359-1367.

目前四十三頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)IntensiveInsulinTherapyinMixedMedical/SurgicalIntensiveCareUnits

Inconclusion,IITsignificantlyreducedmorbidityandmortalityinmixedmedical/surgicalICUpatientsinanintention-to-treatanalysisandmoresowhencontinuedforatleast3days,independentofparenteralglucoseload,andwithoutcausingharmtopatientstreatedfor<3days.Onlythesubgroupofpatientswithapriorhistoryofdiabetesdidnotappeartobenefit.Bloodglucosemaintainedat<110mg/daywasmoreeffectivethanat110–150mg/dlbutalsocarriedthehighestriskofhypoglycemia.Hypoglycemiadidnotcauseearlydeaths,onlyminorimmediateandtransientmorbidityinaminorityofpatients,andnolateneurologicalsequellaeamonghospitalsurvivors.However,asriskofhypoglycemiainbothconventionalandintensiveinsulingroupscoincidedwithahigherriskofdeath,itcannotbecompletelyexcludedthathypoglycemiacounteractedsomeofthesurvivalbenefitofIIT.

Diabetes55:3151-3159,2006DOI:10.2337/db06-0855

目前四十四頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)我們的顧慮

低血糖目前四十五頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)很顯然，進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療以及需要對患者進(jìn)行監(jiān)測是一個需要花費(fèi)時間和金錢的問題。這種治療也有可能使患者易于發(fā)生低血糖，以及隨之出現(xiàn)的一過性并發(fā)癥，或在罕見病例中發(fā)生永久性并發(fā)癥目前四十六頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素具有控制血糖以外的其他治療作用的觀點(diǎn)。

目前還不知道某些ICU研究中證實(shí)的強(qiáng)化胰島素治療的益處，是否可推及到病情不危重的患者中。普通病房比ICU中的人員配備要差一些，有可能缺乏進(jìn)行更密切監(jiān)護(hù)的資源。我們必須仔細(xì)評估潛在獲益與危險(尤其是低血糖的危險)之間的平衡關(guān)系。尤其應(yīng)注意那些有精神障礙、對低血糖的感知能力和反應(yīng)能力降低的患者。

目前四十七頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前四十八頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)目前四十九頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)胰島素－

世界上第一個真正有效的抗糖尿病藥物目前五十頁\總數(shù)五十七頁\編于十四點(diǎn)IR的診斷方法１．正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)：是目前國際公認(rèn)的判斷機(jī)體對胰島素敏感性的金指標(biāo)。此法需持續(xù)靜脈輸入胰島素，且同時要輸入不同量的葡萄糖以維持正常的血糖水平，根據(jù)葡萄糖輸入量可以測出胰島素的生物效應(yīng)。此法復(fù)雜，耗資多難以推廣。２．葡萄糖耐量試驗(yàn)（GTT）的同時測胰島素釋放曲線。如血IS水平增高，而血糖未見相應(yīng)降低，提示有IR存在，這間接反應(yīng)了胰島素的敏感性。３．計算空腹血胰島素水平與血糖的乘積的倒數(shù)，以此作為胰島素敏感性指數(shù),正常人大于1.0，如小于1.0則提示有IR。目前五十一頁