右美托咪定ICU應用

ICU的患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不足的危害1疼痛可導致機體應激睡眠不足、疲勞和定向力障礙導致心動過速、組織耗氧增加高凝狀態(tài)免疫抑制分解代謝增加是引起焦慮、躁動、精神障礙及痛苦記憶的主要原因之一增加醫(yī)療意外的發(fā)生率、增加心血管并發(fā)癥的發(fā)生率、增加住院時間ManganoDT,etal:Anesthesiology1992;76:342–353ParkerSD,etal:CritCareMed1995;23:1954–1961DesaiPM.CritCareClin1999;15:151–166GustR,etal.CritCareMed1999;27:2218–2223目前一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點二、ICU中常用的鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜藥異丙酚咪唑安定安定氯羥安定鎮(zhèn)痛藥嗎啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼目前二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點常用鎮(zhèn)痛藥物的不足之處呼吸抑制血壓下降胃腸蠕動減弱意識抑制延長機械通氣時間引起幻覺、加重煩躁目前三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

理想的鎮(zhèn)靜狀態(tài)保留各種保護性反射患者有能力維持呼吸道通暢對呼吸、循環(huán)影響小生理刺激有正常反應，語言呼喚有反應。有如“自然睡眠狀態(tài)”的鎮(zhèn)靜目前四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點ICU患者鎮(zhèn)靜的新時代2023/5/195目前五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定

(Dexmedetomidine)

ICU應用優(yōu)勢同時具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生自然擬睡眠狀態(tài)減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物的需要量呼吸抑制輕微減少異常心動過速、血壓增高的發(fā)生減少寒戰(zhàn)降低氧消耗和氧需求對器官功能具有一定保護功能目前六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點一、右美托咪定的藥理特性是高選擇性2腎上腺素能受體激動劑

2：1＝1620：1分布半衰期(t1/2)5min消除半衰期（t1/2）2hr蛋白結合率：94%清除率：39L/h穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：118L代謝：肝酶P450、葡萄糖苷酸化排泄：尿:95%、大便:4%Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.目前七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點α2Aα2Aα2Aα2Cα2Bα2A目前八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點二、右美托咪定的作用機制作用部位腦干(藍斑核)脊髓自主神經(jīng)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜/催眠抗焦慮鎮(zhèn)痛自主神經(jīng)血管收縮交感活性下降，抗寒顫/利尿

DexmedetomidineSpinalCordLOCUS

CERULEUSFOURTH

VENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM目前九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（一）右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用機制作用于藍斑核內的2A腎上腺素能受體細胞膜超極化降低藍斑神經(jīng)元的去極化速度調節(jié)負責覺醒作用的神經(jīng)核團的活性產(chǎn)生鎮(zhèn)靜-催眠、抗焦慮作用引發(fā)并維持自然非動眼睡眠目前十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點2R激動劑與擬GABA藥

引起不同性質的催眠反應自然非動眼睡眠

喚醒系統(tǒng)功能存在右美托咪定作用于藍斑核咪達唑侖、異丙酚激動2

受體作用于下丘腦激動

γ-氨基丁酸（GABA)受體非自然睡眠目前十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsDEX0.6ug/kg/hrDEX0.2ug/kg/hrPlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BIS

HallJE,UhrichTD,BarneyJA,ArainSR,EbertTJ.Sedative,amnestic,andanalgesicpropertiesofsmall-dosedexmedetomidineinfusions.AnesthAnalg.2000;90:699-705.右美托咪定鎮(zhèn)靜：喚醒系統(tǒng)存在目前十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217右美托咪定鎮(zhèn)靜：減少譫妄的發(fā)生率研究表明，在術后相同的鎮(zhèn)靜深度下，咪達唑侖、異丙酚或右美托咪定3種鎮(zhèn)靜方案中，右美托咪定能顯著降低心臟外科手術后，患者煩躁以及譫妄的發(fā)生率，分別為3%、50%和50%

多中心、前瞻性、雙盲、隨機、對照研究，全球5個國家共68個醫(yī)學中心375例，機械通氣＞24h患者，使用RASS鎮(zhèn)靜評分和譫妄評定方法評價患者的鎮(zhèn)靜水平和發(fā)生譫妄的情況JAMA,2009,301(5):489-99.

目前十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點與咪達安定相比，在同樣的鎮(zhèn)靜水平，接受右美托咪啶治療，病人機械通氣的時間更短、心動過速和高血壓的發(fā)生率也更低

右美托咪定鎮(zhèn)靜：減少機械通氣時間RichardR.Riker;YahyaShehabi;PaulaM.Bokesch;etal.JAMA.2009;301(5):489-499

DexmedetomidinevsMidazolamforSedationofCriticallyIllPatients

目前十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定改善感染患者的預后LorazepamDexmedP值無MV天數(shù)1(0,22)22(5,25)0.019ICULOS8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028天死亡率*50%21%0.06*事件發(fā)生時間分析:28天死亡率-風險比0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal.CriticalCare2008,12(Suppl2):P275

目前十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定鎮(zhèn)靜的特點自然睡眠、鎮(zhèn)靜過程容易被喚醒保持注意力，配合醫(yī)護人員，更容易合作交流有助于評估病人的全身狀況：循環(huán)、呼吸、中樞減輕病人的隔絕感減少了ICU病人譫妄的發(fā)生率減少了機械通氣時間維持病人正常免疫功能目前十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（二）右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用機制主要位點在脊髓水平觸發(fā)脊髓背角內的鉀離子內流→突觸后背角神經(jīng)元超極化→降低興奮性→產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用通過激動2c受體與阿片類藥產(chǎn)生協(xié)同作用目前十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪啶的鎮(zhèn)痛作用HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705在血壓計充氣到300mmHg并維持2分鐘所致的缺血性疼痛模型中，7位志愿者在靜脈分別以0.2和0.6ug/kg/hr的速度推注右美50分鐘，與安慰劑相比，在靜脈輸注期間止血帶加壓痛減輕了30%，靜脈輸注后1小時這種疼痛仍可減輕15%結論：右美托咪定具有鎮(zhèn)痛作用疼痛評分：輸注停止后1h的與輸注停止后4h的VAS評分無差異，且鎮(zhèn)痛作用無明確的劑量依賴性目前十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定減少術后鎮(zhèn)痛中嗎啡的用量34patientsscheduledforinpatientsurgeryRandomizedtoeitherdexmedetomidineormorphineAgentswerestarted30minutesbeforetheendofsurgeryDexmedetomidinereducedtheearlypostoperativeneedformorphineby66%P<.01MorphineDexmedetomidineP<.01ArainSR,AnesthAnalg2004目前十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定鎮(zhèn)痛的研究HerrDL,Sum-PingST,EnglandM.ICUsedationaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:dexmedetomidine-basedversuspropofol-basedsedationregimens.JCardiothoracVascAnesth.2003;17:576-84.TriltschAE,WelteM,VonHomeyerPetal.Bispectralindex-guidedsedationwithdexmedetomidineinintensivecare:aprospective,randomized,doubleblind,placebo-controlledphaseIIstudy.CritCareMed.2002;30:1007-14.VennRM,HellJ,GroundsRM.Respira-toryeffectsofdexmedetomidineinthesurgicalpatientrequiringintensivecare.CritCare.2000;4:302-8.ArainSR,RuehlowRM,UhrichTDetal.Theefficacyofdexmedetomidineversusmorphineforpostoperativeanalgesiaaf-termajorinpatientsurgery.AnesthAnalg.2004;98:153-8.目前二十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定鎮(zhèn)痛的特點具有一定的鎮(zhèn)痛作用，但并不推薦單獨用于ICU術后病人鎮(zhèn)痛阿片類藥物的節(jié)儉作用，阿片類藥物的用量可以減少50%左右鎮(zhèn)痛作用非劑量依賴性，鎮(zhèn)痛效果報道不一致不能緩解皮膚燒灼樣及電擊樣疼痛無用于慢性疼痛的資料目前二十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（三）右美托咪定的抗交感作用機制作用于腦和脊髓的2A腎上腺素能受體，抑制神經(jīng)元放電,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活動的效應類似外周神經(jīng)節(jié)阻滯劑的作用,進一步增強抗交感的效果目前二十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點抑制異常的血漿去甲腎上腺素分泌目前二十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的抗交感作用特點抑制異常的血漿去甲腎上腺素分泌抑制應激導致的兒茶酚胺釋放減少應激反應KandaH,KunisawaT,KurosawaA,etal.Effectofdexmedetomidineonanestheticrequirementsincardiovascularsurgery.Masui,2009,58(12):1496-500.

LinTF,YehYC,LinFS,etal.Effectofcombiningdexmedetomidineandmorphineforintravenouspatient-controlledanalgesia.BrJAnaesth,2009,102(1):117-122.目前二十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（四）右美托咪定對呼吸的影響類似于自然睡眠對呼吸的影響分鐘通氣量減少保持對二氧化碳增高的通氣反應不增強阿片類藥物的呼吸抑制可減少阿片類藥物用量，但對呼吸頻率、氧飽和度、撤機準備時間及拔管時間，均無影響目前二十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點呼吸抑制輕微顯著縮短拔管時間右美托咪定AdaptedfromEbertetal.Anesthesiology.2000;93:389.目前二十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（五）右美托咪定對心血管功能的影響

2受體激動劑的心血管作用阻斷交感活性降低循環(huán)中兒茶酚胺的含量降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質的傳遞作用于血管平滑肌靜脈注射右美托咪定出現(xiàn)兩相反應第一相：激動突觸前2B和突觸后1受體血壓增高，心率減慢第二相：典型的突觸前2受體激動血壓下降，心率減慢目前二十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點靜脈注射右美托咪定的兩相反應

低劑量時：阻斷交感活性，導致低血壓高劑量時：血管收縮，血壓升高低劑量時：反射性心率增快高劑量時：迷走張力劑量依賴性地減慢心率Ebert,Anesthesiology,2000目前二十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點減少應激引起的異常循環(huán)波動有效抑制圍麻醉期異常的血壓增高有效抑制圍麻醉期異常的心率增快目前二十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（六）右美托咪定器官保護的研究aseyLC,BalkRA,BoneRC.Plasmacytokineandendotoxinlevelscorrelatewithsurvivalinpatientswiththesepsissyndrome.AnnInternMed.1993;119:771–8..rtyC,MissetB,TamionF,FittingC,CarletJ,CavaillonJM.Circulatinginterleukin-8concentrationsinpatientswithmultipleorganfailureofsepticandnonsepticorigin.CritCareMed.1994;22:673–9.DamasP,ReuterA,GysenP,DemontyJ,LamyM,FranchimontP.Tumornecrosisfactorandinterleukin-1serumlevelsduringseveresepsisinhumans.CritCareMed.1989;17:975–8.]TaniguchiT,YamamotoK,OhmotoN,OhtaK,KobayashiT.Effectsofpropofolonhemodynamicandinflammatoryresponsestoendotoxemiainrats.CritCareMed.2000;28:1101–6.]VennR,BradshawC,SpencerR,etal:PreliminaryUKexperienceofdexmedetomidineanovelagentforpostoperativesedationintheintensivecareunit.Anaesthesia1999;54:1136–114210–12).SpenglerRN,AllenRM,RemickDG,etal.Stimulationofalpha-adrenergicreceptoraugmentstheproductionofmacrophage-derivedtumornecrosisfactor.JImmunol1990;145(5):1430–4FlierlMA,RittirschD,NadeauBA,etal.Phagocyte-derivedcatecholaminesenhanceacuteinflammatoryinjury.Nature2007;449(7163):721–5.TaniguchiT,KidaniY,KanakuraH,etal.Effectsofdexmedetomidineonmortalityrateandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.CritCareMed2004;32:1322–6.TaniguchiT,KuritaA,KobayashiK,etal.Dose-andtime-relatedeffectsofdexmedetomidineonmortalityandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.JAnesth2008;22(3):221–8.目前三十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定器官保護功能對腎臟功能的影響：利尿作用

腎臟交感神經(jīng)遞質、腎素、血管緊張素抗利尿激素心房利鈉肽神經(jīng)保護作用：防止局灶缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡抑制去甲腎上腺素釋放引起的缺血內分泌系統(tǒng)的影響：

去甲腎上腺素、胰島素、皮質醇、生長激素胃腸道功能的影響：

唾液分泌預防寒戰(zhàn)和躁動目前三十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

神經(jīng)保護作用：

其確切機制,尚在探索中,推測可能:

(1)抑制去甲腎釋放導致細胞缺血,(2)

防止與調節(jié)缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡,

(應用右美托咪啶使缺血體積減少40%)(3)

增強星狀細胞對谷氨酰胺氧化代謝,減少興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸鹽等有關

MaD,HossainM.

EurJPharmacol.2004Oct11;502(1-2):87-97.目前三十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點有效預防遲發(fā)性神經(jīng)元壞死的發(fā)生目前三十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

EffectsofdexmedetomidineonintracranialhemodynamicsinsevereheadinjuredpatientsConclusions.Atthedosesutilized,dexmedetomidinewassafe,anditwasnotassociatedwithsignificantchangesinintracranialhemodynamics,norincerebralhemometabolicparameters,inagroupofsevereheadjnjuredpatients.目前三十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點目前三十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點防治寒戰(zhàn)寒戰(zhàn)是術后常見的并發(fā)癥，除造成患者不適外，還可能增加眼內壓、顱內壓、加重傷口的疼痛，增加氧耗，對冠心病患者可能引起不良心血管事件。對志愿者的研究周表明靶血漿濃度為0.4μg·kg-1·h-1的右美托咪定，能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2℃另一研隨機、雙盲、對照研究也發(fā)現(xiàn)，術中靜脈給予1μg·kg-1右美托咪定，可明顯降低術后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15%VS5%)目前三十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點三、右美托咪定適應癥1999年FDA批準ICU鎮(zhèn)靜24小時內的機械通氣患者拔管前后連續(xù)使用2008年FDA批準操作鎮(zhèn)靜用于非插管患者在手術和其他操作過程的鎮(zhèn)靜2009年6月SFDA批準用于全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜目前三十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點目前MEDLINE檢索臨床主要應用全麻誘導和維持；節(jié)儉全麻用藥量；需要術中喚醒患者的麻醉：如開顱術中；全麻結束時平穩(wěn)拔管；輔助局部麻醉；ICU患者的鎮(zhèn)靜；非手術操作的鎮(zhèn)靜：如胃腸鏡、支氣管鏡、骨髓穿刺等；眼科手術：降低眼壓；困難氣道的處理。目前三十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定在ICU

說明書以外的應用處理撤藥綜合征酒精、阿片、精神依賴藥物、ICU鎮(zhèn)靜劑依賴等應用其它鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物大于24小時拔除氣管插管前的替代治療用于術后譫妄的患者大于72小時的機械通氣患者長時間應用復合其它鎮(zhèn)靜劑應用用于纖維支氣管鏡檢查或清醒插管目前三十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點ReadeMC,etal.CritCare,2009,13:R75右美托咪啶與氟哌啶醇20例譫妄、躁動需要機械通氣的患者，分別給予右美托咪定0.2-0.7μg/kg/h或氟哌啶醇0.5-2mg/h結果顯示右美托咪定能夠使患者更快的達到滿意的鎮(zhèn)靜水平。右美托咪定治療組患者的平均拔管時間較氟哌啶醇治療組明顯縮短(19.9VS42.5h,P=0.016)目前四十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定長時間的應用Riket等報導了一項5個國家68家ICU從2005年-2007年375例患者的RCT研究報告，觀察使用≥72小時的Dex（n=244）在機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療中的有效性和安全性。與咪唑安定相對比結論：兩組患者RASS鎮(zhèn)靜評分達到的時間的百分比無差異，拔管時間Dex比咪唑安定縮短1.9天（3.7比5.6）P=0.01,ICU停留時間無差異。

RikerRR.ShehabiY.BokeschPM.etal.

DexmedetomidinevsMidazolamforSedationofCriticallyIllPatients:ARandomizedTrialJAMA.2009;30(5):489-499.目前四十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點目前四十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點長時間使用右美托咪定的研究結果結果Midazn=122Dexmedn=244Pvalue維持RASS評分-2至+1的時間81%80.8%0.94基礎譫妄54.5%56%NSDBT期間的譫妄76%55%0.0004譫妄時間(mean)2.71.40.0001拔管時間(median)138.4h93.8h0.02ICULOS86.30.03RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.SCCM,Feb3rd,2008

感染20%10%0.02目前四十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點P<.0001MeanDaysinICU/CCUP=.0142MortalityRateP<.0001MeanLengthofStay右美托咪定復合其它鎮(zhèn)靜劑的應用M+P,n=9996D+M+P,n=356DastaJF,etal.Pharmacotherapy.2006;26:798-805.目前四十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定復合其它鎮(zhèn)靜劑降低總住院費用P<.05M+P,n=9996D+M+P,n=35612-monthretrospectiveadministrativeclaimsdatabaseanalysis1Comparisonofpatientsreceivingeithermidazolampluspropofol(M+P)ordexmedetomidineplusM+P(D+M+P)1TheD+M+Pcohortshowedsignificantreductionsinperpatienttotalcharges1

DastaJF,etal.Pharmacotherapy.2006;26:798-805.目前四十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點*P<.001comparedwithplacebo**右美托咪定用于纖支鏡清醒插管SafetyofdexforAFOIassessedthroughadverseevents,labtests,andvitalsignsHemodynamicstabilitywasdeterminedasafunctionofthetimesystolicbloodpressureandheartratewereoutsidethenormalrangeIncidenceofrespiratorydepressionwassimilarbetweengroupsHypotensionwasthemostcommonadverseeventinthedexgroup;hypertensionandtachycardiawerethemostcommonadverseeventsintheplacebogroupHemodynamicstabilitywassimilarbetweengroupsBergeseSD,etal.Anesthesiol.2008;109:A186.BergeseSD,etal.Anesthesiol.2008;109:A186.目前四十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點四、右美托咪定的副作用及處理低血壓和心動過緩與本品的輸注速度及量有關，一般無需特殊處理，可減少或停止本品的輸注增加靜脈液體的流速、使用升高血壓的藥物，靜脈給予抗膽堿能藥物（阿托品）暫時性高血壓主要在負荷劑量期間出現(xiàn)，通常無需治療，可降低負荷輸注速度竇性停搏靜脈給予抗膽堿能藥物（阿托品），或需要進一步的急救手段停藥癥狀：包括緊張、激動、頭疼、伴隨或跟隨血壓迅速的升高和血漿中兒茶酚胺濃度的升高多見于本品給藥超過24小時并突然停止時

目前四十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定慎用于老年病人主要在腎臟排泄，老年人的腎功能降低＞65歲使用時易出現(xiàn)低血壓和心動過緩糖尿病、慢性高血壓、低血壓、低血容量肝腎功能減退者有晚期心臟傳導阻滯和或嚴重心室功能不全的患者使用血管擴張藥物或抑制心肌收縮力藥物懷孕及哺乳期婦女以及18歲以下的青少年目前四十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點五、右美托咪定的用法和用量持續(xù)靜脈給藥，使用時需要個體化用藥，逐步滴定以達到臨床的要求配制方法：200ug/2ml一支稀釋到48毫升生理鹽

水中，形成50ml右美托咪定溶液藥物濃度：200g÷50ml=4g/ml負荷劑量：0.5～1.0g/kg，大于10min維持劑量：0.2～1.0g/kg/hr

起效時間：5～10min目前四十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美說明書外的用法用量應用其它鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物大于24小時拔除氣管插