唐婭麗第十四章

細(xì)胞衰老、死亡與癌變

唐婭麗2013級(jí)2班201311140229目前一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)章節(jié)概要細(xì)胞衰老

衰老的概念與細(xì)胞的壽限細(xì)胞衰老的特征與理論細(xì)胞死亡

多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的控制程序性細(xì)胞死亡及其特性、機(jī)理、生物學(xué)意義癌細(xì)胞

癌生物學(xué)癌的起因：物理和化學(xué)致癌物腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)目前二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1細(xì)胞衰老

在生物機(jī)體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都要經(jīng)歷未分化到分化、分化到衰老、衰老至死亡的歷程。細(xì)胞總體的衰老反映了機(jī)體的衰老，而機(jī)體的衰老是以總體細(xì)胞衰老為基礎(chǔ)。

對(duì)多細(xì)胞生物而言，細(xì)胞的衰老和死亡是兩個(gè)不同的概念，機(jī)體的衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老，但是細(xì)胞的衰老同機(jī)體的衰老緊密相關(guān)的。

目前三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)衰老是機(jī)體在退化時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn)，是不可逆的生命過(guò)程?？茖W(xué)研究表明，現(xiàn)代人類(lèi)面臨著3種衰老：一、生理性衰老：隨著年齡增長(zhǎng)所出現(xiàn)的一種生理現(xiàn)象。二、病理性衰老：由于內(nèi)在的或外在的原因使人體發(fā)生病理性變化，使衰老現(xiàn)象提前發(fā)生，又稱為早衰。三、心理性衰老：人類(lèi)由于各種原因，常常產(chǎn)生“未老先衰”的心理狀態(tài)而影響機(jī)體的整體功能。目前四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.2細(xì)胞的壽限Hayflick界限

1961年，Hayflick首次報(bào)道了體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞具有增殖分裂的極限。左圖：只分裂了幾次右圖：分離了50次的老的細(xì)胞，呈現(xiàn)薄層成纖維細(xì)胞，開(kāi)始細(xì)長(zhǎng)的形態(tài)。衰退，并很死亡。亡。概念：細(xì)胞的衰老控制著細(xì)胞的分裂次數(shù)，進(jìn)而控制著細(xì)胞的數(shù)量。目前五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)

14.1.2細(xì)胞壽限

各類(lèi)細(xì)胞本身的壽命很不一樣，一般說(shuō)來(lái)，能夠保持持續(xù)分裂的細(xì)胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的細(xì)胞壽命卻是有限的。下表列出了成年小鼠各類(lèi)細(xì)胞的壽命。

根據(jù)上表，你得出了什么結(jié)論？

目前六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)從上表可看出：

根據(jù)細(xì)胞壽限可將細(xì)胞分為三類(lèi)（一）細(xì)胞的壽限接近于動(dòng)物的整體壽命，如神經(jīng)元、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞等。（二）緩慢更新的細(xì)胞，其壽命比機(jī)體的壽命短，如肝細(xì)胞、胃壁細(xì)胞等。（三）快速更新的細(xì)胞，在正常狀況下終生保持分裂能力，如皮膚的表皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和白細(xì)胞等。機(jī)體中這3類(lèi)壽命不同的細(xì)胞，分工合作，組成統(tǒng)一的整體。一般來(lái)說(shuō)，某些細(xì)胞的大量死亡不至于使機(jī)體死亡，只有當(dāng)與個(gè)體生命體休戚相關(guān)的細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞大量死亡時(shí)，才造成生命的威脅。目前七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.3細(xì)胞衰老的特征

細(xì)胞衰老過(guò)程是細(xì)胞生理與生化反應(yīng)發(fā)生變化的過(guò)程，主要表現(xiàn)是細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化適應(yīng)能力和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境恒定能力的降低。細(xì)胞生理生化變化必然反映在細(xì)胞形態(tài)的結(jié)構(gòu)和功能上的變化。細(xì)胞衰老的特征細(xì)胞內(nèi)水分減少色素生成和色素顆粒沉積衰老過(guò)程中細(xì)胞質(zhì)膜的變化----流動(dòng)性降低、磷脂含量降低衰老過(guò)程中線粒體的變化----線粒體數(shù)量減少細(xì)胞核的變化細(xì)胞骨架的變化蛋白質(zhì)合成的變化

目前八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4細(xì)胞衰老的理論相關(guān)的理論：遺傳程序論、體細(xì)胞突變論、錯(cuò)誤成災(zāi)論、自由基理論、線粒體損傷論、衰老基因和衰老相關(guān)的基因的研究等。上述衰老理論歸納起來(lái)主要分為兩類(lèi)：基因程序衰老理論損傷積累衰老理論目前九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.1

衰老的基因程序理論

衰老的基因程序理論認(rèn)為衰老是遺傳上的程序性進(jìn)程，衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的啟動(dòng)和關(guān)閉都是按照一定程序進(jìn)行的。有一個(gè)程序存在于基因組中，生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、老化和死亡都由這一程序控制。支持衰老的基因程序理論的證據(jù)Hayflick的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)----理論的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)太平洋沿岸的馬哈魚(yú)----理論典型的生物發(fā)現(xiàn)人從30歲開(kāi)始，人體各種器官的功能有1%的減退，這包括肺功能、心臟功能、肌功能和聽(tīng)力等。早老癥目前十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)早老癥

有Progeria癥的兒童很早就會(huì)脫發(fā)、滿面皺紋、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎等，一個(gè)小孩看起來(lái)像是一位老者。

端?？s短論和線粒體損傷論都支持衰老的基因程序。目前十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.2衰老的損傷積累理論

衰老的損傷積累理論認(rèn)為，由于修復(fù)和維持總是少于無(wú)限存活的需求而出現(xiàn)的損傷積累。損傷的積累可以通過(guò)細(xì)胞成分的磨損和撕裂的方式或合成錯(cuò)誤的方式出現(xiàn)。這些錯(cuò)誤包括DNA復(fù)制錯(cuò)誤、蛋白質(zhì)復(fù)制錯(cuò)誤。最有達(dá)標(biāo)性的理論是錯(cuò)誤成災(zāi)理論。錯(cuò)誤成災(zāi)理論：細(xì)胞大分子合成錯(cuò)誤成災(zāi)。意思是說(shuō)，細(xì)胞里的核酸和蛋白質(zhì)在生物合成中如果由于某些原因發(fā)生差錯(cuò)，當(dāng)變質(zhì)的非功能蛋白質(zhì)達(dá)到一定水平時(shí)，出現(xiàn)完全喪失功能的“錯(cuò)誤災(zāi)難”。這些差錯(cuò)會(huì)得到積累，并迅速擴(kuò)大，引起代謝功能的大幅度下降，導(dǎo)致衰老。目前十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.3細(xì)胞衰老的端粒假說(shuō)端粒：人類(lèi)染色體末端普遍存在端粒結(jié)構(gòu)，但各類(lèi)細(xì)胞端粒長(zhǎng)度各有差異，一般體細(xì)胞的端粒比生殖細(xì)胞短。人類(lèi)然得體端粒是由250~1500個(gè)進(jìn)化上高度保守的TTAGGG重復(fù)序列組成，是由端粒酶催化合成的。端粒記錄著細(xì)胞的年齡并預(yù)示它死亡的時(shí)限。端粒長(zhǎng)度可能是人類(lèi)種族特異性的衰老生物學(xué)標(biāo)志。目前十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.3端粒假說(shuō)的提出與內(nèi)容內(nèi)容：由于端粒酶的存在，生殖細(xì)胞的端粒相當(dāng)穩(wěn)定，不會(huì)衰老。高度分化的體細(xì)胞由于端粒酶活性處于抑制狀態(tài)，細(xì)胞分裂時(shí)DNA不完全復(fù)制而引起端粒DNA的少量丟失，不能考端粒酶補(bǔ)償，所以隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒不斷縮短。由于端粒的不斷縮短，靠近染色體兩端的基因就有可能隨端粒的縮短而缺失，引發(fā)染色體畸變。使突變發(fā)生。當(dāng)端?？s短到一定程度時(shí)引發(fā)了Hayflick極限，細(xì)胞不再分裂。少數(shù)細(xì)胞由于端粒酶被激活，端粒獲得修復(fù)，從而越過(guò)臨危點(diǎn)成為永生的細(xì)胞。Harely與1990年提出細(xì)胞衰老端粒假說(shuō)。端粒假說(shuō)從一個(gè)側(cè)面闡明衰老機(jī)制和癌變?cè)?。目前十四?yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.4細(xì)胞衰老的線粒體損傷論Cortopassi和Amteim用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢查發(fā)現(xiàn)，成人心臟、肌肉和腦的線粒體有DNA片段低水平的丟失，胎腦和胎心則無(wú)此現(xiàn)象。目前，美、加、日等國(guó)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室相繼報(bào)道，衰老期間人體線粒體DNA出現(xiàn)異常，而且阿爾茨海默腦組織線粒體中DNA損傷甚為多見(jiàn)。此外，老年糖尿病亦與線粒體DNA的損傷有關(guān)。目前十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.5自由基理論自由基及其性質(zhì)自由基：是指那些在原子核外層軌道上具有不成對(duì)電子的分子或原子基團(tuán)。自由基的書(shū)寫(xiě)：用一個(gè)中圓點(diǎn)標(biāo)在自由基的結(jié)構(gòu)后分子上，表明自由基中的未成對(duì)電子。氯原子自由基：Cl甲級(jí)自由基：CH3自由基種類(lèi)很多，活性最強(qiáng)的是氧中心自由基，簡(jiǎn)稱氧自由基，包括超氧自由基、氫自由基和過(guò)氧化氫。在正常條件下，自由基是在機(jī)體代謝中產(chǎn)生的。此外，空氣污染、輻射、某些化學(xué)物質(zhì)等都可以影響自由基的產(chǎn)生。具有自由基的分子是一類(lèi)高度火花的分子，它力圖得到電子，而對(duì)細(xì)胞及組織產(chǎn)生十分有害的生物效應(yīng)。目前十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.5自由基理論自由基對(duì)生物大分子的損傷自由基由于活性強(qiáng)，容易與細(xì)胞內(nèi)的生物大分子發(fā)生反應(yīng)，這種反應(yīng)是掠奪式的，使生物大分子發(fā)生傷害。自由基與核酸分子中的堿基發(fā)生加成反應(yīng)。自由基可加成到膜脂及其他脂類(lèi)不飽和脂肪酸的雙鏈中，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，并可產(chǎn)生新的自由基。自由基常攻擊肽鏈上的脯氨酸殘基，引入羰基而生成α-吡咯烷酮，經(jīng)水解與其相鄰氨基酸斷開(kāi)，造成蛋白質(zhì)斷裂。自由基的氧化損傷涉及細(xì)胞骨架蛋白。目前十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.1.4.5自由基理論衰老的自由基學(xué)說(shuō)衰老的自由基學(xué)說(shuō)是美國(guó)科學(xué)家Harman1995年在美國(guó)的原子能委員會(huì)提出的。這一學(xué)說(shuō)是建立在實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上的。衰老自由基學(xué)說(shuō)的核心內(nèi)容有三條：①衰老是自由基對(duì)細(xì)胞成分的有害進(jìn)攻造成的；②這里所說(shuō)的自由基，主要是氧自由基，因此衰老的自由基理論，其實(shí)質(zhì)就是衰老的氧自由基理論；③維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和自由基清除劑水平可以延長(zhǎng)壽命和推遲衰老。機(jī)體內(nèi)的自由基清除系統(tǒng)：酶促反應(yīng)：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶。非酶促反應(yīng)：抗氧化劑（如谷胱甘肽、維生素C和E等。）目前十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)自由基攻擊細(xì)胞的證據(jù)----老年斑兒童細(xì)胞中合成的的超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的數(shù)量多，可有效清除細(xì)胞氧自由基，老年人合成蛋白質(zhì)的功能下降，超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶濃度減少，清除自由基能力低，皮膚上老年斑是自由基對(duì)細(xì)胞攻擊的證據(jù)。隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的能力下降，也包括超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶合成數(shù)量的減少或合成了沒(méi)有功能的超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶，自由基和過(guò)氧化氫就會(huì)積累，并且對(duì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)、DNA、細(xì)胞膜等進(jìn)行攻擊破壞；細(xì)胞在自由基的攻擊下會(huì)死亡。維生素E、維生素C等具有清除自由基的作用，所以適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充這些物質(zhì)能夠彌補(bǔ)機(jī)體內(nèi)合成超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的不足，達(dá)到延緩衰老的目的。目前十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡的定義：細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止。細(xì)胞死亡的兩種形式壞死性死亡：由外部的化學(xué)、物理或生理因素的侵襲而造成的細(xì)胞崩潰裂解。程序性死亡：細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下按照自身的程序結(jié)束其生存。判斷細(xì)胞是否死亡的兩種常用方法：中性紅染色：活細(xì)胞染成紅色，死細(xì)胞不著色。盼藍(lán)染色：活細(xì)胞不著色，死細(xì)胞染成藍(lán)色。單個(gè)細(xì)胞死亡與個(gè)體死亡的關(guān)系：?jiǎn)渭?xì)胞生物的細(xì)胞死亡，既是個(gè)體的死亡。多細(xì)胞生物個(gè)體死亡時(shí)，并非機(jī)體的所有細(xì)胞都立即停止生命活動(dòng)。所以對(duì)多細(xì)胞個(gè)體死亡的判斷，不能簡(jiǎn)單的以心臟停止跳動(dòng)作標(biāo)準(zhǔn)，而是以腦神經(jīng)是否死亡來(lái)判斷。目前二十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.1多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的控制信號(hào)控制細(xì)胞的增殖

多細(xì)胞的生物體中的細(xì)胞是高度組織化的，因此細(xì)胞的增殖必須考信號(hào)行事，需要補(bǔ)充細(xì)胞數(shù)量時(shí)，由特定的組織發(fā)出指令。因此，對(duì)于動(dòng)物細(xì)胞的增殖僅有營(yíng)養(yǎng)是不夠的，還必須有信號(hào)，這種信號(hào)通常來(lái)自鄰近細(xì)胞。由信號(hào)決定細(xì)胞是進(jìn)行增值還是停止進(jìn)入細(xì)胞周期。其典型例子是成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白對(duì)細(xì)胞周期的控制。

目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.1多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的控制大多數(shù)體外培養(yǎng)的動(dòng)物細(xì)胞都需要一些特別的生長(zhǎng)因子促使細(xì)胞的分裂和增殖。這些生長(zhǎng)因子主要是選擇性地調(diào)控木屑與扥咧增殖有關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)行細(xì)胞分裂的控制。如表14-2所示：成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白對(duì)細(xì)胞周期的控制是通過(guò)信號(hào)控制細(xì)胞增殖的典型例子。RB基因的缺失或缺陷不僅會(huì)導(dǎo)致成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，同時(shí)也與人類(lèi)其他的腫瘤相關(guān)聯(lián)，因此，RB蛋白是抑癌基因的原型蛋白。目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.1多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的控制表14-2某些生長(zhǎng)因子和他們的作用表中除紅細(xì)胞生成素外，其它生長(zhǎng)因子都能激活多種類(lèi)型細(xì)胞的增殖。目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.1多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的控制CDK抑制蛋白控制細(xì)胞增殖的質(zhì)量由于細(xì)胞的DNA易受各種理化因素的影響造成損傷，如果有損傷的DNA也進(jìn)入細(xì)胞周期，就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)有損傷甚至有缺陷的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CDK抑制蛋白在控制細(xì)胞增殖質(zhì)量中起重要作用，這些抑制蛋白可以阻止CDK的裝配或抑制CDK的活性。其實(shí)，動(dòng)物細(xì)胞不僅增殖需要信號(hào)，是繼續(xù)生存還是死亡也都是由信號(hào)決定的。如果細(xì)胞失去生存因子，就要進(jìn)入程序性死亡。目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.2程序性死亡及其特性程序性細(xì)胞死亡又稱細(xì)胞凋亡。程序性細(xì)胞死亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，因而具有生理性和選擇性。目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.2程序性死亡及其特性細(xì)胞壞死與程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死：因病理而產(chǎn)生的被動(dòng)性死亡。程序性細(xì)胞死亡：細(xì)胞接受指令后的主動(dòng)死亡，有它的生存環(huán)境、自身代謝狀況、發(fā)育史以及基因等因素觸發(fā)的，并且是受高度程序性控制的。程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別：目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.2程序性死亡及其特性程序性細(xì)胞死亡的特征程序性細(xì)胞死亡具有明顯的形態(tài)學(xué)特征，包括細(xì)胞變圓，染色質(zhì)凝聚、分塊，胞質(zhì)皺縮。如下圖所示：

左圖為正常T細(xì)胞，右圖為程序性細(xì)胞死亡的T細(xì)胞的形態(tài)目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.2程序性死亡及其特性核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段，并向核膜下或中央染色質(zhì)區(qū)凝聚形成濃縮的染色質(zhì)塊。隨著染色質(zhì)不斷凝聚，核纖層斷裂消失，核膜在核孔斷裂處形成核碎片。細(xì)胞不斷脫水，細(xì)胞質(zhì)不斷濃縮，細(xì)胞體積減小。核片段化、發(fā)芽、起泡產(chǎn)生大小不等內(nèi)含胞質(zhì)、細(xì)胞器及核碎片的凋亡小體；或通過(guò)分割機(jī)制形成凋亡小體。凋亡小體被周?chē)?xì)胞或單核細(xì)胞吞噬。目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.2程序性死亡及其特性程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死在形態(tài)學(xué)、生化反應(yīng)的改變、分子機(jī)制、細(xì)胞結(jié)局等方面都有本質(zhì)的區(qū)別。如下表所示：目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理

2002年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了在器官發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡研究領(lǐng)域中做出奠基性貢獻(xiàn)的3位科學(xué)家：英國(guó)的Brenner、Sulston和美國(guó)的Horvitz。他們創(chuàng)造性的用線蟲(chóng)作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?shí)現(xiàn)對(duì)器官發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞分裂、分化的原位觀察，完成了細(xì)胞圖譜的繪制，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)并研究了調(diào)控器官發(fā)育程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因及其功能并進(jìn)一步在高等哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)功能基因。程序性細(xì)胞死亡是基因調(diào)控作用的結(jié)果。調(diào)控環(huán)節(jié)包括：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)生物合成和代謝過(guò)程等。參與調(diào)控程序性細(xì)胞死亡過(guò)程的基因稱為程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因，大致可分為兩類(lèi)：一類(lèi)叫程序性細(xì)胞死亡遺傳學(xué)相關(guān)基因，主要獲自線蟲(chóng)。另一類(lèi)主要針對(duì)哺乳類(lèi)細(xì)胞，包括原癌基因、腫瘤抑制基因和病毒癌基因。目前三十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理程序性細(xì)胞死亡的過(guò)程健康細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡是由信號(hào)決定的，這種信號(hào)即可是細(xì)胞外的也可是細(xì)胞內(nèi)的。程序性細(xì)胞死亡分為兩個(gè)階段：死亡激活期：主要接受來(lái)自內(nèi)部或外部的死亡信號(hào)并作出反應(yīng)，即接受指令并決定死亡。死亡執(zhí)行期：執(zhí)行一套死亡程序，包括發(fā)生染色質(zhì)凝聚，并逐步分布在核膜周?chē)?；接著發(fā)生細(xì)胞質(zhì)濃縮，此時(shí)橋粒和中間纖維的連接被破壞，膜泡形成凋亡小體，最后被吞噬細(xì)胞吞噬和降解等。目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理關(guān)于程序性細(xì)胞死亡的分子基礎(chǔ)研究最初是在秀麗新小桿線蟲(chóng)中獲得突破。在胚胎發(fā)育期間，秀麗新小桿線蟲(chóng)有1090個(gè)體細(xì)胞，但在發(fā)育過(guò)程中有131個(gè)細(xì)胞死亡。因此，一個(gè)成熟的秀麗新小桿線蟲(chóng)有959個(gè)體細(xì)胞和約1000~2000個(gè)性細(xì)胞。線蟲(chóng)的成蟲(chóng)分為雌雄同體和雄性兩種性別，雌性同體相當(dāng)于雄性。蟲(chóng)體透明，有6對(duì)染色體，約3000個(gè)基因。秀麗新小桿線蟲(chóng)的細(xì)胞死亡是一種典型的程序性細(xì)胞死亡。雌雄同體的秀麗新小桿線蟲(chóng)目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理所有的動(dòng)物細(xì)胞都有一種相類(lèi)似的控制程序性細(xì)胞死亡的機(jī)制，即通過(guò)一個(gè)自殺性蛋白酶家族的介導(dǎo)，這種蛋白酶在誘導(dǎo)程序性死亡信號(hào)的作用下通過(guò)自我切割而激活。激活的自殺性蛋白酶又可激活家族中的其他成員，引起蛋白質(zhì)酶解的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在該反應(yīng)系統(tǒng)中，上一級(jí)的信號(hào)激活下一級(jí)的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，并快速將其水解，從而使信號(hào)得以放。最后，被激活的蛋白酶切割了細(xì)胞與程序性細(xì)胞快速死亡相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，如核纖層蛋白，從而快速引起有控制的細(xì)胞死亡。目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的自殺性蛋白水解酶是天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，簡(jiǎn)稱caspase。由于caspase家族的成員較多，它們作用時(shí)分成一些亞組被激活，每一組caspase對(duì)應(yīng)不同的激活信號(hào)。caspase分為兩類(lèi)：一類(lèi)是起始者，另一類(lèi)是執(zhí)行者。研究表明，能夠被caspase切割的靶蛋白包括以下幾類(lèi)：蛋白激酶核纖層蛋白細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白與DNA修復(fù)相關(guān)的酶類(lèi)caspase激活的DNase抑制蛋白目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義在發(fā)育和成年組織中進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞數(shù)量大得驚人。例如正在發(fā)育中的脊椎動(dòng)物的神經(jīng)組織中，大約有半數(shù)以上的神經(jīng)細(xì)胞在形成后不久就要正常死亡。在健康的成年人體的脊髓和腸組織中每小時(shí)大約有10億個(gè)細(xì)胞死亡。動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對(duì)程序性細(xì)胞死亡的正負(fù)控制來(lái)維持細(xì)胞總數(shù)的平衡和機(jī)體的生命活力。動(dòng)物機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量控制途徑目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義：程序性細(xì)胞死亡在形態(tài)建成中起重要意義。如手指和腳趾在發(fā)育的早期是連在一起的，通過(guò)程序性細(xì)胞死亡使一部分細(xì)胞進(jìn)入自殺途徑才將單個(gè)指加以分開(kāi)。對(duì)于生物發(fā)育成熟后一些不再需要的結(jié)構(gòu)通過(guò)程序性細(xì)胞死亡加以消除。例如蝌蚪的尾巴就是靠程序性細(xì)胞死亡消除的。能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。例如在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞必須通過(guò)“競(jìng)爭(zhēng)上崗”獲得生存機(jī)會(huì)。目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義程序性細(xì)胞死亡在小鼠腳趾形成中的作用（A）開(kāi)始時(shí)腳趾是相連在一起的；（B）經(jīng)程序性細(xì)胞死亡使腳趾分開(kāi)。目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義在蝌蚪向蛙發(fā)育的變態(tài)反應(yīng)過(guò)程中程序性細(xì)胞死亡的作用當(dāng)蝌蚪變成蛙時(shí)，尾巴經(jīng)程序性細(xì)胞死亡而消失。主要是因血液中甲狀腺激素的增加而誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡所致。目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義程序性細(xì)胞死亡對(duì)發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)生成的神經(jīng)細(xì)胞多余能夠支持它們生存的生存因子的數(shù)量，這些生存因子是由靶細(xì)胞釋放出來(lái)的。某些得不到生存因子的神經(jīng)細(xì)胞則通過(guò)程序性細(xì)胞死亡而消失。目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3癌細(xì)胞癌細(xì)胞實(shí)際上是一種突變的體細(xì)胞，這種突變脫離了細(xì)胞社會(huì)關(guān)于增殖和存活的控制，因此可以無(wú)限制地增殖產(chǎn)生腫瘤。正常細(xì)胞與癌細(xì)胞比較目前四十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.1癌生物學(xué)癌的類(lèi)群

根據(jù)癌變涉及的細(xì)胞類(lèi)型的不同，癌分為3個(gè)類(lèi)群：癌，是最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，主要是從組織的內(nèi)表面和外表面生長(zhǎng)的癌，如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。瘤，主要是源于中胚層形成的支持組織中形成的癌。淋巴癌和白血病，是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌，白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.1癌生物學(xué)癌細(xì)胞的基本特征：失去生長(zhǎng)的接觸抑制（如圖A）自分泌激活（如圖B）細(xì)胞死亡特性改變?nèi)旧w異常細(xì)胞骨架的變化細(xì)胞表面蛋白減少，細(xì)胞黏著降低失去間隙連接圖A正常細(xì)胞與癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性的比較目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.1癌生物學(xué)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移腫瘤是一種基因疾病，因?yàn)樗械哪[瘤都與基因的改變有關(guān)；但腫瘤與先天性遺傳疾病不同，或者系缺陷基因通過(guò)性細(xì)胞傳遞到子代而發(fā)病，而腫瘤主要是體細(xì)胞后天獲得性DNA的改變導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增殖，這種增殖不斷侵襲周?chē)＝M織，導(dǎo)致疾病。只要生長(zhǎng)的腫瘤保持局部性，就可通過(guò)外科手術(shù)將腫瘤切除進(jìn)行治療。惡性腫瘤細(xì)胞能夠突破其所在的環(huán)境的束縛，進(jìn)入淋巴管或血管在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，在新的部位產(chǎn)生致死性的二級(jí)腫瘤，那時(shí)就難以治療。目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.2癌的起因:物理和化學(xué)致癌物致癌因素病毒輻射遺傳化學(xué)因素化學(xué)因素主要是各類(lèi)化學(xué)致癌物物理因素主要是紫外光等輻射作用病毒和遺傳則是指病毒癌基因和細(xì)胞癌基因目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.2癌的起因:物理和化學(xué)致癌物英國(guó)倫敦醫(yī)生Hill在1761年首次提出化學(xué)致癌觀點(diǎn)。1775年，另一位英國(guó)外科醫(yī)生Pott獲得環(huán)境因子與癌發(fā)生的相關(guān)證據(jù)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)煤炭工業(yè)、印染工業(yè)中的某些化學(xué)物質(zhì)也具有致癌性。目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.2癌的起因:物理和化學(xué)致癌物輻射對(duì)癌的誘發(fā)

人類(lèi)在自然環(huán)境中收到的輻射主要來(lái)自太陽(yáng)的紫外線、外層空間的宇宙射線以及自然發(fā)生的放射性元素的放射性。另外還受到來(lái)自醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動(dòng)中人為產(chǎn)生的高能輻射，這些輻射主要是X射線和放射性元素的輻射。陽(yáng)光致癌作用主要通過(guò)對(duì)熱帶地區(qū)長(zhǎng)時(shí)間在太陽(yáng)下工作的人們的觀察推測(cè)的，因?yàn)樗麄兤つw癌的發(fā)病率相當(dāng)高，并且只有那些暴露于陽(yáng)光的部位易感皮膚癌；被遮蓋的部位或用可吸收紫外輻射防護(hù)劑進(jìn)行保護(hù)都會(huì)降低皮膚癌的誘發(fā)。雖然毋庸置疑食物和環(huán)境中的誘變劑是致癌的因素，但大多數(shù)致癌的突變主要來(lái)自正常代謝過(guò)程中的DNA損傷。目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)癌發(fā)生的進(jìn)程細(xì)胞的惡性改變需要發(fā)生多個(gè)遺傳改變，即一個(gè)細(xì)胞發(fā)生多個(gè)遺傳突變；因此癌的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)式的過(guò)程，涉及多級(jí)反應(yīng)和突變的積累。關(guān)于癌的漸進(jìn)性有兩個(gè)研究得較深的例子，及結(jié)腸癌和一種腦瘤------星形細(xì)胞瘤，它們的癌變過(guò)程是先后發(fā)生幾種突變并積累的過(guò)程。如下圖所示：圖14-27結(jié)腸癌和腦瘤惡性轉(zhuǎn)變的多步發(fā)展過(guò)程目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)癌的發(fā)生涉及兩類(lèi)基因:腫瘤抑制基因和癌基因。腫瘤抑制基因是細(xì)胞的制動(dòng)器，它們編碼的蛋白質(zhì)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞癌變。在正常的二倍體細(xì)胞中，每一種腫瘤抑制基因都有兩個(gè)拷貝，只有當(dāng)兩個(gè)拷貝都丟失了或兩個(gè)拷貝都失活了才會(huì)使細(xì)胞失去增殖的控制，只要有一個(gè)拷貝是正常的，就能夠正常調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期，從此意義上說(shuō)，腫瘤抑制基因的突變是功能喪失性突變。癌基因是細(xì)胞加速器，它們編碼的蛋白質(zhì)使細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，并促進(jìn)細(xì)胞癌變。大多數(shù)癌基因都是由于細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂有關(guān)的正常基因（原癌基因）突變而來(lái)。目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)腫瘤抑制基因與原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響（a）腫瘤抑制基因突變對(duì)細(xì)胞的影響；（b）原癌基因的突變對(duì)細(xì)胞的影響。目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)原癌基因是細(xì)胞的正?；?，它們編碼的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中通常參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的調(diào)節(jié)。單突變后成為促癌癌基因，或改變了編碼蛋白的結(jié)構(gòu)或改變了蛋白質(zhì)的表達(dá)方式導(dǎo)致細(xì)胞癌變。原癌基因突變成癌基因，稱為原癌基因的激活。有幾種可能的機(jī)制使原癌基因激活：原癌基因的編碼區(qū)發(fā)生突變，改變?cè)械幕蚪Y(jié)構(gòu)，致使編碼產(chǎn)物的性質(zhì)發(fā)生變化，使其不再具有正常的活性；原癌基因的調(diào)節(jié)區(qū)發(fā)生突變從而改變了結(jié)構(gòu)基因表達(dá)方式，有可能大大增加表達(dá)量；通過(guò)染色體重排，使不在一起的基因序列同原癌基因排列在一起，可能會(huì)合成新的蛋白質(zhì)或融合蛋白，改變了原有基因的自然活性。目前五十頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)原癌基因被激活成癌基因（a）原癌基因編碼區(qū)突變；（b）調(diào)節(jié)區(qū)突變；（c）DNA發(fā)生重排。原目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)根據(jù)癌基因的來(lái)源分為兩類(lèi)：細(xì)胞癌基因：由細(xì)胞原癌基因突變而來(lái)；病毒癌基因勞氏肉瘤病毒是一種RNA病毒，可使雞產(chǎn)生肉瘤。第一個(gè)病毒癌基因就是在RSV中發(fā)現(xiàn)并鑒定的，即src基因。目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)近幾年的研究表明，許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關(guān)，而且與正常細(xì)胞中的某些DNA順序同源，從而推測(cè)病毒癌基因起源于細(xì)胞的原癌基因。RNA腫瘤病毒癌基因起源的假說(shuō)模型目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)除RNA病毒引起細(xì)胞癌變外，有些DNA病毒也能引起細(xì)胞癌變。如下表所示：目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)原癌基因與癌發(fā)生

細(xì)胞增殖受一系列基因表達(dá)產(chǎn)物------蛋白質(zhì)的控制，將參與細(xì)胞增殖控制的蛋白質(zhì)分子分為7種類(lèi)型：生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白轉(zhuǎn)錄因子抗凋亡蛋白細(xì)胞周期控制蛋白DNA修復(fù)蛋白目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)參與細(xì)胞生長(zhǎng)控制的7種類(lèi)型的蛋白質(zhì)目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十三頁(yè)\編于點(diǎn)14.3.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)原癌基因突變成癌基因后，其編碼產(chǎn)物促使細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，并使細(xì)胞向惡性方向轉(zhuǎn)變。有些癌基因編碼活性過(guò)度的受體或活性過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它們可在沒(méi)有外源信號(hào)的情況下促使細(xì)胞過(guò)度增殖而癌變。圖14-31正常的細(xì)胞增殖與由癌基因引起無(wú)限增殖的比較（a）在正常的靜息細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)能被細(xì)胞外信號(hào)激活的蛋白和基因都是非活性的；(b)當(dāng)正常的細(xì)胞受到細(xì)胞外生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，這些信號(hào)蛋白和基因被激活