達p xld5valid until20172015年胃癌nccn指南及解讀

2015年胃癌NCCN指南

更新及解讀基于2015NCCNGastricCancerguidelineV1專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考P-XLD-2015.01-035ValidUntil2017.012015年NCCN指南更新關鍵點是否D2手術成為T2N0期的復發(fā)高危因素——D2手術的重要性

D2+術后輔助化療適用范圍擴大至T2N0——亞洲標準模式的適用范圍擴大在胃癌全身治療原則中，對于治療方案的描述由“化療”轉變?yōu)椤叭碇委煛薄诨煼桨赴l(fā)展的同時，靶向治療地位提升胃癌基因風險評估全面更新

——通過基因監(jiān)測早診斷，早處理目錄可切除胃癌的手術胃癌的全身治療圍手術期全身治療轉移性或局部晚期腫瘤的全身治療胃癌的基因風險評估2015年NCCN指南對手術的推薦可切除胃癌Tis或T1a內鏡下切除外科手術T1b外科手術≥T2，任何N外科手術術前化/放化療外科手術EMR或ESDD1胃切除術或改良的D2淋巴結清掃術至少切取15枚淋巴結進行檢查NCCN指南推薦EMR和ESD用于早期胃癌的治療EMR或ESD治療應用于滿足下列條件的早期胃癌，治療已足夠。病灶直徑≤2cm組織病理學為高或中分化浸潤深度未超過粘膜下層淺肌層無脈管浸潤有明確的側面和深處邊界在小的早期胃癌中，ESD對胃的小病灶整塊切除已經被證實比EMR更有效，但要求術者具備更高的技巧和完備的器材，而且可伴發(fā)相關的并發(fā)癥如穿孔等。日本胃癌指南推薦EMR或ESD用于直徑≤2cm且無潰瘍形成的早期胃癌。以下情況被認為EMR或ESD切除不完全，應該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結清掃術治療早期胃癌：病理證實為低分化、證實具有脈管浸潤、侵犯粘膜下層深肌層，側面或深處邊緣陽性，或淋巴結轉移。日本回顧性研究顯示

ESD整塊切除腫瘤在早期胃癌治療中更具優(yōu)勢IchiroO,etal.GastricCancer2006;9:262–270.切除率（%）3年（%）p＜0.01p=0.04p=NSp＜0.01對于進展期可切除胃癌

D2根治術是指南公認的亞洲標準術式日本胃癌指南分期為cN+或cT2-T4期胃癌均應采用D2根治術中國衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范腫瘤浸潤深度超過粘膜下層(肌層或以上)，或伴有淋巴結轉移但尚未侵犯鄰近器官的，均應行標準手術(D2根治術)亞洲指南均推薦D2根治術在東亞，D2淋巴結根治術是可治愈胃癌的標準術式SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.NCCN指南基于Dutch研究

15年隨訪的結果推薦D2手術D2相比D1手術能提高長期生存率，顯著降低胃癌相關死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）OS胃癌相關死亡率p=0.34OS（%）隨機后年份隨機后年份D2vs.D1HR0.74，p=0.01D1(n=380)D2(n=331)D1(n=380)D2(n=331)NCCN指南推薦保留胰脾的改良D2根治術SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.HR：1.34；95%CI：1.09-1.65p=0.006保留胰脾手術，15年OSDutch研究亞組分析2014年發(fā)表的系統(tǒng)性分析顯示

保留胰脾的D2手術胃癌相關死亡風險顯著降低D2手術有更優(yōu)的趨勢排除較多患者接受胰脾切除術的研究后，D2手術明顯優(yōu)于D1手術胃癌相關死亡風險胃癌相關死亡風險BJS2014;101:595–604.雖然東西方標準術式不同

但“至少切取15枚淋巴結”已成為共識衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范（2011年版）2014年ASCO發(fā)表的大型研究顯示

胃癌術后總生存率與淋巴結清掃數目呈正相關分期n淋巴結中位清掃數0-1516-2526+HRHRCIHRCIT1-2N011,685(34%)910.750.69-0.810.720.64-0.82T-2N17,130(20.7%)910.830.77-0.890.620.56-0.70T3N03,112(9.1%)1110.720.64-0.820.630.51-0.77T3N17,141(20.8%)1110.790.74-0.850.590.53-0.66T1-2N2-31,890(5.5%)1610.760.68-0.860.520.44-0.61T3N2-33,422(10%)1610.740.68-0.800.650.58-0.73對臨床特征和基線特征進行多因素分析并根據疾病分級進行分層后發(fā)現，總生存率與淋巴結清掃數目呈正相關。淋巴結中位清掃數：11（0-90+）；65.7%的患者淋巴結清掃＜15個；44.6%的患者淋巴結清掃不足10個。2014ASCOOralAbstractSession,Ab4012.調用了美國國立癌癥數據庫中1998-2011年間所有接受全胃切除、遠端胃切除和近端胃切除的210,839例患者的數據。61,950名患者符合入組標準。淋巴結清掃數目采用了Wilcoxan秩和檢驗。總生存的分析采用了Cox比例風險模型。手術模式小結指南推薦對于局部可切除腫瘤的患者，胃切除術聯(lián)合D1或者是改良的D2淋巴結清掃術，并至少切取15枚淋巴結進行檢查，亞洲標準術式為D2。指南強調胃癌D2手術應由大型腫瘤中心里經驗豐富的醫(yī)生進行。D2手術中不再推薦預防性胰腺切除和脾切除。目錄可切除胃癌的手術胃癌的全身治療圍手術期全身治療轉移性或局部晚期腫瘤的全身治療胃癌的基因風險評估胃癌圍手術期治療模式經過了長時間的探索2001’2006’2007’2012’歐洲北美日本中韓韓國手術為主要手段的治療,優(yōu)化和探索切除范圍圍手術期化療提高胃癌術后生存期亞洲國家探索D2手術后輔助化療的意義結果進一步支持D2術后輔助化療1990~術后同步放化療較單純手術延長生存時間2011’D2手術+輔助化療療效達到目前最佳圍手術期治療小結2011年以前，NCCN推薦的圍手術期治療方案均基于歐美研究，與亞洲實際情況有差距。2012年起，可切除胃癌亞洲治療模式：D2手術+輔助化療正式納入NCCN指南標準治療，用于T3-4任意N或任意T，N+患者2015年NCCN指南再次更新，將D2手術+輔助化療的適用范圍擴大至T2N0期患者目錄可切除胃癌的手術胃癌的全身治療圍手術期全身治療轉移性或局部晚期腫瘤的全身治療胃癌的基因風險評估2015年轉移性或局部晚期腫瘤的全身治療原則對于轉移性腺癌，如果HER2過表達，可以在化療基礎上添加曲妥珠單抗。與順鉑和氟嘧啶聯(lián)合（一線治療為1類）與其他藥物聯(lián)合（2B類）曲妥珠單抗不推薦與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合一線治療兩種細胞毒性藥物方案因為毒性較低優(yōu)先選擇，三藥方案可在身體狀況良好的病人中考慮，并且可接受充足的毒性評估。優(yōu)選方案：DCF（多西他賽，順鉑和氟尿嘧啶）（1類）DCF調整方案多西他賽，順鉑和氟尿嘧啶（方案改良）

多西他賽，奧沙利鉑和氟尿嘧啶

多西他賽，卡鉑和氟尿嘧啶（2B類）ECF（表柔比星，順鉑和氟尿嘧啶）（1類）ECF調整方案（1類）

表柔比星，奧沙利鉑和氟尿嘧啶

表柔比星，順鉑和卡培他濱

表柔比星，奧沙利鉑和卡培他濱氟尿嘧啶和伊立替康（1類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和順鉑（1類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑其他方案:紫杉醇和順鉑或卡鉑多西他賽和順鉑多西他賽和伊立替康（2B類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）多西他賽紫杉醇轉移或局部進展胃癌的全身治療原則氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類

是權威指南公認的一線化療優(yōu)選方案ESMO指南常規(guī)推薦鉑類和氟尿嘧啶類的兩藥聯(lián)合化療方案，是否需要三藥聯(lián)合仍存在爭議。ESMO20142兩藥方案：一般為氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合三藥方案：適用于體力狀況好的患者單藥方案：適用于體力狀態(tài)差、高齡患者衛(wèi)生部診療規(guī)范20112靜脈滴注5-FU和口服卡培他濱在不影響療效的前提下可互換使用一線優(yōu)選方案中多為以氟尿嘧啶類和鉑類為基礎的方案DCF（1類）及其改良方案（2類）ECF/EOF/ECX/EOX(1類)卡培他濱/5-FU聯(lián)合順鉑(1類)卡培他濱/5-FU聯(lián)合奧沙利鉑（2A類）薈萃分析證實：含卡培他濱方案

較含5-FU方案顯著延長OS達1.2個月REAL-2（ECF/ECX/EOF/EOX）和ML17032（XPvs.FP）的薈萃分析，分析共納入1318名胃食管癌癥患者，目的是探討在這一類患者一線化療中口服卡培他濱的生存獲益是否優(yōu)于靜脈注射5-FU。分析主要終點是OS，次要終點是PFS和RR。薈萃分析結果顯示，卡培他濱組OS顯著優(yōu)于5-Fu組，HR0.87(95%CI0.77–0.98,P=0.027)。在≥60歲的患者中，卡培他濱療效更優(yōu)。RR：顯著提高7.2%A.F.C.Okines,etal.AnnOncol.2009;20(9):1529-1534.中位OS：顯著延長1.2個月OR:1.38；95%CI:1.10-1.73p=0.006mOS（天）HR:0.87；95%CI:0.77-0.98p=0.027OS：總生存期；RR：緩解率2015年指南對晚期一線的唯一更新

FOLFIRI方案由2A級優(yōu)選升至1類優(yōu)選一項前瞻性開放性，隨機III期研究，在法國71家中心進行。研究納入416名晚期胃(65%)或EGJ腺癌患者，隨機接受ECX或FOLFIRI一線化療，二線方案相互交換。研究目的是對比晚期胃癌ECX和FOLFIRI一線化療的療效安全性。研究主要終點是一線化療的TTF（至治療失敗時間）。JClinOncol2014;32:3520-3526.p均為NSHR,0.77;95%CI,0.63to0.93;P=0.008研究結果顯示，FOLFIRI方案在晚期胃癌一線化療中較EOX，TTF顯著延長，PFS和OS無顯著差異，安全性更好，NCCN將其更新為1類推薦晚期胃癌患者的中位生存期(月)NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治療的出現

使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年2009年ToGA研究的成功

宣告胃癌治療進入分子靶向時代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.

時間（月）生存概率ToGA研究是一項隨機、開放、國際多中心Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進展期胃癌和胃食管結合部腺癌患者進行HER2檢測。其中584例HER2陽性患者被隨機分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。目前NCCN指南對于HER2檢測和抗HER2治療的推薦均是基于ToGA研究胃癌HER2檢測得到國內外指南的重視胃癌HER2檢測指南.中華病理學雜志2011;40(8):553-557.2011年《胃癌HER2檢測指南》檢測流程2NCCN推薦不能手術的局部進展，復發(fā)或者轉移性的胃及胃食管結合部腺癌，正考慮使用曲妥珠單抗治療的患者，使用免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）或其他原位雜交方法檢測HER2-neu表達。胃癌的HER2檢測標準

指南推薦參考ToGA研究IHCFISH胃癌HER2檢測指南.中華病理學雜志2011;40(8):553-557.雖然拉帕替尼的研究為陰性結果

但其他抗HER-2藥物的研究仍然在進行中藥物研究名稱結果拉帕替尼晚期一線LOGIC1陰性晚期二線TYTAN2陰性JClinOncol31,2013(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology2013;4(4):iv38–iv121./ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1Ramucirumab在2014年

成為納入NCCN指南的第二種靶向治療藥物CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.藥物研究名稱結果ramucirumab晚期二線REGARD1陽性晚期二線RAINBOW2陽性抗VEGF血管靶向藥物Ramucirumab

在晚期胃癌二線治療中獲得陽性結果2014年開始NCCN指南將ramucirumab±紫杉醇作為晚期胃癌2線治療的1類優(yōu)選方案REGARD研究

RAM單藥顯著延長OS達1.4個月CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.從隨機開始時間（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.安慰劑5.2個月vs.3.8個月OS顯著延長1.4個月一項國際多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照，3期臨床研究，在北美，中美，南美，歐洲，亞洲，澳大利亞和非洲的29個國家，119個中心進行，時間2009年10月6日至2012年1月26日，納入355名一線含鉑類或含FU方案化療后進展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1隨機接受RAM或安慰劑治療，治療直至影像學確認疾病進展，毒性不耐受或死亡。研究主要終點OSRAINBOW研究

RAM+P較P單藥OS顯著延長2.27個月WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001p＜0.0001延長超過2個月一項全球性，安慰劑對照，雙盲，III期研究，研究時間：2010年12月~2012年9月，納入665名一線含鉑類或含FU方案化療后4個月內進展的轉移性胃或EGJ腺癌，隨機接受RAM+P或安慰劑+P治療，治療直至疾病進展，毒性不耐受或死亡。主要終點：OS由于靶向治療的普及，2015年NCCN指南

在描述中將“化療”變更為“全身治療”靶向治療的不斷進步使胃癌全身治療不再是單純的化療2015年NCCN指南更是廢棄“化療”或“全身化療”的說法全部替代為“全身治療”，以兼顧化療和靶向治療晚期胃癌治療小結氟尿嘧啶類+鉑類是晚期胃癌一線化療的經典方案，其中含卡培他濱方案生存獲益優(yōu)于含5-FU方案，指南認為卡培他濱可替代5-FU2015年NCCN指南將FOLFIRI指南由2A類優(yōu)選提升至1類優(yōu)選一線方案靶向治療成為近年來晚期胃癌治療熱點，2015年指南不再使用“化療”來描述胃癌全身治療策略，進一步提高靶向治療地位目錄可切除胃癌的手術胃癌的全身治療圍手術期全身治療轉移性或局部晚期腫瘤的全身治療胃癌的基因風險評估2015年NCCN指南最大的更新

是胃癌基因風險評估原則的全面修訂基因風險評估部分進行了大量修訂，包括重新安排分組，移動條目，修改措辭以更加明確，并增加新的標題2015年NCCN指南對胃癌基因風險評估的推薦-1綜合征基因遺傳模式胃癌監(jiān)測建議遺傳性彌漫性胃癌CDH1常染色體顯性遺傳年齡18-40歲的CDH1突變攜帶者建議接受預防性胃切除術。在胃切除術前應以內鏡進行多個隨機活檢。應進行術中冰凍切片，以確認近側邊緣包含食管鱗狀黏膜，遠側邊緣包含十二指腸粘膜，以確保完全除去胃組織。預防性全胃切除不需要進行D2淋巴結清掃。18歲以下不建議進行預防性胃切除，但特定的患者，特別是有家族成員在25歲以前被診斷為胃癌的患者應考慮進行。決定不接受預防性胃切除的CDH1攜帶者，每6-12個月應進行胃鏡多點隨機活檢監(jiān)測。CDH1突變患者被認為是乳腺癌高危，應按照NCCN臨床實踐指南基因/家族高危評估：乳腺和卵巢的BRCA1/BRCA2突變攜帶者進行監(jiān)測Lynch綜合征（LS）EPCAMMLH1MSH2MSH6PMS2常染色體顯性遺傳選定的個人或家庭或亞裔可以考慮擴大十二指腸切除的EGD（至遠端十二指腸或進入空腸）?？紤]到MSH6和PMS2突變攜帶者的預期胃癌風險相對較低，目前胃癌篩查是針對MLH1，MSH2和EPCAM突變攜帶者。更多的篩查建議參考NCCN臨床實踐指南基因/家族高危評估：結直腸癌目前沒有充分的證據支持檢測與胃癌風險相關的遺傳性癌癥綜合征，但下面的指南已被提出，每個癌癥綜合征都與其他癌癥的風險有明顯的相關性，有一些在其他NCCN指南中闡述2015年NCCN指南對胃癌基因風險評估的推薦-2綜合征基因遺傳模式胃癌監(jiān)測建議幼年息肉?。↗PS）SMAD4BMPR1A常染色體顯性遺傳建議患者于15歲左右開始進行電子胃鏡（EGD）檢測，如果發(fā)現息肉，則每年復查一次；如未發(fā)現息肉，則每2-3年復查一次。進一步篩查建議請參考NCCN臨床實踐指南基因/家