藥物化學(xué)第六章-抗生素

藥物化學(xué)第六章-抗生素第一頁，共99頁。

12345氨基苷類抗生素(aminoglycosideantibiotics)

四環(huán)素類抗生素(tetracyclinesantibiotics)

b-內(nèi)酰胺類抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素類抗生素(chloramphenicolantibiotics)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolideantibiotics)

抗生素第二頁，共99頁。抗生素定義是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的類似物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物，不會對宿主引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。抑制病原菌的生長——用于治療細(xì)菌感染性疾??；某些具有抗腫瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療；免疫抑制、刺激植物生長作用。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。第三頁，共99頁?？股刂饕獊碓瓷锖铣?發(fā)酵)：使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素?；瘜W(xué)全合成半合成方法生物合成的抗生素通過結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素：

–增加穩(wěn)定性

–降低毒副作用

–擴(kuò)大抗菌譜

–減少耐藥性

–改善生物利用度

–提高治療效力第四頁，共99頁?？股氐淖饔脵C(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成：使細(xì)胞破裂死亡。

─包括青霉素類和頭孢菌素類

損傷細(xì)菌細(xì)胞膜：影響膜的滲透性。

─包括多黏菌素和短桿菌素

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：干擾細(xì)菌存活必需的酶的合成。─包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素

抑制細(xì)菌核酸合成：阻止細(xì)胞分裂或增值所需酶的合成。─包括利福平等

第五頁，共99頁。細(xì)菌對抗生素的耐藥機(jī)制

使抗生素分解或失去活性：細(xì)菌產(chǎn)生水解酶或鈍化酶。

─水解酶：β-內(nèi)酰胺酶分解β-內(nèi)酰胺環(huán)

─鈍化酶：轉(zhuǎn)移酶使氨基糖苷類抗生素失去活性使細(xì)菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變：細(xì)菌突變或酶結(jié)構(gòu)改變

─金葡萄球菌通過對青霉素的蛋白結(jié)合部位修飾，耐藥

細(xì)胞特性改變：─細(xì)胞膜的滲透性改變，使抗菌藥不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞：─細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式

超級細(xì)菌第六頁，共99頁。耐藥性又稱抗藥性，一般是指病原體與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對該病原體的療效降低或無效。微生物改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或改變原有代謝過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制耐藥性的藥物較多，除了常用的抗生素類外，還可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤藥

耐受性(Tolerance)指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體，其效應(yīng)逐漸減弱，必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象，其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性質(zhì)的不同而異。易產(chǎn)生耐受性的藥物較少，常用的有：硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等。耐受性是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，耐藥性是病原體對藥物的反應(yīng)。第七頁，共99頁。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics第八頁，共99頁。概述主要指青霉素類和頭孢菌素類。1929年英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯抑制革蘭氏陽性菌的作用；1941起，青霉素G開始應(yīng)用于臨床。由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因此對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。第九頁，共99頁。1945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；1962年第一代頭孢菌素用于臨床。頭孢菌素類抗生素是二十世紀(jì)七十年代以來發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低等特點(diǎn)，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的40%。第十頁，共99頁。一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制定義：分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長。第十一頁，共99頁。1.β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類

青霉素類—青霉烷頭孢菌素類—頭孢烯碳青霉烯類青霉烯類氧青霉素類-氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素第十二頁，共99頁。2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺環(huán)：除單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素外，β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。羧基：與氮相鄰的碳原子上(2位)連有一個(gè)羧基。酰胺基側(cè)鏈：β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類第十三頁，共99頁。手性：青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。

青霉素類頭孢菌素類56276第十四頁，共99頁。立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射

三維立體結(jié)構(gòu)圖像環(huán)上取代基在環(huán)平面上方用β表示在環(huán)平面下方用α表示第十五頁，共99頁。β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制認(rèn)為是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著微生物細(xì)胞的形狀，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。細(xì)胞壁的合成包括：肽鏈的增長和肽鏈的交聯(lián)。β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用是抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶。使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。3.β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制第十六頁，共99頁。以革蘭氏陽性菌為例：

-細(xì)胞壁富含多層較厚的黏肽，圍繞在細(xì)胞膜的外圍。細(xì)胞壁的合成包括：肽鏈的增長和肽鏈的交聯(lián)。

細(xì)胞壁生物合成示意圖第十七頁，共99頁。青霉素作用本質(zhì):

因部分結(jié)構(gòu)和短黏肽鏈末端D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)在立體結(jié)構(gòu)上非常類似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala

，競爭性地和黏肽轉(zhuǎn)肽酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。這種不可逆的酶抑制作用使細(xì)胞壁的交聯(lián)程序受阻，細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，進(jìn)而導(dǎo)致殺死細(xì)菌。第十八頁，共99頁。4.β-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁；細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁：

–革蘭陽性菌G+的細(xì)胞壁黏肽含量比革蘭陰性菌G-高；

–青霉素對革蘭陽性菌G+的活性比較高。第十九頁，共99頁。二、青霉素類1.天然青霉素從青霉素培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到共七種。芐青霉素(青霉素G，PenicillinG)具有臨床應(yīng)用價(jià)值，第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗生素，生物發(fā)酵得到。

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素第二十頁，共99頁。青霉素鈉本品是青霉素G（benzylpenicillin）的鈉鹽，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉青霉素G是第一個(gè)用于臨床的抗生素，由青霉菌Penicilliumnotatum等的培養(yǎng)液中分離而得。游離的青霉素G是一個(gè)有機(jī)酸(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有機(jī)溶媒(乙酸丁酯)。臨床上常用其鈉鹽，以增強(qiáng)其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。故臨床上通常使用青霉素G鈉的粉針，注射前用注射用水新鮮配制。第二十一頁，共99頁。青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個(gè)角度來分析：可以認(rèn)為它是由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成，也可以看成由Cys、Val及側(cè)鏈構(gòu)成。Cys半胱氨酸Val纈氨酸青霉素類化合物的母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，兩個(gè)環(huán)的張力都比較大。另外，β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當(dāng)進(jìn)攻試劑來自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效，當(dāng)進(jìn)攻試劑來自其他情況則導(dǎo)致青霉素G失效。第二十二頁，共99頁。A青霉素G的化學(xué)性質(zhì)強(qiáng)酸或二氯化汞條件：發(fā)生裂解，生成：青霉酸（penicilloicacid）和青霉醛酸（penaldicacid）。penaldicacid不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。第二十三頁，共99頁。稀酸溶液中（pH4.0）室溫條件：側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸（penillicacid），penillicacid可經(jīng)進(jìn)一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。

第二十四頁，共99頁。堿性條件（或酶的作用）：堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸（penicilloicacid）。penicilloicacid加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloicacid），遇二氯化汞后，penilloicacid進(jìn)一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。第二十五頁，共99頁。B.臨床應(yīng)用及特點(diǎn)臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。優(yōu)點(diǎn)：副作用小。缺點(diǎn):不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。(胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性)某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致死亡(皮試針)體內(nèi)作用時(shí)間短，很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出，每天至少注射兩次，肌注疼痛。耐藥性：長期使用過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。第二十六頁，共99頁。延長作用時(shí)間的方法與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時(shí)間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴(yán)重感染–普魯卡因青霉素、芐星西林；羧基酯化，延長作用時(shí)間–醋甲西林。普魯卡因青霉素procainebenzylpenicillin芐星青霉素benzathinebenzylpenicillin第二十七頁，共99頁。產(chǎn)生過敏的原因β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過敏源主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。青霉素類抗生素之間交叉過敏反應(yīng)1,7位開環(huán)，聚合β-內(nèi)酰胺類抗生素都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。使用前皮試第二十八頁，共99頁。2.半合成青霉素青霉素對酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性的問題取得重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素G+，G-第二十九頁，共99頁。2.1耐酸青霉素在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特點(diǎn)，不易被胃酸破壞，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性。設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林phenethillinpropicillinazidocillin第三十頁，共99頁。2.2耐酶青霉素由于金黃色葡萄球菌等細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。甲氧西林第一個(gè)用于臨床的耐酶的青霉素第三十一頁，共99頁。苯唑西林：第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進(jìn)展。甲氧西林臨床使用出現(xiàn)金黃色葡萄球菌耐藥，這種耐藥是通過對甲氧西林的蛋白結(jié)合部位進(jìn)行修飾，使細(xì)菌對藥物不敏感。甲氧西林對酸不穩(wěn)定，不能口服給藥電子等排原理：異噁唑代替苯環(huán)，C-3和C-5以苯基和甲基取代，苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。第三十二頁，共99頁。2.3廣譜青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱，但是對G-菌作用強(qiáng)于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團(tuán)。青霉素N第三十三頁，共99頁。2.3廣譜青霉素在青霉素酰基α位引入極性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。阿莫西林與氨芐西林具有相同的抗菌譜；口服吸收好，血藥濃度高。氨芐西林第三十四頁，共99頁。本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。阿莫西林和氨芐西林具有相同的抗菌譜，對革蘭陽性菌的抗菌作用與penicillin相同或稍低，對革蘭陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。

阿莫西林第三十五頁，共99頁。青霉素的構(gòu)效關(guān)系第三十六頁，共99頁。半合成青霉素

利用penicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；福╬enicillinacylase）進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。青霉素G6-APApenicillinG第三十七頁，共99頁。

得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有三種。①酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH6.5~7.0）條件下進(jìn)行；②酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)；③DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以N，N′-二環(huán)己碳亞胺（DCC）作為縮合劑。第三十八頁，共99頁。

臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于-內(nèi)酰胺環(huán)對堿不太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行成鹽反應(yīng)時(shí)，必須十分小心地進(jìn)行。對堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過與有機(jī)酸鹽（如乙酸鈉等）反應(yīng)成鹽。第三十九頁，共99頁。三、天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素頭孢菌素C和頭霉素C由頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的頭孢菌素C、N和P，抗菌活性比較低。頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有抗菌活性；對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。第四十頁，共99頁。-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素1.頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)第四十一頁，共99頁。從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素C青霉素G第四十二頁，共99頁。2.頭孢菌素的化學(xué)性質(zhì)1)親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻,最后C-3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，頭孢菌素類失活。配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。2)進(jìn)入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。C-2游離羧基是活性必需基團(tuán)第四十三頁，共99頁。3.半合成頭孢菌素的合成方法

由7-ACA進(jìn)行半合成的-內(nèi)酰胺類抗生素的研究是發(fā)展得比較迅速的一個(gè)領(lǐng)域。從頭孢菌素的結(jié)構(gòu)出發(fā)，可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：（Ⅰ）7-酰氨基部分；（Ⅱ）7-氫原子；（Ⅲ）環(huán)中的硫原子；（Ⅳ）3-位取代基。Ⅰ是抗菌譜的決定性基團(tuán)；Ⅱ能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；Ⅲ對抗菌效力有影響；Ⅳ能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。第四十四頁，共99頁。第一代第二代第三代第四代對革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越，抗菌譜擴(kuò)大，耐酶性能強(qiáng)于第一代、第二代。

3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。

頭孢菌素在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。第四十五頁，共99頁。頭孢氨芐Cefalexin又稱為先鋒霉素Ⅳ、I代孢菌素頭孢甘氨第一個(gè)口服的半合成頭孢菌素，易代謝成活性很差的去乙酰基代謝產(chǎn)物，臨床不再使用頭孢氨芐C-3改造后，更加穩(wěn)定，口服吸收較好，對革蘭氏陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌的效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。第四十六頁，共99頁。cefotaxime是第一個(gè)臨床使用的第三代cephalosporin的衍生物。在其7位的側(cè)鏈上，位是順式的甲氧肟基，同時(shí)連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)。頭孢菌素衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基增加了對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。這兩個(gè)有效基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌、大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染。頭孢噻肟鈉cefotaximesodium第四十七頁，共99頁。頭孢噻肟鈉結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（cis），順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體（trans）的40-100倍。在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下45min，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，4h后，可達(dá)到95%。因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。第四十八頁，共99頁。頭孢菌素在構(gòu)效關(guān)系某些方面與penicillins極為相似，歸納有下述幾個(gè)方面：第四十九頁，共99頁。四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺第五十頁，共99頁。(一)氧青霉烷類和青霉烷砜類細(xì)胞對青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因是β-內(nèi)酰胺酶的生成，這種酶可作用于所有具有β-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵。耐酶的藥物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，生成不可逆的結(jié)合物。第五十一頁，共99頁。

克拉維酸(棒酸)屬于氧青霉烷類第一個(gè)用于臨床的“自殺性”的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機(jī)制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進(jìn)行反應(yīng)，形成的酰化酶難以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活?？姑感詮?qiáng)，對G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強(qiáng)療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑(奧格門汀)，可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類增效2～8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。第五十二頁，共99頁。

舒巴坦青霉烷砜類臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。廣譜抑制劑，作用機(jī)制與克拉維酸相似，不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差?？诜詹?，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好。第五十三頁，共99頁。舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。將氨芐西林與舒巴坦以1：1形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林?？诜笱杆傥眨锢枚龋?0%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制Β-內(nèi)酰胺酶的雙重作用。舒他西林sultamicillin第五十四頁，共99頁。(二)碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G＋菌、G－菌及厭氧菌的感染。第五十五頁，共99頁。沙納霉素20世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過程中，從卡特利鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。沙納霉素與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從而使得沙納霉素不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開環(huán)失活。因此，沙納霉素未能在臨床使用。沙納霉素的6位氫原子處于β構(gòu)型，而penicillins的6位氫為α構(gòu)型。

第五十六頁，共99頁。通過對沙納霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem），亞胺培南單獨(dú)使用時(shí)，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。亞胺培南西司他丁第五十七頁，共99頁。美羅培南（meropenem）是臨床上第一個(gè)能單獨(dú)使用的碳青霉烯類抗生素。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。美羅培南注射給藥的體內(nèi)分布廣，能進(jìn)入腦脊液和膽汁。比阿培南（biapenem）是第二個(gè)帶有4位甲基的碳青霉烯類抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨(dú)給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強(qiáng)4-8倍，可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。

美羅培南(meropenem)比阿培南(biapenem)4第五十八頁，共99頁。均勻諾卡（氏）菌產(chǎn)生的第一個(gè)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對酸、堿都比較穩(wěn)定，對各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定抗菌作用差，至今未用于臨床諾卡霉素(三)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第五十九頁，共99頁。(三)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。N-連有吸電子磺酸基團(tuán)，有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，C-2位α-甲基增加氨曲南對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性，C-3連有非天然氨噻唑基。對G－菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對G＋菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。未發(fā)生過敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。第六十頁，共99頁?？ㄌJ莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也為單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性，組織穿透性好，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。carumonam主要用于嚴(yán)重革蘭陰性需氧桿菌引起的感染。卡蘆莫南（carumonam）替吉莫南（tigemonam）第六十一頁，共99頁。第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics第六十二頁，共99頁。一、概述四環(huán)素類口服廣譜抗生素，具有十二氫化并四苯的結(jié)構(gòu)土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代基不同抗菌譜廣，對G+和G-菌包括厭氧菌都有效R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl金霉素1948年R1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H土霉素1950年R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H四環(huán)素1953年第六十三頁，共99頁。二、化學(xué)性質(zhì)1.兩性化合物含有酸性的酚羥基和烯醇羥基堿性的二甲氨基第六十四頁，共99頁。2.酸性條件下不穩(wěn)定，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物二、化學(xué)性質(zhì)65a第六十五頁，共99頁。二、化學(xué)性質(zhì)3.酸性條件(pH2-6)下，二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進(jìn)一步脫水，生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強(qiáng)第六十六頁，共99頁。4.在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。二、化學(xué)性質(zhì)611第六十七頁，共99頁。5.分子中存在酚羥基和烯醇基，能與多種金屬離子形成不溶性的絡(luò)合物與Ca2+，Mg2+形成不溶性的黃色絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上“四環(huán)素牙”，小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用小兒牙齒變黃色孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制與鐵離子形成紅色絡(luò)合物與鋁離子形成黃色絡(luò)合物第六十八頁，共99頁。與細(xì)菌核蛋白體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成與細(xì)菌細(xì)胞膜上Mg2+形成絡(luò)合物，抑制蛋白質(zhì)合成是細(xì)菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重毒副作用較多，與鈣離子形成絡(luò)合物沉積三、作用機(jī)制第六十九頁，共99頁。四、結(jié)構(gòu)改造對四環(huán)素類抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了半合成四環(huán)素類抗生素。例如多西環(huán)素、美他環(huán)素等。多西環(huán)素又名強(qiáng)力霉素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與土霉素的差別僅在于6位去除羥基，5位引入羥基使化學(xué)穩(wěn)定性增加?？咕V與四環(huán)素相同，抗菌作用強(qiáng)于四環(huán)素，主要用于上呼吸道感染、扁挑體炎等。米諾環(huán)素又名二甲胺四環(huán)素，抗菌譜與四環(huán)素相近，在四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強(qiáng)，具有高效、長效作用。多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素)米諾環(huán)素65第七十頁，共99頁。第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

Aminoglycosideantibiotics第七十一頁，共99頁。一、概述

鏈霉胺2-脫氧鏈霉胺

放線菌胺streptamine2-deoxystreptaminespectinamine由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌產(chǎn)生具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素：苷元+氨基糖苷元：1,3-二氨基肌醇(環(huán)已醇)如：鏈霉胺，2-脫氧鏈霉胺，放線菌胺苷元與氨基糖通過糖苷鍵相連第七十二頁，共99頁。代表藥物用于臨床的氨基苷類抗生素主要有鏈霉素（streptomycin）卡那霉素（kanamycin）慶大霉素（gentamicin）新霉素（neomycin）巴龍霉素（paromomycin）核糖霉素（ribostamycin）等。

第七十三頁，共99頁。二、鏈霉素第一個(gè)氨基糖苷抗生素由鏈霉胍，鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成

–三個(gè)堿性中心，可和酸成鹽

–臨床用硫酸鹽第七十四頁，共99頁。臨床應(yīng)用：對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，治療各種結(jié)核病對G-菌有較強(qiáng)作用，對尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效與Penicillin合用有協(xié)同作用水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射給藥易產(chǎn)生耐藥性：G+菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶使抗生素滅活；對第八對腦神經(jīng)有損害，產(chǎn)生永久性耳聾；以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排除，對腎臟有毒性。缺點(diǎn)：第七十五頁，共99頁。三、卡那霉素及其衍生物kanamycin是由卡那霉素鏈霉菌Streptomyceskanamyceticus發(fā)酵產(chǎn)生的，共含有A、B、C三個(gè)組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽。第七十六頁，共99頁。四、慶大霉素C及其衍生物慶大霉素（gentamicin）是小單孢菌Micromonosporapuspusa產(chǎn)生的混合物，包括gentamicinC1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。第七十七頁，共99頁。耐藥機(jī)制及結(jié)構(gòu)改造氨基糖苷類抗生素的抗菌譜廣，耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類抗生素修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙?；蛳佘栈?。選擇性地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮浴ふ覍δ退幘行У陌牒铣砂被擒疹惪股?。第七十八頁，共99頁。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics第七十九頁，共99頁。由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征

––內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元：紅霉素及其衍生物

––內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十五元：阿齊霉素––內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十六元環(huán)：麥迪霉素、螺旋霉素

––通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷紅霉素阿齊霉素麥迪霉素螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯

簡介第八十頁，共99頁。臨床應(yīng)用應(yīng)用廣泛，僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素。對G+和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，特別是對β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體和衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療軍團(tuán)菌病的首選藥物。組織分布良好，與臨床上常用的其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。第八十一頁，共99頁。紅霉素及其衍生物紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括A、B和C，其中A為主要活性成份1.紅霉素的結(jié)構(gòu)特征第八十二頁，共99頁。紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與脫氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與克拉定糖相連，C-5通過氧原子與脫氧氨基糖連接。

第八十三頁，共99頁。2.結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性多個(gè)羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合降解過程9612第八十四頁，共99頁。3.紅霉素衍生物紅霉素缺點(diǎn)：水溶性小，只能口服，對酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，口服后生物利用度差生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激性抗菌譜窄(對G+及部分G-菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對大