藥物相互作用與案例分析

關于藥物相互作用與案例分析第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月合并用藥（藥物相互作用）遺傳的因素環(huán)境的因素病態(tài)？PK的個體差異PD的個體差異藥物治療效果的個體差異合并用藥（藥物相互作用）遺傳的因素病態(tài)？環(huán)境的因素影響藥物治療的因素第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝臟細胞色素P450亞型及比例第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月由CYP3A代謝的藥物催眠鎮(zhèn)靜藥三唑侖,咪達唑侖抗焦慮藥阿普唑侖,地西泮抗抑郁藥米帕明,阿米替林抗癲癇藥卡馬西平抗心律不齊藥胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普羅帕酮,丙吡胺Ca拮抗劑硝苯地平,地爾硫卓,維拉帕米抗高血脂藥辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)抗組胺藥特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分國家)抗?jié)兯帄W美拉唑抗菌藥紅霉素,交沙霉素,克拉霉素,羅紅霉素免疫抑制劑環(huán)孢菌素，

他克莫司激素類藥物十一烷酸睪酮,可的松,黃體酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制CYP3A的藥物抗真菌藥（azole類）酮康唑，

咪康唑，

伊曲康唑，

氟康唑抗菌藥（大環(huán)內酯類）紅霉素，

克拉霉素抗?jié)兯幬髅滋娑YP3A的誘導劑（用人肝細胞進行的研究）藥物CYP3A活性比（與對照比較）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡馬西平16.0第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月Ca拮抗劑與伊曲康唑

病例患者：68歲，女性。高血壓。

經過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用異曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用異曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應的機制1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關性地引起下肢浮腫鈣拮抗劑的降壓效果，抗心臟狹窄等效果主要是因為這一類藥物具有血管擴張作用。如果血管擴張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報道10%以下。這種藥物不良反應，當血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險性越高。2）azole類抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝，主要與藥物代謝酶cytochromeP450中的CYP3A4有關。CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中，與多種藥物的代謝有關。而且，CYP3A4的含量及活性存在著很大的個體差異，可達10倍以上，CYP3A4的活性還隨著年齡的增長而減弱。Ca拮抗劑與伊曲康唑第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月Ca拮抗劑與伊曲康唑使用時注意事項

由于異曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時，即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用。由于可能引起過度的降壓效果，應盡量避免這些藥物的合并用藥。在必需合并應用的場合，應減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應的發(fā)生。尤其是老年患者，由于其生理上代謝酶活性減低，藥物降壓作用會增強，因此要特別注意。第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月Ca拮抗劑和利福平

病例患者：72歲，女性。原發(fā)性高血壓。

經過：從5年前開始，應用40mg/日尼非地平（長效制劑）治療高血壓，血壓控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高壓/低壓）。為了治療腹膜結核，開始服用利福平（450mg/日），異煙肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血壓在兩周內升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受體阻斷劑布那唑嗪（從3mg/日到6mg/日遞增），血壓下降并不十分理想。這時，開始懷疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停藥后血壓緩慢下降，停藥后第10天血壓降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血壓很快又升高。第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應的機制1）

利福平誘導藥物代謝酶CYP對CYP3A4的誘導作用較大。引起酶誘導后，利福平自身的代謝也加快，與由CYP3A4誘導的藥物合并用藥的話，后者的代謝促進效果會減弱。2）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑和利福平聯(lián)合應用效果減弱

尼非地平，尼群地平等二氫吡啶類鈣拮抗劑，服用后幾乎完全吸收，但由于肝臟代謝比例大，因此，生物利用度很低。這類藥物的代謝，主要與CYP3A4有關。CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中，與多種藥物的代謝有關，而利福平正好可以誘導這種酶。Ca拮抗劑和利福平第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月甲基強的松龍與克拉霉素

病例

患者：27歲，女性。

經過：服用甲基強的松龍24mg/日治療激素依賴型哮喘，癥狀穩(wěn)定。雖試圖減少激素的用量，效果并不好，后因治療鼻竇炎，服用克拉霉素。合并用藥時，激素用量減到4mg/日，得到改善。但是隨著中止服用克拉霉素，哮喘的癥狀也惡化了。第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應的機制

甲基強的松龍等糖皮質激素，經由CYP3A4代謝。異曲康唑等咪唑類抗真菌藥物，與細胞色素的亞鐵結合，抑制其活性，尤其對CYP3A4的抑制為強。大環(huán)內酯類抗生素，主要經CYP3A代謝，但其代謝產物與CYP3A4形成難以解離的復合物，抑制酶的活性。因此，與咪唑類抗真菌藥物和大環(huán)內酯類抗生素等合并使用時，抑制甲基強的松龍的代謝，導致其血藥濃度上升，作用增強。連續(xù)4天給予異曲康唑（200mg/日），第4天時給予甲基強的松龍（16mg），甲基強的松龍的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延長了2.4倍。甲基強的松龍與克拉霉素

第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP3A(2C9,2C19)代謝的藥物和CYP3A(2C9,2C19)的抑制劑CYP2C被代謝藥物抑制劑CYP2C9抗癲癇藥苯妥英磺胺類藥物磺胺甲基異惡唑抗糖尿病藥物甲苯磺丁脲抗炎癥藥物布洛芬,雙氯芬酸,甲酚那酸,萘普生,吡羅西康CYP2C19抗焦慮藥地西泮抗?jié)兯帄W美拉唑抗抑郁藥米帕明抗心律不齊藥胺碘酮抗?jié)兯帄W美拉唑第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP1A2代謝的藥物及其抑制劑被代謝藥物抑制劑抗抑郁藥米帕明阿米替林喹諾酮類抗生素伊諾沙星

諾氟沙星環(huán)丙沙星吡哌酸萘啶酸肌松藥非那西丁β受體阻斷劑普萘洛爾黃嘌呤誘導劑咖啡因

氨茶堿抗抑郁藥fluvoxamine第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氨茶堿和喹諾酮類抗生素

病例①：氨茶堿和enoxacin的聯(lián)合應用患者：10名患者。

經過：對正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2人心動過速，出現(xiàn)頭痛。血中氨茶堿的濃度為17-41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月病例②：氨茶堿和ciprofloxacin的聯(lián)合應用

患者：76歲，女性。經過：因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。開始服用后第5天，進行治療骨折的手術，術后，開始給予華法令。肝、腎功能無異常。給予氨茶堿7、8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前1小時的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌>100,000cfu/ml，開始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用藥4天后，患者出現(xiàn)無反應、低血壓，引起呼吸停止而死亡。最后一次給藥后13小時時的血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。氨茶堿和喹諾酮類抗生素第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應的機制

1）氨茶堿治療范圍較窄，容易出現(xiàn)中毒

一般來講，氨茶堿的治療濃度范圍在10-20μg/ml，與支氣管擴張程度成正相關。伴隨著氨茶堿濃度的升高，副作用出現(xiàn)的頻率也增加。氨茶堿濃度到20μg/ml以上時，容易出現(xiàn)中毒癥狀，先是出現(xiàn)消化道癥狀（惡心、嘔吐），頭疼，心悸等，然后出現(xiàn)心律不齊，痙攣，嚴重時也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡。應依每個患者的狀態(tài)來設計給藥方案。

氨茶堿和喹諾酮類抗生素第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應的機制2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導致血藥濃度升高

大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經細胞色素P450（CYP）代謝，變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1，3-二甲基尿酸從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。氨茶堿和喹諾酮類抗生素第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氨茶堿和H2受體阻斷劑

病例①：氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應用

患者：80歲，男性。酒精中毒，肝臟疾病，前列腺癌（施行睪丸摘除術），吸煙。

經過：服用緩釋氨茶堿（100mg/次，1日3次）治療慢性阻塞性肺部疾病，給予西米替?。?00mg/次，1日1次）。為了簡化服藥方法，將緩釋氨茶堿改為200mg/次，1日2次。4天后，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，到急診室治療，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因惡心、嘔吐和錯亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。脈搏快而不規(guī)則，收縮壓60mmHg。發(fā)現(xiàn)房顫、室性心動過速，胸部X光片診斷為肺氣腫。為治療錯亂、心動過速、低血壓，追加鉀劑。入院24小時后，靜脈注射洋地黃。開始痙攣，雖給予安定，血壓仍低下，后因心動過緩死亡。此時血中氨茶堿的濃度為80μg/ml。第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氨茶堿和H2受體阻斷劑

病例②：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應用

患者：62歲，女性。

經過：因膀胱癌和直腸癌住院。服用緩釋氨茶堿（300mg/次，4小時1次，1日5-6次）、terbutaline（5mg/次，4小時1次）和prednisolone（10mg/天）治療慢性閉塞性肺部疾病。術后，給予雷尼替?。?00mg/日）。給藥第2次后（即術后3日后），出現(xiàn)心律不齊，給予維拉帕米（小壺滴值注）。后出現(xiàn)震顫、不安、惡心、嘔吐等癥狀。合并用藥3天后，血中氨茶堿的濃度由住院前的21μg/ml顯著升高到56.8μg/ml，停止服用氨茶堿，18.5小時后，血藥濃度下降到32μg/ml。此后，每8小時給予1次氨茶堿、用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶堿用量恢復到住院前的水平，但是，7個月后，在別的醫(yī)院就診時給予服用雷尼替?。?00mg/日），血中氨茶堿濃度升高，出現(xiàn)中毒癥狀。停止服用雷尼替丁后恢復。第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氨茶堿和H2受體阻斷劑

不良反應的機制

西米替丁的結構中有咪唑環(huán)，咪唑環(huán)與CYP的亞鐵配位結合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亞鐵，因此，西米替丁非特異性地抑制所有的CYP，特別是對CYP3A的抑制作用最強。氨茶堿的主要經由CYP代謝，與西米替丁合并使用，代謝受到抑制，結果導致血藥濃度升高，出現(xiàn)中毒癥狀（消化系統(tǒng)癥狀，心動過速，痙攣等）。另一方面，同位H2受體阻斷劑的雷尼替丁、法莫替丁等，因其沒有咪唑環(huán)，對CYP基本沒有什么影響，雷尼替丁盡管對CYP的親和力只有西米替丁的1/10，但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報告。研究發(fā)現(xiàn)，法莫替丁對氨茶堿的血中濃度沒有影響。第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

使用上的注意事項

避免氨茶堿和西米替丁合并應用，合并使用時，最好選擇法莫替丁。此外，也可以選擇質子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時，有報道氨茶堿的濃度下降14%，與蘭索拉唑合并使用2周后，有病例報告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時，要注意進行血藥濃度監(jiān)測。氨茶堿和H2受體阻斷劑第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氨茶堿氨茶堿是一種常用的支氣管擴張劑，有強心、利尿、擴張血管、支氣管的作用。常因患者口服或注射過量、或靜注濃度過高、速度過快所致。氨茶堿中毒的患者有上腹部灼痛、惡心、嘔吐、嘔吐物帶血或呈咖啡色、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等，較重者有煩躁不安、精神錯亂、暈厥、詣妄、精神興奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸增快，嚴重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動過速、心律紊亂，可因心室顫動或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛和抗生素的相互作用

病例①地高辛和克拉霉素聯(lián)合應用

患者：81歲，女性。心率不齊，高血壓。

經過：治療心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（25mg/日）。為了治療支氣管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），開始給藥第4天，出現(xiàn)嘔氣和錯亂而住院。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為1.0ng/ml，在正常值范圍內，入院時升高到3.7ng/ml。血清肌苷濃度為0.7mg/dl。心電圖顯示QTc間隔延長（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀2日內改善。入院后第3天地高辛的血藥濃度下降到為1.0ng/ml，心電圖也變?yōu)檎?。?5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛地高辛(digoxin)是臨床上治療心衰的首選藥物，由于其安全范圍窄，有效治療量難以掌握，藥動學和藥效學個體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導致藥物中毒，這就給臨床應用地高辛造成一定困難，必須對其血藥濃度進行監(jiān)測。第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛和抗生素的相互作用

2）病例②地高辛和克拉霉素聯(lián)合應用患者：91歲，男性。房顫。經過：治療房顫服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血藥濃度為1.2ng/ml左右。合并用藥只有阿司匹林。為了治療肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日），rifabutine（300mg/日）和ethambutol（1400mg/日）。開始給藥第9天起，出現(xiàn)腹部痙攣、腹痛、惡心、嘔吐和食欲不振。地高辛血藥濃度升高到3.5ng/ml，心電圖顯示竇性心率過緩。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀36小時內改善。地高辛的血藥濃度也逐漸下降到2.0ng/ml。第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛和抗生素的相互作用不良反應的機制

1）抗生素抑制地高辛在消化道內的失活，使地高辛的生物利用度增加口服地高辛主要在消化道吸收，約10%的患者，一部分地高辛通過腸道細菌的作用，轉變?yōu)闊oNa-K-ATP酶抑制作用的還原體。對于這些患者，和并使用紅霉素和四環(huán)素時，無活性還原體的排出量明顯減少，血中地高辛的濃度上升。這是由于抗菌作用導致腸內細菌數減少，通過腸道細菌作用使地高辛失活這一機制受到抑制的結果，地高辛的吸收增加。腸道內滅活地高辛的細菌是遲緩優(yōu)桿菌

。克拉霉素對該細菌的殺菌作用很強，與紅霉素同樣的作用機制導致地高辛的吸收量增加。第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛和抗生素的相互作用2）克拉霉素抑制地高辛的腎排泄地高辛通過腎小球濾過和腎小管分泌，主要由尿中排泄。腎小管刷子緣膜存在的P-糖蛋白與腎小管分泌有關。克拉霉素因抑制P-糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌，減少了地高辛尿中排泄量，導致血中地高辛濃度上升。第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月地高辛和抗生素的相互作用使用時注意事項

地高辛的一般治療范圍是0.8-2.0ng/ml（下次給藥前的濃度），如超出2.0ng/ml，容易出現(xiàn)嘔吐、心動過緩等中毒癥狀。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時，應注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應對血中地高辛濃度和心電圖進行監(jiān)測。還應注意血清K+濃度的下降，不要使其下降到4mEq/l以下。如果地高辛血中濃度上升時，應停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應減少用量或延長給藥間隔。第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月拜糖平和地高辛病例王某，男，50歲，患1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫，

每日使用胰島素控制血糖，應用地高辛控制心功能。因對午前高血糖、尿糖難以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3個月后突發(fā)嚴重心房纖顫，急送醫(yī)院。經查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升0.23ng，低于有效量（0.8～2.1ng／毫升）。經停用拜糖平后，地高辛濃升至1.6ng／毫升。當再次服用拜糖平后，血漿中地高辛濃度又再次下降。最后確認拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月拜糖平和地高辛不良反應的機制與對策拜糖平可使消化道運動功能亢進，使地高辛吸收減少；同時拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。如何處理拜糖平與地高辛的關系，一般認為，治療心力衰竭時若使用地高辛，應不用或停用拜糖平，如必須同時使用時，應在服用地高辛6小時后再服用拜糖平。

第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月拜糖平阿卡波糖,AcarboseAcarbose為一種新型口服降糖藥。在腸道內競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應減緩，因此可具有使飯后血糖降低的作用。一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。因糖類在小腸內分解及吸收緩慢，停留時間延長，經腸道細菌的酵解而產氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。也可引起低血糖。第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月影響地高辛的藥物減低地高辛血清濃度的藥物增高地高辛血清濃度的藥物血管擴張劑增加地高辛清除抗心律失常藥奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結合；胺碘酮可把地高辛從心肌的結合部位置換出來；異搏定減低地高辛的清除率；心律平和勞卡胺也可升高地高辛血濃度消膽胺能阻止地高辛的吸收降壓類藥物哌唑嗪、胍乙啶、巰甲丙脯酸和硝苯吡啶延遲地高辛排泄；安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌巴比妥、苯妥英鈉、保泰松刺激肝微粒體酶活性，促進地高辛降解紅霉素和四環(huán)素抑制腸道細菌，減少地高辛降解安妥明降低地高辛生物活性抗酸藥和新霉素阻止地高辛的吸收第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月食物與藥物的相互作用葡萄柚汁環(huán)孢菌素、非洛地平等抑制腸壁的CYP3A4蕓香科中藥咪噠唑侖抑制腸壁的CYP3A4（佛手、花椒、橙皮等）十字花科蔬菜二氫基雌激素誘導CYP1A2（卷心菜、菜花等）St.John’sWort大量藥物抑制CYP3A4、CYP1A2（金絲桃屬植物）CYP2C9、CYP2C19等物質藥物機制第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月特非那丁與葡萄柚汁特非那丁與葡萄柚汁合并使用

患者：29歲，男性。過敏性鼻炎。

經過：特非那丁，1日2次，治療過敏性鼻炎1年以上。飲用2杯葡萄柚汁后，去鋤草。中途感覺不適，回家休息，但午后死亡。根據尸檢結果，血中特非那丁的濃度顯著升高到35ng/ml，考慮死亡原因為特非那丁所致致死性心律不齊。第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月特非那丁特異H1受體阻斷劑。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產物均不易透過血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。

1.季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎。

2.急、慢性蕁麻疹等。

1989年，1例應用特非那丁的婦女，同時應用酮康唑發(fā)生了嚴重的心臟并發(fā)癥——尖端扭轉型心動過速。此后，發(fā)現(xiàn)另一些同類藥物也可以發(fā)生這種并發(fā)癥。1997年4月，美國FDA決定停止特非那丁