藥理學(山東大學)06.第六章-膽堿受體激動藥和作用

第一節(jié)膽堿受體激動藥是一類選擇性與膽堿受體結(jié)合，激動膽堿受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似作用的藥物。按其對膽堿受體亞型選擇性的不同，又分為三類：①M、N膽堿受體激動藥；②M膽堿受體激動藥；③N膽堿受體激動藥。第一頁，共四十一頁。第一頁，共41頁。一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿（acetylchline，Ach）為膽堿能神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)，現(xiàn)已人工合成。由于作用維持時間極為短暫，作用過于廣泛，引起較多毒副作用，故無臨床意義，僅作為實驗研究的工具藥。ACh表現(xiàn)為全部的M、N受體興奮的作用。第二頁，共四十一頁。第二頁，共41頁。二、M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿(匹魯卡品，pilocarpine)是一種M受體激動藥,其中對眼睛及腺體的作用強,故主要用于眼科。1.眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣（三位一體）。第三頁，共四十一頁。第三頁，共41頁。（1）縮瞳：興奮瞳孔括約肌（虹膜環(huán)狀?。┥系腗受體,肌肉收縮,瞳孔縮小。與阿托品交替點眼,治療虹膜炎。（2）降低眼內(nèi)壓：由于瞳孔括約肌收縮,虹膜向中心方向拉緊,根部變薄,前房角間隙變大,房水易于回流,眼內(nèi)壓下降,用于青光眼.此病由眼內(nèi)壓升高所致,表現(xiàn)為頭疼.視力減退,嚴重者失明。第四頁，共四十一頁。第四頁，共41頁。（3）調(diào)節(jié)痙攣：是一種不良反應(yīng).由于藥物興奮睫狀肌上的M受體,使肌肉向中心方向收縮,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增加,調(diào)節(jié)于近視。第五頁，共四十一頁。第五頁，共41頁。第六頁，共四十一頁。第六頁，共41頁。第七頁，共四十一頁。第七頁，共41頁。2.腺體：分泌增加，尤以唾液腺和汗腺最為明顯。臨床應(yīng)用1．青光眼對閉角型青光眼療效較好，對開角型青光眼也有一定療效。2．虹膜炎與擴瞳藥交替應(yīng)用，可防止虹膜與晶狀體粘連。第八頁，共四十一頁。第八頁，共41頁。三、N膽堿受體激動藥對N1、N2膽堿受體均有興奮作用，尚能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。煙堿（nicotine）為其代表藥。激動神經(jīng)節(jié)N1受體，引起節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時興奮，結(jié)果通常由占支配地位的神經(jīng)決定。第九頁，共四十一頁。第九頁，共41頁。N1受體興奮一般表現(xiàn)為胃腸道、膀胱等器官平滑肌收縮，腺體分泌增加，小血管收縮，血壓升高。激動運動神經(jīng)終板上的N2受體，引起骨骼肌收縮、痙攣等現(xiàn)象。洛貝林（lobeline）為N1膽堿受體激動藥，主要作用于主動脈體和頸動脈竇的化學感受器，興奮呼吸中樞和迷走中樞，作為呼吸興奮藥應(yīng)用。第十頁，共四十一頁。第十頁，共41頁。第二節(jié)作用于膽堿酯酶的藥又稱抗膽堿酯酶藥，通過抑制膽堿酯酶,使ACh水解減少,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。一、膽堿脂酶分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。第十一頁，共四十一頁。第十一頁，共41頁。真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE），主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭等組織中，水解末梢釋放的ACh。假性膽堿酯酶主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞、血漿、腸、肝和腎中，因其對乙酰膽堿的特異性較低，故此酶又叫非特異性膽堿脂酶。第十二頁，共四十一頁。第十二頁，共41頁。二、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明（neostigmine）是一種季胺類化合物。主要作用和用途為：1.興奮骨骼肌作用強，主要用于重癥肌無力癥。新斯的明對骨骼肌興奮作用最強，原因是①抑制膽堿酯酶,Ach數(shù)量增加，興奮骨骼?。坏谑?，共四十一頁。第十三頁，共41頁。②直接激動骨骼肌運動終板上的N2膽堿受體；③促進運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。2.興奮平滑肌作用強,尤其胃腸和膀胱平滑肌,用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留。3引起心率減慢,傳導減慢.用于陣發(fā)性室上性心動過速。4治療筒箭毒堿中毒。第十四頁，共四十一頁。第十四頁，共41頁。過量可引起“膽堿能危象”(反復大量使用新斯的明，使骨骼肌興奮過度轉(zhuǎn)入抑制，反使肌無力癥狀加劇，稱為膽堿能危象)禁用于支氣管哮喘和機械性腸梗阻、心絞痛和尿路梗阻的病人。第十五頁，共四十一頁。第十五頁，共41頁。毒扁豆堿（physostigmine，依色林，eserine）系叔胺類藥物,易通過血腦屏障,選擇性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久。水溶液不穩(wěn)定,見光易氧化成紅色,療效減弱,刺激性增大。第十六頁，共四十一頁。第十六頁，共41頁。三、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機磷酸酯類（一）急性中毒機理、癥狀和分類：有機磷酸酯類與膽堿酯酶結(jié)合,生成磷酰化膽堿酯酶,使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿能力,乙酰膽堿在體內(nèi)增多,產(chǎn)生M和N受體過度興奮及中樞癥狀。第十七頁，共四十一頁。第十七頁，共41頁。急性中毒分為：輕度中毒:M受體過度興奮表現(xiàn)；中度中毒:N和M受體過度興奮表現(xiàn)；重度中毒:N和M受體過度興奮表現(xiàn)和中樞癥狀。（二）急性中毒解救：特異性解毒藥是膽堿酯酶復活藥（碘解磷定和氯磷定）及阿托品。第十八頁，共四十一頁。第十八頁，共41頁。四、膽堿酯酶復活劑解毒機理：碘解磷定分子中帶正電荷的季銨氮與磷?；憠A酯酶的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，結(jié)合后使其肟基趨向磷?；憠A酯酶的磷原子，進而與磷?；纬晒矁r鍵結(jié)合，生成磷?；憠A酯酶和碘解磷定復合物，第十九頁，共四十一頁。第十九頁，共41頁。后者進一步裂解成為磷?；饨饬锥?，使膽堿酯酶游離出來，恢復其水解乙酰膽堿的活性。碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結(jié)合成無毒的磷?；饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的有機磷酸酯類繼續(xù)抑制膽堿酯酶。第二十頁，共四十一頁。第二十頁，共41頁。第二十一頁，共四十一頁。第二十一頁，共41頁。解磷定對體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生M樣表現(xiàn)無對抗作用.但恢復膽堿酯酶活性可迅速解除骨骼肌震顫癥狀.阿托品可對抗M受體過度興奮所產(chǎn)生的癥狀,但不能對抗骨骼肌震顫癥狀,也不能恢復膽堿酯酶活性,所以解救有機磷酸酯類中毒需碘解磷定或氯磷定與阿托品合用。第二十二頁，共四十一頁。第二十二頁，共41頁。第七章膽堿受體阻斷藥

抗膽堿藥可分為:1.M受體阻斷藥:天然的阿托品類生物堿有阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿;人工合成代用品有后馬托品和普魯本辛等。第二十三頁，共四十一頁。第二十三頁，共41頁。2.N受體阻斷藥:分為N1受體阻斷藥（植物神經(jīng)節(jié)阻斷藥,有阿方那特即咪噻吩和美加明等）和N2受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥,有琥珀膽堿和漢肌松等）。第二十四頁，共四十一頁。第二十四頁，共41頁。第一節(jié)M受體阻斷藥一、阿托品類生物堿阿托品（atropine）

阻斷M受體，拮抗Ach作用。隨劑量增加依次出現(xiàn)腺體分泌減少,瞳孔散大,調(diào)節(jié)麻痹,解除平滑肌痙攣;心率加快,大劑量中樞興奮。第二十五頁，共四十一頁。第二十五頁，共41頁。

[作用和用途]1抑制唾液腺、汗腺等外分泌腺分泌.用于盜汗、流涎和麻醉前給藥。2散瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹:用于檢查眼底,驗光和虹膜炎。眼內(nèi)壓升高系不良反應(yīng)。第二十六頁，共四十一頁。第二十六頁，共41頁。第二十七頁，共四十一頁。第二十七頁，共41頁。3松弛胃腸、膀胱等平滑肌:尤其對處于痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用明顯。主要用于內(nèi)臟絞痛。膽絞痛需配用度冷丁。第二十八頁，共四十一頁。第二十八頁，共41頁。4興奮心臟:小劑量時可阻斷突觸前膜M1受體（抑制負反饋），使Ach釋放增加，以及興奮迷走中樞,使部分病人心率輕度短暫減慢。中高劑量（1～2mg）阻斷心臟M受體而使心率加快，尤其在迷走張力較高的青壯年。可用于治療心動過緩和房室傳導阻滯。第二十九頁，共四十一頁。第二十九頁，共41頁。5抗休克作用:大劑量擴張血管,改善微循環(huán),在補充血容量的基礎(chǔ)上,治療感染性休克。6解除M樣作用癥狀:用于治療有機磷酸酯類引起的中毒。第三十頁，共四十一頁。第三十頁，共41頁。常見的不良反應(yīng)是口干、視近物模糊、瞳孔散大等。大劑量興奮中樞，嚴重中毒由興奮轉(zhuǎn)入抑制。第三十一頁，共四十一頁。第三十一頁，共41頁。注意：1治療休克時要補充血容量。2體溫在39℃以上,用阿托品前要先降溫。3前列腺肥大、青光眼及有眼壓升高者應(yīng)禁用。第三十二頁，共四十一頁。第三十二頁，共41頁。東莨菪堿（scopolamine）

外周作用與阿托品相似,中樞作用表現(xiàn)為小劑量鎮(zhèn)靜,大劑量催眠.主要用于麻醉前給藥、震顫麻痹、防暈止吐和感染性休克。第三十三頁，共四十一頁。第三十三頁，共41頁。山莨菪堿（anisodamine）天然品654,人工合成品654-2。作用與阿托品相似。但解痙作用選擇性高,抑制唾液分泌和擴瞳作用為阿托品1/20～1/10,中樞興奮作用很弱。主要用于感染性休克和胃腸絞痛。第三十四頁，共四十一頁。第三十四頁，共41頁。二、阿托品的合成代用品（一）合成擴瞳藥：后馬托品。（二）合成解痙藥：丙胺太林（普魯本辛）等。第三十五頁，共四十一頁。第三十五頁，共41頁。第二節(jié)N膽堿受體阻斷藥一、N1膽堿受體阻斷藥即神經(jīng)節(jié)阻斷藥。如美加明和咪噻吩等，曾作為抗高血壓藥物，用于治療高血壓危象。第三十六頁，共四十一頁。第三十六頁，共41頁。二、N2膽堿受體阻斷藥（一）非去極化型肌松藥即骨骼肌松弛藥，又稱競爭性肌松藥，其阻斷N2受體的作用是可逆的。第三十七頁，共四十一頁。第三十七頁，共41頁。筒箭毒堿（d-tubocurarine）依次松弛頭頸部、四肢、軀干、肋間及膈肌，大劑量也可阻斷神經(jīng)節(jié)及促進組胺釋放。作為全身麻醉的輔助藥，用于外科手術(shù)。中毒后可用新斯的明解救。第三十八頁，共四十一頁。第三十八頁，共41頁。（二）去極化型肌松藥琥珀酰膽堿（succinylchline，司可林，scoline）作用快而短暫，適用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴用作全麻時的輔助藥。第三十九頁，共四十一頁。第三十九頁，共41頁。去極化型肌松藥的特點：①常先出現(xiàn)短時的肌束纖顫。因肌松作用可有兩個時相。第1相是開放離子通道使后膜去極化，產(chǎn)生終板電位，出現(xiàn)短暫的肌束顫動；大量或反復給藥后進入第2相，