環(huán)境化學(xué)污染物與人類健康

環(huán)境化學(xué)污染物與人類健康RoNTIER環(huán)境化學(xué)污粢物與人類健康?魏慶義金力周宗燦李濤鄭玉新王忠旭何鳳生中國是經(jīng)濟發(fā)展最快的發(fā)展中國家之一.一方面快速發(fā)展的經(jīng)濟使人民生活不斷提高，另一方面環(huán)境污染、尤其是環(huán)境化學(xué)物的嚴重污染對人體健康帶來多種危害，包括呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、出生缺陷等，甚至死亡。毋庸置疑，嚴重的環(huán)境污染可導(dǎo)致受害的眾多民眾失去健康和勞動能力.甚至喪失生命，是重大的社會問題乃至國際化問題，如著名的英國倫敦煙霧事件、美國洛杉磯汽車尾氣事件以及日本新瀉的水俁病。環(huán)境化學(xué)物還有可能被犯罪分子利用作為恐怖活動的工具，使社會面臨威脅和挑戰(zhàn)。由于目前還不可能對環(huán)境化學(xué)物做到“零排放”控制，在中國經(jīng)濟和技術(shù)發(fā)展水平不平衡的現(xiàn)狀下，如何有效地預(yù)警和預(yù)防環(huán)境化學(xué)物污染對人類健康的危害，是當今環(huán)境醫(yī)學(xué)科學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。中國環(huán)境醫(yī)學(xué)研究長期以來基礎(chǔ)比較薄弱.但隨著現(xiàn)代生命科學(xué)的迅猛發(fā)展.中國的環(huán)境基因組學(xué)研究已經(jīng)啟動.即在國家重大基礎(chǔ)研究項目（973）的資助下，2002年啟動了“環(huán)境化學(xué)污染物致機體損傷及其防御的基礎(chǔ)研究〃項目。該項目將中國環(huán)境醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀科研隊伍集中在一起，選用中國具有代表性的環(huán)境化學(xué)污染物，以環(huán)境相關(guān)損傷靶部位和機制為基礎(chǔ)。著重研究環(huán)境化學(xué)污染物的應(yīng)答基因及其表達調(diào)控、易感基因功能、DNA損傷和修復(fù)、耐受/適應(yīng)、應(yīng)答蛋白質(zhì)的抗損傷、細胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體通路紊亂調(diào)控的機制以及生物資源信息和危險性評價。環(huán)境化學(xué)物與機體的交互作用環(huán)境化學(xué)污染物對人群健康的影響，通常以低劑魏慶義，李濤，鄭玉新，王忠旭，研究員；何鳳生，中國工程院院士，研究員：中國疾病預(yù)防控制中心，北京100050。金力：教授，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院.上海200433。周宗燦：教授，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京100083。weiQingyi,LiTa0,zhengYuxjn,waJlgzhon野u,Professor;HeFengsheng,MemberofCAE,Professor:ChinaCDC,Be町ing100050.JinLi:Pmfessor,Sch00lofLjfesciences,FudanuniversiIy2001433.Zh叫Z0ngcaIl:Professor,Sch00lofMedicine,PekingUniversity,Beiing100083.26科學(xué)2007年5月（59卷3期量、長期暴露的累積效應(yīng)為特點。當污染物在人體內(nèi)超負荷時，機體的損傷和防御能力之間失去動態(tài)平衡，首先表現(xiàn)為亞臨床狀態(tài)，其特征是分子和細胞水平的可逆性損傷。如不及時干預(yù)，這種早期損傷將進展為非可逆性并導(dǎo)致疾病，甚至死亡。環(huán)境醫(yī)學(xué)研究難度大，技術(shù)手段要求高，既往的研究又比較分散，因此，中國在環(huán)境相關(guān)疾病的早期預(yù)防和生物學(xué)標志的研究還處于初始發(fā)展階段，許多關(guān)鍵科學(xué)問題迄今未能解決。目前環(huán)境醫(yī)學(xué)科學(xué)家對人類大多數(shù)疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結(jié)果已達成共識。環(huán)境化學(xué)物質(zhì)與生物機體有害的交互作用表現(xiàn)為毒效學(xué)和毒動學(xué)兩方面的問題。毒效學(xué)（toxicodvnamics,又稱毒效動力學(xué)）研究化學(xué)污染物對機體作用的規(guī)律，包括化學(xué)污染物的劑量一時問與機體毒效應(yīng)的關(guān)系。闡明化學(xué)污染物引起毒效應(yīng)的原理。毒動學(xué)（toxicokinetics,又稱毒物動力學(xué)）和生物轉(zhuǎn)化（代謝）研究機體對化學(xué)污染物處置的動態(tài)變化，包括化學(xué)污染物在體內(nèi)隨時間的量變化和質(zhì)變化的規(guī)律。環(huán)境因素對機體的有害作用表現(xiàn)為各個不同級別的損傷效應(yīng)，如分子水平的基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的損傷、細胞結(jié)構(gòu)的損傷和功能的紊亂、乃至器官功能的紊亂。而機體對抗環(huán)境因素的作用表現(xiàn)為機體防御功能，如環(huán)境化學(xué)物的代謝解毒、DNA和細胞損傷的修復(fù)、細胞周期的核查控制以及機體免疫功能的增強。中國在環(huán)境與機體交互作用方面的研究已有相當積累.近年來這方面的基礎(chǔ)研究有了可喜的長進。特別是分子遺傳學(xué)和分子流行病學(xué)研究初見端倪，部分研究成果已趕上世界先進水平。毒物基因組學(xué)是一門與遺傳學(xué)、基因組水平上RNA表達（轉(zhuǎn)錄組學(xué)）、細胞和組織范圍的蛋白表達（蛋白質(zhì)組學(xué)）、代謝譜（代謝組學(xué)）、生物信息學(xué)和常規(guī)毒理學(xué)結(jié)合.以闡明化學(xué)物作用模式和基因一環(huán)境交互作用潛在意義的科學(xué)。測量全分子表達改變的高通量（〃組學(xué)〃）技術(shù)在毒理學(xué)中應(yīng)用的基本假定是所有的毒理學(xué)相關(guān)效應(yīng)均伴隨有基因表達模式的改變。所以。毒效應(yīng)可以通過毒物誘導(dǎo)的特異性轉(zhuǎn)錄和翻譯的改纛萬方數(shù)據(jù)變、代謝的相關(guān)改變、表達改變的特異模式（“指紋”）來表征，毒物所誘導(dǎo)的這些改變對于有著相似毒性作用模式的所有化合物都是相似的。研究的基本思路是表型錨定（phenotypicanchoring），表型錨定是確定生物體在特定時間的特定暴露或劑量下特定表達譜與藥理學(xué)或毒理學(xué)表型之有效生物學(xué)標志的特征生物學(xué)標志類型有效性的特征暴露標志t能聯(lián)系外暴露的水平及已評估的混雜暴露和背景暴露效應(yīng)標志能聯(lián)系風(fēng)險的增加及已評估的混雜因素和效應(yīng)調(diào)節(jié)因素易感性標志能區(qū)分處于根據(jù)特定暴露導(dǎo)致有風(fēng)險的亞組人群+暴露標志也可通過與有害健康效應(yīng)或與在靶器官中化學(xué)物濃度的聯(lián)系來驗證。間關(guān)系的一個過程。利用表型錨定的方法，來確定化學(xué)污染物的毒作用機制和毒作用模式。對環(huán)境應(yīng)變而產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的研究主要是理解應(yīng)激信號的變化并轉(zhuǎn)運至細胞核的過程，鑒定在各種應(yīng)激條件下何種基因被誘導(dǎo).確定此種誘導(dǎo)的表型結(jié)果。在整體條件下則還涉及神經(jīng)及內(nèi)分泌等系統(tǒng)的反應(yīng)。目前已鑒定了多種環(huán)境應(yīng)答基因，大致上可分為特異性應(yīng)答基因和非特異性應(yīng)答基因，鑒定環(huán)境應(yīng)答基因有助于理解毒作用機制（模式）和發(fā)展新的生物學(xué)標志。環(huán)境化學(xué)物的危險度評定危險度評價在預(yù)防控制環(huán)境化學(xué)污染物對健康危害和管理決策中將起到極其重要作用。危險度評價的結(jié)果將為制定化學(xué)污染物環(huán)境接觸標準、提出預(yù)防和干預(yù)對策、以及評價干預(yù)控制效果提供方法學(xué)基礎(chǔ)。然而。目前的危險度評價過程中還存在著很多不確定因素，其準確度和精密度都還不盡人意。其中環(huán)境化學(xué)污染物對人體作用機制認識的不足也是其主要原因。隨著對機制認識的深入，以機制為基礎(chǔ)的環(huán)境化學(xué)污染物危險度評價的開展，危險度評定中的不確定性將大大降低，其準確性和精密度得以提高。以機制為基礎(chǔ)的危險度評估依賴于基礎(chǔ)學(xué)科研究的成果。在基礎(chǔ)學(xué)科方面，分子生物學(xué)的縱深發(fā)展并與分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)的結(jié)合，產(chǎn)生了前沿的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)：而基因組學(xué)的自身擴展和應(yīng)用.又產(chǎn)生了許多相關(guān)的新興學(xué)科，如環(huán)境基因組學(xué)、疾病基因組學(xué)、毒物基因組學(xué)等等。在應(yīng)用學(xué)科方面，多學(xué)科（如基礎(chǔ)和應(yīng)用學(xué)科）交叉產(chǎn)生了眾多極為活躍的交叉應(yīng)用學(xué)科。其中包括分子流行病學(xué)和生物信息學(xué)。因此，應(yīng)用這些基礎(chǔ)學(xué)科研究的方法學(xué)和成果是環(huán)境化學(xué)染物評估的重要組成部分。對化學(xué)污染物的健康危險性評定可從下述幾方面著手：（1）利用循證毒理學(xué)（evidence—basedtoxicology）的概念和方法，基于毒作用模式建立致癌和非致癌統(tǒng)一的健康危險性評毒性預(yù)測或優(yōu)先性體外試驗高誦量組學(xué)技術(shù)體內(nèi)試驗毒理學(xué)研究定方法；（2）利用化合物的定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)性（QSPR）和（或）定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性（QSAR）預(yù)測毒效應(yīng)和關(guān)注的優(yōu)先性；（3）利用生理毒動學(xué)（PBTK）模板和（或）毒動學(xué)一毒效學(xué)（TK—TD）模型及平行程序法，用于動物到人的外推；（4）發(fā)展劑量反應(yīng)模板和確定外推起始點；（5）用于劑量從高到低的外卜推，對生物學(xué)標志進行有效性驗證；（6）利用群體毒動學(xué)，確定毒動學(xué)人群分布；（7）利用體外試驗和高通量組學(xué)技術(shù)，確定毒效學(xué)人群分布。以生物學(xué)標志為基礎(chǔ)的預(yù)警生物學(xué)標志是指能在機體內(nèi)測定的任何物質(zhì)或其產(chǎn)物、結(jié)構(gòu)或過程，并且能影響或預(yù)測結(jié)局或疾病的發(fā)生率。生物學(xué)標志可分類為暴露標志、效應(yīng)標志和易感性標志。生物學(xué)標志，尤其是在環(huán)境流行病學(xué)和分子流行病學(xué)中的充分應(yīng)用，結(jié)合人群遺傳學(xué)和基因組學(xué)的方法學(xué)，可成為評價外源化學(xué)物健康危害和危險度評定的有力工具。對于已發(fā)現(xiàn)的大量生物學(xué)標志。關(guān)鍵問題是其有QSPR/QsAR化學(xué)物暴露靶器官毒效應(yīng)翼曼喜萋毖｝f磕贏或全身毒性1U竺竺蘭竺結(jié)構(gòu)預(yù)警環(huán)境監(jiān)測卜一叫外暴露預(yù)警 一 JL...一…流行病學(xué)研究預(yù)警體系毒理學(xué)研究、生物學(xué)標志與預(yù)瞀的關(guān)系框架圖機體暴露于化學(xué)物后?；瘜W(xué)物通過毒動學(xué)（代謝）過程分布到靶器官。在靶器官中化學(xué)物或其活性代謝物的水平?jīng)Q定了毒作用的性質(zhì)和程度。毒理學(xué)利用標準體內(nèi)動物實驗確定毒效應(yīng)，還可利用osPR/QsAR、體外毒理學(xué)試驗及基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的高通量技術(shù)，對毒效應(yīng)進行預(yù)測和機制研究。流行病學(xué)研究可檢測人群中多種生物學(xué)標志。包括反映毒動學(xué)（代謝）過程的暴露標志、反映毒效學(xué)的效應(yīng)標志和易感性標志，機體對化學(xué)物的易感性取決于毒動學(xué)（代謝）和毒效學(xué)的差異。利用QsPR/QsAR可進行結(jié)構(gòu)預(yù)警，環(huán)境監(jiān)測可進行外暴露預(yù)警，流行病學(xué)的生物學(xué)標志研究可進行內(nèi)暴露預(yù)警、毒效應(yīng)預(yù)警、易感性預(yù)警。 —i科學(xué)j27萬方數(shù)據(jù)RoNTlER效性的人群驗證，特別是特殊暴露人群（如特殊職業(yè)或工作種類）和易感人群（如有遺傳缺陷的人或孕婦、兒童和老年人）。目前，絕大多數(shù)效應(yīng)標志和易感性標志尚未進行有效性驗證。因此，應(yīng)發(fā)展以機制和生物學(xué)標志為基礎(chǔ)的預(yù)警體系，包括結(jié)構(gòu)預(yù)警、外卜暴露預(yù)警、內(nèi)暴露預(yù)警、毒效應(yīng)預(yù)警、易感性預(yù)警等。生物學(xué)標志的不斷發(fā)現(xiàn)和方法學(xué)的不斷完善，促進現(xiàn)代分子流行病學(xué)的發(fā)生和發(fā)展。分子流行病學(xué)特別注重人群中潛在的遺傳和環(huán)境危險因素及其交互作用，生物學(xué)標志是其主要手段，通過闡述從分子到疾病的形成過程中一切生物學(xué)標志在家系和群體的分布和差異，做到易感人群和疾病的評估、早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防。系統(tǒng)毒理學(xué)近年來，現(xiàn)代分子生物學(xué)理論方法和技術(shù).特別是基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)等大規(guī)模高通量技術(shù)和理論體系的迅猛發(fā)展.形成了系統(tǒng)生物學(xué)的網(wǎng)絡(luò)，成為當代生命科學(xué)的熱點。這些學(xué)科的理論和技術(shù)與環(huán)境醫(yī)學(xué)相結(jié)合，再結(jié)合相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面的新成就，推動了國內(nèi)外環(huán)境醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的進展。目前，國外環(huán)境基因組學(xué)剛剛起步，綜合環(huán)境應(yīng)答基因和功能的基礎(chǔ)研究正在開展，蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)與環(huán)境醫(yī)學(xué)的結(jié)合處于萌芽狀態(tài)，環(huán)境醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)生物學(xué)可以說尚未開展。在中國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域.已初步形成了系統(tǒng)生物學(xué)的框架。但在環(huán)境醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這些理論和技術(shù)尚未得到充分的結(jié)合應(yīng)用，如能及時抓住歷史機遇.借鑒目前已經(jīng)初步建立的各種組學(xué)的最新成果。應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的理論和高新技術(shù)，深入地進行環(huán)境化學(xué)污染物等對機體早期損傷及致病的環(huán)境醫(yī)學(xué)研究，則完全有望在該學(xué)科領(lǐng)域達到國際水平。目前，中國在以生物學(xué)機制為基礎(chǔ)的環(huán)境化學(xué)物危險度評定的研究方面還處于探索階段，已經(jīng)受到了政府的高度重視，設(shè)立的環(huán)境973研究項目著重對環(huán)境化學(xué)污染物與機體交互作用致人類健康損害與機體防御的機制研究.對整合中國環(huán)境與健康的科研隊伍、提高機制研究的能力、培養(yǎng)后續(xù)科研人才，將起巨大的推動作用。進一步探討環(huán)境化學(xué)污染物對人體健康影響的危險性評估理論與技術(shù)，將有利于尋找適合中國國情的、指導(dǎo)化學(xué)品危險度管理的策略與技術(shù)，以迎接環(huán)境化學(xué)污染物危險度評定帶來的挑戰(zhàn)，造福于廣大民眾.有利于建立和諧社會。[ljKundiM.causalityalldtheim6rpretationofepidemi010西cevidence.眈"iron脅dmPe唧ec￡,2006,114:969.E2]RudenC.PrinciplesaJldpracticesofhealthriskas8essmentundercurrentEUregulations.尺eg以％oicof吼研nHcof,2006,Feb,44(l):14.【3】H咖minkiK,L0renzoBe珊ejoJ,Fo枷A.Thebalancebetweenherital)learLdenviro砌entalaetiology《humalldisease.IV越Re口Ge聊‘，2006(7):958.[4]GuzelianPS,Victom伍MS,HalmesNc,ef越.Evidence—basedto]【icology:acomprehensive婦neworkforcausation日“mE和％0據(jù)of,2005,":16l.[51WatersMD,FostelJM.T0xicogenomicsalldsystemstoxicology:aimsalldpr08pects.A謗Re鈔Ge聊￡,2004(5):936.【6】watersMD,Seu(irkJK,0ldenK.Theimpactofnewtechnolo舀esonhumallp叩uhtionstlldies.肘眥mRes,2003，544:349.[7】Wake矗eldJ.Environmentalgenomepmject:五0cusingondi&rencestounderstalldthewh01e.脅加nm也hPe唧ec￡,2002,110:A757.PitotHC,Dra夥mYP.Chemicalcarcinogenesis,門KlaassenCD,ed.CasarettandDouH'sT0)【icolo科：％eBasicScience0fPoisons.6thed.NewYork:McGraw一Hill.2001:241.0ldenK,WilsonS.Environmentalhealthandgenomics:visionsalIdimplications^AgHeDGe船#,2000（1）:149,WH0W0rkingGroup.Evaluationallduseofepidemiolo西calevidenceforenvir01l11lentalhealt}lriskassessment:WHOguidelinedocument.E刪衲，n肌以琥Pempec￡,2000,108:997.關(guān)鍵詞：環(huán)境化學(xué)污染物生物學(xué)標志危險度評定環(huán)境基因組學(xué)環(huán)境與機體交互作用一沙塵暴引起火星全球變暖據(jù)英國IV甜“reo2007,446:646報道，