藥物合成設(shè)計(jì)逆合成d

第九章

合成方法學(xué)

——逆合成法

9.1引言

20世紀(jì)60年代后期，以E.J.Corey為代表的合成化學(xué)家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他從設(shè)計(jì)方法學(xué)的角度將有機(jī)合成涉及的所謂“建筑藝術(shù)”與邏輯推理很好地結(jié)合起來(lái)，同時(shí)吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循的有機(jī)合成方法學(xué)，是對(duì)化學(xué)的又一巨大貢獻(xiàn)。Corey的有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機(jī)合成實(shí)踐活動(dòng)，具有相當(dāng)大的影響力，Corey也因此獲得了1990年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。E.J.CoreyE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對(duì)不是輕松的活，官能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額。

全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對(duì)人類有用的，天然無(wú)法大量提供的化合物。

E.J.Corey的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)物。

1959年31歲的Corey在Illionis大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和R.B.Woodward一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個(gè)領(lǐng)域的廣闊宇宙。

E.J.Corey

他對(duì)于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時(shí)候到他獲得1990年諾貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和同時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到1990年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構(gòu)：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），?？舅?，卟啉等等。

前面提到過(guò)E.J.Corey的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。長(zhǎng)葉松萜烯(longifolene)的全發(fā)表于1961年，是E.J.Corey的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合物，在雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架上的兩個(gè)非橋頭碳原子又連了一個(gè)環(huán)。合成是從萘骨架#開(kāi)始的。保護(hù)羰基后wittig反應(yīng)，OsO4氧化,pinacol片吶醇重排后就得到了擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。

據(jù)說(shuō)?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無(wú)論其結(jié)構(gòu)測(cè)定還是全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗?4個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)官能團(tuán)。合成并非從基本原料開(kāi)始,就是說(shuō)不是我們出題老師經(jīng)常給的4個(gè)碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)接----這么多碳和手性中心的玩意誰(shuí)敢慢慢接上來(lái)。

很多碳碳鍵都是用wittig反應(yīng)然后氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。E.J.Corey

漂亮，簡(jiǎn)單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫(xiě)越是需要實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龍記》結(jié)尾的一句“只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白”藏著多少傷心的故事。

銀杏毒素B，顧名思義是從銀杏樹(shù)上提取出來(lái)的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。特點(diǎn)在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔，11個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手性碳沒(méi)幾個(gè)，才8個(gè)而已，其中4個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團(tuán)和手性中心太多，無(wú)疑是有機(jī)合成的天敵。Corey在1988年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開(kāi)始，經(jīng)過(guò)幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機(jī)試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)化合物。然后是一個(gè)[2+2]烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)，過(guò)氧酸氧化羰基。幾次官能團(tuán)變換以后用特殊試劑(一個(gè)環(huán)氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒(méi)見(jiàn)過(guò)這種玩意）形成第五個(gè)環(huán)，該環(huán)其實(shí)就是用氧搭了個(gè)橋。最后一個(gè)環(huán)是用過(guò)氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)生成。

9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意圖：目標(biāo)分子（靶分子）中間體1中間體n起始原料結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)反應(yīng)

2．原料：市場(chǎng)上易購(gòu)得的合成靶分子的較簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物。廣義的原料還可將多步合成中前一反應(yīng)的產(chǎn)物（中間體n）視為后一步合成(中間體n－1)反應(yīng)的原料。

1．靶分子：即目標(biāo)分子（TM），凡所需合成的目標(biāo)分子均稱為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間體。在逆合成分析中，可以將前一步結(jié)構(gòu)變換的中間體視為后一步結(jié)構(gòu)變換的靶分子（變換靶分子）。

3．中間體：合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場(chǎng)上難以購(gòu)得的需自行合成的有機(jī)化合物。

9.2.2.逆合成法基本概念

4．結(jié)構(gòu)變換：逆合成方向上的結(jié)構(gòu)變化稱為結(jié)構(gòu)變換。為了區(qū)別于用“

”表示的正常的合成方向，常用“

”表示逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換過(guò)程。

5.合成元（synthon）與合成等效劑:

合成元——逆合成分析中目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元。合成等效劑——與合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的穩(wěn)定化合物。表9.1合成元和合成等效劑的幾個(gè)實(shí)例

示例目標(biāo)分子合成元合成等效劑轉(zhuǎn)化的依據(jù)1酮與格氏試劑的反應(yīng)2偶姻反應(yīng)（酮醇縮合）3Diels-Alder反應(yīng)

合成元的類型：

（1）a型合成元:具有親電性或能接受電子的合成元——碳正離子合成元

（2）d型合成元:具有親核性或能給出電子的合成元——碳負(fù)離子合成元

（3）r型合成元:自由基合成元

（4）e型合成元:中性分子合成元

合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者有互相聯(lián)系。在例3情況下，二者指的是同一種化合物。6．結(jié)構(gòu)變換的主要類型改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換

FGIFGAFGRdisconrearr改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向切斷——切斷化學(xué)鍵的方法,把靶分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以上的合成元，以此來(lái)簡(jiǎn)化目標(biāo)分子的一種結(jié)構(gòu)變換方法（3）逆向重排——按某一重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開(kāi)或重新組裝，以此來(lái)簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。（2）逆向連接——把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來(lái)，使之形成新的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成元。不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向官能團(tuán)互換（FGI)（2）逆向官能團(tuán)添加（FGA)（2）逆向官能團(tuán)除去（FGR)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的主要目的是：①使目標(biāo)分子變換成一種更易合成的前體化合物或易得的原料；②為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子變換成必要的形式；③添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)域或立體選擇性?？傊?，逆合成分析就是通過(guò)以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)的。7．逆合成元（ertron）在對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成轉(zhuǎn)化時(shí)，要求目標(biāo)分子中存在某些必要的結(jié)構(gòu)單元.只有這種結(jié)構(gòu)單元存在時(shí)才能進(jìn)行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成元是逆合成分析中進(jìn)行某一結(jié)構(gòu)變換所必要的結(jié)構(gòu)單元。8.合成寬樹(shù)為合振成目饑標(biāo)分伏子設(shè)大計(jì)的歷多條鍵相互須關(guān)聯(lián)室或相迷互獨(dú)宅立的嫌逆合熱成路癢線的刪平面帖展示福圖，估猶如咳一株倒長(zhǎng)檢的樹(shù)廳，該紙圖像慣就稱血為合份成樹(shù)。合成院樹(shù)的惜樹(shù)根渣即為柜目標(biāo)丈分子溫（TM薯)；每蒼一條錦枝干悠的末陣梢即秋為每袖一條孫逆合趙成路小線的泡起始磚原料處。9.種3逆合齊成分確析中跑的結(jié)山構(gòu)變冶換技晌巧9.吹3.磚1.優(yōu)先浴考慮婆骨架班的形蹤蝶成分子逃骨架瓦的形泰成是另設(shè)計(jì)切合成邁路線倡的核縫心，秤因此禿在逆誘合成京分析拒的結(jié)腫構(gòu)變驚換中獎(jiǎng)，應(yīng)昨盡可督能優(yōu)虧先考披慮碳訓(xùn)碳鍵暗形成兵（升缸級(jí)反既應(yīng)）粱的逆招向結(jié)催構(gòu)變綿換，妙亦即嚇優(yōu)先金考慮“di命s”。例1：骨架辣的形紐奉成往向往離侮不開(kāi)月官能府團(tuán)的蘿協(xié)同比作用亂，因密為碳-碳鍵夸形成繞的位尊置往驕往就寨在官懲能團(tuán)碗所在北的或本受官庫(kù)能團(tuán)餃影響營(yíng)的鄰田近部礦位上。因跟此，倡要形水成碳-碳鍵冤，必硬須考值慮在瓣目標(biāo)催分子河官能姑團(tuán)附花近的烈適當(dāng)初位置幣上拆壞卸目偶標(biāo)分葵子。9.箏3.盒2碳－調(diào)雜原邪子鍵蛋先拆連接局雜原哀子（繳如O、N、S等）隨的化舅學(xué)鍵庸往往簡(jiǎn)是不冒穩(wěn)定燃的，飽而且怕在合仇成過(guò)撕程中刃既容訊易連假接，凡也容告易斷撕裂，講因此系在合擋成復(fù)敲雜分鎖子時(shí)，將吊碳雜曾原子盒之間柱的鍵虛留在娘最后靠幾步鈔形成棟，是計(jì)比較渡有利恨的。這樣宵做，防一方售面可遍以避淺免早摸期反揮應(yīng)對(duì)諷這個(gè)敬鍵的難侵襲漆，另能一方堪面又曠可以爭(zhēng)選擇隔溫和院的反砍應(yīng)條聰件來(lái)獻(xiàn)連接跌，避游免在扔后期擱反應(yīng)互中，擊傷害渡已引鋒入的砍官能呢團(tuán)。降故優(yōu)似先切才斷目器標(biāo)分暑子中塘的碳臺(tái)－雜檢原子西鍵對(duì)權(quán)合成襪路線妙是有扎利的遙。例2：合成肌：例3：TM炮3逆合劃成分漏析：合成跡：例4：逆合段成分抄析例5：逆貴合成減分析合成舌：9.嘗3.挨3優(yōu)先率在官揚(yáng)能團(tuán)創(chuàng)處切低斷官能闊團(tuán)是寫(xiě)分子伴中最晶活躍瓣的部橫位，掉也是疼鍵容委易連朋接的遙地方塊。在逆叉合成熔分析涌中，寇應(yīng)優(yōu)碑先考纏慮官習(xí)能團(tuán)障處的耐切斷悅。合成團(tuán)：例6：逆箭合成離分析合成抽：例7：逆羊合成腳分析9.虎3.婚4添加疲輔助撐官能濃團(tuán)后箭再切桌斷有些遙化合榴物直喘接拿鳳來(lái)切蚊斷比怕較困姜難，愚此時(shí)廢如果微在某賠一部劣位添狹加某斤種官持能團(tuán)丘，問(wèn)編題就餃會(huì)得器到解冶決。壺但在娛添加曲輔助呼官能室團(tuán)時(shí)典應(yīng)確澆認(rèn)它貢又是導(dǎo)易被威除去鴿的，閃否則獻(xiàn)不能鄙添加兇。脂例8：逆合殊成分悲析合成蛋：合成國(guó)：例9：山逆合襯成分辭析合成間：例10：待逆合義成分載析合成攏：例11：廳逆合犯成分口析合成蠅：例12：召逆合渡成分月析9.痕3.桿5鏈分漢支處蹤蝶優(yōu)先妥拆開(kāi)目標(biāo)掃分子頸中支禾化度亞較高國(guó)的部辛位，常常戒是由輕一些口碳－冒碳成筍鍵反除應(yīng)造梳成的。沾優(yōu)先遣拆開(kāi)金目標(biāo)幣分子砌中支基化度吳較高部盯位的郵碳鏈翁，有續(xù)助于板快速嘆簡(jiǎn)捷勢(shì)地簡(jiǎn)化內(nèi)目標(biāo)抱分子拳。例13：拋逆合忘成分辱析在a和b處拆樂(lè)開(kāi)，按均最潤(rùn)靠近技官能膚團(tuán)，樂(lè)但a處最會(huì)靠近光支化奧度較宵高的梁部位程，故葬選擇a處拆祥開(kāi)。TM饒13合成腿：合成流：例14：隱逆合柱成分化析合成踏：9.柴3.揀6分子婆對(duì)稱匙性的生利用有些堅(jiān)目標(biāo)兼分子孤包含坦或隱玻含著呼對(duì)稱聾結(jié)構(gòu)折，恰擺當(dāng)?shù)剀埨煤舆@種性結(jié)構(gòu)湊上的獲對(duì)稱飽性可撈以使定合成濾路線舌大為源簡(jiǎn)化撈。例15：聞逆合掌成分液析：合成鐮：例16：罰逆合軌成分格析此分同子表灰面上支并無(wú)耍對(duì)稱展性，酒但是忍經(jīng)適秀當(dāng)?shù)哪窘Y(jié)構(gòu)稻變換己或回扁推就劍可以蜘找到展分子笨的對(duì)拋稱性披，即朋目標(biāo)胖分子嗚存在禁潛在部的分千子對(duì)觀稱性暮。合成雨：例17：價(jià)逆合蠢成分勿析武茲構(gòu)反應(yīng)9.燈4幾種駐重要充化合步物的爭(zhēng)合成夸路線殊設(shè)計(jì)9.厚4.內(nèi)1單官提能團(tuán)浪化合沫物將目啊標(biāo)分賴子通膚過(guò)結(jié)津構(gòu)變?nèi)閾Q的慨逆合劇成分綁析，輝變換仗為結(jié)滑構(gòu)較現(xiàn)為簡(jiǎn)粉單的副合成竊前體憑，必游須將拖目標(biāo)喘分子少的結(jié)燃構(gòu)進(jìn)冊(cè)行適懶當(dāng)?shù)漠叢痖_(kāi)——分子飛的拆笑開(kāi)，包也就紋是將勿目標(biāo)盡分子滿中的辰某些伶化學(xué)件鍵進(jìn)蜂行切恥斷。贏根據(jù)做拆開(kāi)即的化咽學(xué)鍵聰?shù)南嗖粚?duì)位印置，浙單官扒能團(tuán)崖化合攔物的謙切斷蜓可分忠為：α-切斷登、β-切斷拋和γ–切斷潮等數(shù)位種方折式：合成悲：例18：灘逆合饅成分繪析9.惹4.慌1.刷1醇的林合成蛾路線僅設(shè)計(jì)合成添醇最礦常用問(wèn)、最詢有效擔(dān)的方茫法是槳利用陪格氏唉試劑修和羰磚基化備合物昏的反臂應(yīng)，麥但切霉斷的框方式膚要視妙目標(biāo)攏分子瞧的結(jié)侵構(gòu)而拋定。合成停：例19：趕逆合峰成分額析合成養(yǎng)：例20：冒逆合府成分基析TM矛20合成朗：例21：在逆合巨成分頁(yè)析9.他4.嘩1.乎2胺的護(hù)切斷洲及合西成路鳳線設(shè)刺計(jì)合成季胺最鞏常用隔的方坑法是杏用鹵尾代烴國(guó)與氨陪作用卡，但哈這一抹反應(yīng)拘最大微的缺附點(diǎn)是憲產(chǎn)物多為混烏合物灑，不塵利于逐高產(chǎn)吧率的第有機(jī)轉(zhuǎn)合成甚要求皮。所櫻以，浪通常岡用還弱原腈壟、硝店基化掘合物聽(tīng)來(lái)制茄備伯樣胺，崖用伯側(cè)胺與規(guī)酰鹵煤、醛惕或酮藏反應(yīng)堅(jiān)然后掘再還免原制抓備仲遞胺和嗚叔胺親。合成底：例22：類逆合之成分閑析合成讓：例23：武逆合抹成分跟析合成榆：例24：早逆合敢成分駝析在a方案虎中，惜要保銳證格太氏試隆劑對(duì)α，β-不飽文和酮頭的1,護(hù)4-加成勿，需租用亞介銅鹽工催化注；在b方案萍中巧劫妙利修用了α，β-不飽橡和酮例在還給原氨寨化反味應(yīng)中眉酮基浩的氨奴化與理烯鍵禽催化圣氫化延的同略步性們，使撞合成本路線吊大為不簡(jiǎn)化睬。9.誓4.繩1.藍(lán)3羧酸躍的合磚成羧酸菠也是顏一類膛重要蜂的有削機(jī)物鮮，有駝了羧白酸，界羧酸像衍生例物就鳥(niǎo)很容著易制良備。怎羧酸父的合過(guò)成除延了先慶回推瓦到醇主再切話斷的益路線價(jià)外，甲還有節(jié)兩種有方法餅可利溫用：枝一種燈是利炮用格喝氏試擊劑與糧二氧疊化碳粒反應(yīng)覽制備版羧酸活，另?yè)]一種撓是利材用丙捆二酸全二乙喬酯與傍鹵代測(cè)烴反楊應(yīng)制年備羧面酸。例25：刷逆合勁成分斯析TM厚.脂25合成廁：9.游4.呢2雙官燥能團(tuán)長(zhǎng)化合此物根據(jù)后兩個(gè)楚官能悶團(tuán)的謙相對(duì)碗位置腦，雙肝官能半團(tuán)化額合物賢主要財(cái)包括1,想2-、1,亦3-、1,私4-、1,稻5-、1,價(jià)6-二官宰能團(tuán)學(xué)等化案合物擦。合成炊：例26：敏逆合艙成分獨(dú)析9.閑4.爐2.麥1尸1負(fù),2籍-二官坡能團(tuán)條化合授物1．1,駛2-二醇1,陜2-二醇呼類化斃合物這通常唇用烯工烴氧礙化來(lái)罷制備界，故捧切斷志時(shí)1,危2-二醇扭先回熟推到揉烯烴汗再進(jìn)她行切狠斷。殺如果蕩是對(duì)麻稱的1,赤2-二醇閃，則罷利用傾兩分撲子酮鋒的還句原偶群合直殲接制奔得，禿偶合到劑是Mg繞-H曾g-迫Ti壩Cl4。2.流α-羥基丸酮α-羥基脫酮是駐利用歷醛、吉酮與遺炔鈉唐的親瘡核加兩成反絨應(yīng)，散然后母在叁企鍵上坡催化泳水合帆制得固。所觀以α-羥基旺酮的逝切斷震方式棋如下控：例27：攻逆合趁成分殺析合成趨：3.蕩α-羥基傅酸α-羥基航酸一澇般可摔利用裙醛、攪酮與危氫氰扁酸的魯親核漸加成璃產(chǎn)物搬的水眾解獲香得的拉。其者逆合悅成思醒路為埋：例28：革逆合居成分粱析合成你：例29：復(fù)逆合供成分皮析合成榆：9.攪4.松2.達(dá)2沸1,塔3-二官翁能團(tuán)起化合噸物1．β-羥基鹿羰基輔化合喘物和α,厭β-不飽董和羰父基化觀合物β-羥基賀羰基袖化合繪物屬齒于一受種1,厭3-二官諸能團(tuán)金化合詞物，疲由于擔(dān)它很他易脫廈水生篇成α,員β-不飽沈和羰貸基化呼合物,所以斑在此倉(cāng)將二威者的忽合成井放在此一起惱討論枕。β-羥基淡羰基農(nóng)化合乞物是醇醛踏（酮?。┛s吸合反踏應(yīng)的夫產(chǎn)物，所誦以切震斷β-羥基塑羰基疑化合寒物的冒依據(jù)陶是醇棚醛（當(dāng)酮）首縮合堡反應(yīng)然。例30：施逆合駛成分開(kāi)析合成幅：例31：擴(kuò)逆合駕成分治析合成鳥(niǎo)：此外擴(kuò)，β-羥基洪羰基僻化合碑物還仆可以桑利用Kn丘oe左ve簽na帖ge含l反應(yīng)但、Re幻玉fo生rm退at夏sk霞y反應(yīng)垮、Pe構(gòu)rk冠in反應(yīng)伍、Cl榴ai錫se栽n-倡Sc耀hm震id地t反應(yīng)萬(wàn)、Do攤eb烘ne碰r反應(yīng)弊、Co晉pe反應(yīng)卵等來(lái)丹合成鍋。這些莊反應(yīng)箱同時(shí)米也是α,牧β-不飽孩和羰頃基化低合物繭的切扯斷依晌據(jù)。絹合成α,恥β-不飽碰和羰排基化塊合物興的反某應(yīng)歸戰(zhàn)納如調(diào)下：那么唐，α,彩β-不飽嗓和羰債基化炒合物冷的的倡切斷暴就可洋歸納獵為：例32：鋤逆合綢成分就析合成菌：例33：隆逆合乏成分鉆析合成諸：2．1,繞3-二羰奪基化轉(zhuǎn)合物Cl造ai雖se敘n縮合尤反應(yīng)酷是切勺斷1,據(jù)3-二羰核基化詞合物倘的依啊據(jù)。Cl聲ai駁se廈n縮合第反應(yīng)悶包括Cl瘦ai兇se腸n酯縮猴合、謠酮酯塞縮合你、腈爬酯縮羞合等亮，這蟲(chóng)些縮信合分只別得炊到結(jié)隸構(gòu)式噴略有饑差異簡(jiǎn)的化穴合物巡壽，但揪最終陸都能愁生成1,艦3-二羰悲基化北合物戀，因劑此目降標(biāo)化線合物兄可切或斷為赤酰基畜化合斷物和α-氫試瘦劑兩伸種合肥成等朽效劑：?；卦噭┠河校禾峁│?氫的脅試劑貫有醛諷、酮幸、酯戀、腈吃。例34：載逆合番成分吧析合成凱：例35：抖逆合攀成分儀析合成闊：例36：否逆合護(hù)成分穿析合成慚：例37：駱逆合數(shù)成分銹析合成尖：例38：眾逆合嫂成分棉析合成靈：9.賤4.消2.眼3美1,融5-二羰顧基化倆合物Mi蛇ch挽ea崇l加成佳反應(yīng)盜是合唇成1,示5-二羰及基化殼合物沸的重暈要反賤應(yīng)。鎖它是引活潑端亞甲晉基化搶合物蛋（CH2XY）與α,學(xué)β-不飽武和羰梳基化象合物質(zhì)在堿詠性催搬化劑罪作用語(yǔ)下的1,堂4-親核培加成峰反應(yīng)矩。其蒜中活?yuàn)^潑亞茄甲基惕化合懸物是Mi爆ch亂ea塔l加成池的給刮予體攤，包綱括丙壯二酸思酯、茫氰乙砌酸酯賢、乙作酰乙遷酸酯駕、羧吧酸酯猾、酮盼、腈片、脂注肪族天硝基障化合音物等管。α,器β-不飽噸和羰例基化妙合物殺是Mi己ch債ea精l加成嫂的受姜體，麥包括α,滋β-不飽掃和醛究、酮系、酰袍胺、戀腈和泉硝基忠化合渣物等什。因葛此1,敲5-二羰午基化以合物億的切馬斷方黨式如闖下：例39：際逆合寧成分幣析合成寸：例40：癢逆合熟成分蝴析合成水：a法：B法：例41：驅(qū)逆合狀成分什析合成遞：9.由4.案2.蠟4聞1,忘4-二官蛋能團(tuán)淘化合瞧物1,質(zhì)4-二官柳能團(tuán)部化合有物包鴉括γ-羥基息羰基弓化合梳物、1,敘4-二羰犁基化傾合物難等。亭下面箱舉例津說(shuō)明蠻此類溪化合尼物的狠逆合桐成方?jīng)]法。1．1,被4-二羰死基化刃合物切斷鐘后得痰到A、B兩個(gè)汽合成盈元，A屬于杜正常罪的親逃核性珠合成碗元，朽它的熊合成脅等效釘劑是查含α-氫的吃醛或咬酮，艦而B(niǎo)卻是凡一個(gè)浩不合課邏輯錯(cuò)的反禁常的凈親電倍合成檢元。迷然而錯(cuò)，這社種反目常的欣合成享元確醬能找嚇到相齡應(yīng)的腰合成紛等效肆劑——α-鹵代罵羰基耀化合喪物（α-鹵代辰酮、備酸、絡(luò)酯）臂，因周為在襖鹵原踐子和是羰基橋的共無(wú)同作榴用下α-碳帶坦了部紙分正雁電荷井，使聲之成拍為好吼的親辣電試階劑。碎然而趕必須喊指出原，α-鹵代此酮（秧酸、響酯）貍的α-氫的叢酸性索也較瓜大，日因而驅(qū)它也溪是好弟的親柔核試帽劑。隸因此薦在1,塞4-二羰椅基化冰合物盜的合禮成時(shí)努，使莫用活轉(zhuǎn)潑性植比α-鹵代蘆酮（