免疫抑制劑治療炎癥性腸病

免疫抑制劑治療炎癥性腸病

Subjectheadingsinflammatoryboweldisease/therapy;immunosuppressiveagents/therapeuticuse;azathioprine/therapeuticuse;cyclosporins/therapeuticuse

1990年以前，有關(guān)免疫抑制劑治療炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)的報道較少，且有爭論；此后，關(guān)于免疫抑制劑治療IBD的臨床及實驗研究進展較大；目前對這一問題多數(shù)學(xué)者的意見漸趨一致，并認為硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)、環(huán)孢菌素(cyclosporine,CYC)、氨甲喋呤(methortrexate,MTX)療效較好.

1AZA和6-MP

臨床療效AZA的分子結(jié)構(gòu)中55%是6-MP，88%的AZA在體內(nèi)很快經(jīng)過親核酶和巰基反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP，二者作用近似.EweKetal［1］報道應(yīng)用AZAmg/kg·d～mg/kg·d和安慰劑治療42例克隆氏病(Crohn＇sdisease)4mo其有效率分別為76%和38%(P＜)，Candyetal［2］治療45例Crohn＇s病12mo和安慰劑組對照其有效率分別為56%和10%(P＜)，Presentetal應(yīng)用6-MPmg/kg·d～mg/kg·d和安慰劑治療72例Crohn＇s病12mo其有效率分別為72%和14%(P＜)，Hawthorneetal［3］應(yīng)用AZA和安慰劑治療潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)67例12mo其有效率分別為64%和41%(P＜)；總之，AZA和6-MP治療IBD中的Crohn＇s病和UC有顯著療效，但最少需用3mo～4mo，時間較長為不足之處，Sandbornetal［4］提出足夠劑量靜脈注射可縮短產(chǎn)生療效的時間.

副作用AZA和6-MP治療IBD時可產(chǎn)生兩種副作用，一是過敏性反應(yīng)，可能系藥物本身引起，有胰腺炎、發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、腹瀉等；二是非過敏性反應(yīng)，可能系所用藥物劑量和其他代謝產(chǎn)物所引起，如白細胞減少，血小板減少、感染、肝炎、惡變等.Conneletal［5］在一組大系列治療后患者的隨訪中報告：15%的患者發(fā)生副作用，其中胰腺炎占3%，骨髓抑制占2%，感染占7%，肝炎占%，其他反應(yīng)占2%，惡變發(fā)生率在3%～4%之間(但比對照組之惡變率低).

用藥劑量和對副作用檢測AZA和6-MP治療IBD對照試驗提示：產(chǎn)生療效的藥物劑量分別是mg/kg·d～mg/kg·d和mg/kg·d～mg/kg·d；如患者有白細胞和血小板減少時，應(yīng)于開始用藥之4wk內(nèi)每wk查一次血常規(guī)和血小板，于用藥之4wk～8wk內(nèi)應(yīng)每2wk查一次，爾后1mo～2mo查一次；第一年內(nèi)應(yīng)每3mo～4mo查一次肝功能，爾后4mo～6mo復(fù)查一次，如臨床療效好且無副作用，可對上藥連續(xù)使用1a～2a或更長時間.

2CYC

1臨床療效FeaganBGetal［6-8］應(yīng)用低劑量CYC 5mg/kg·dpo，對三組慢性活動期Crohn＇s和輕度Crohn＇s患者進行臨床對照試驗治療，僅有35%～40%有效率；Brynskovetal［9］用高劑量CYCmg/kg·dpo，對急性Crohn＇s病進行臨床對照試驗治療，治療組有效率59%，安慰劑組為32%，說明其療效在兩組之間有一定差異(P=)；SandbornWJetal［10-12］用po高劑量或ivCYC治療急性炎癥型和瘺管型Crohn＇s病也有一定療效，但無對照組；LichtigerSetal［13］在一小樣本報道中應(yīng)用高劑量CYC(4mg/kg·div或16mg/kg·dpo)治療經(jīng)類固醇治療無效的重癥UC，治療組有效率為83%，安慰劑組為10%，差異顯著，說明高劑量CYCpo或注射對此類患者療效滿意，但目前po低劑量CYC治療UC的報道尚未見到；產(chǎn)生療效的時間一般在2wk之內(nèi).

2副作用SandbornWJ［10］指出：使用高劑量CYC治療IBD時可產(chǎn)生以下副作用：腎功能不全占6%，高血壓11%，機會菌感染3%，癲癇發(fā)作1%，感覺異常26%，震顫7%，頭痛5%，牙齦增生2%，多毛癥13%，靜注過敏反應(yīng)%.

3用藥劑量和副作用檢測po低劑量CYC(≤5mg/kg·d)治療IBD無效，高劑量(如前所述)治療IBD則有效，用藥劑量應(yīng)使CYC在血液濃度維持在251ng/mL～350ng/mL之間；如靜滴CYC時應(yīng)每日一次或多次查血液中CYC濃度(可用HPLC或單克隆RIA法)和血漿電解質(zhì)，而poCYC時上述檢查1次/wk即可，療程中應(yīng)使血肌酐＜30%，肌酐清除率保持在正常范圍內(nèi)，血膽固醇應(yīng)＜120mg/dl，應(yīng)用CYC時間不應(yīng)超過6mo.

3MTX

1臨床療效Chamoit-prieurCetal［14-17］報道MTX25mg/wk肌注連續(xù)12wk或15mg/wkpo連續(xù)18wk，可使急性UC和Crohn＇s病得以緩解，且可減少類固醇激素的用量；KozarekRAetal［18,19］對一組小樣本無對照組的研究報告顯示：poMTXmg/wk～15mg/wk，于60wk后有40%UC和51%Crohn＇s患者癥狀緩解，一般認為使用MTX2wk～8wk即可見效.

2副作用FeaganBGetal［17］報道：低劑量MTX(25mg/wk)肌注治療94例Crohn＇s病，出現(xiàn)副作用較早，包括：血清轉(zhuǎn)氨酶升高占5%，惡心4%，皮疹1%，支原體肺炎1%；Aroraetal［16］報道poMTX治療IBD時經(jīng)常出現(xiàn)惡心；GoodmanTAetal［20-22］報道低劑量MTX長期維持治療IBD可能出現(xiàn)肝纖維化/肝硬變；ScullyCJetal［23］指出長期使用MTX還可能引起白細胞、血小板減少及骨髓抑制，其發(fā)生率約為10%～24%，但多數(shù)患者在發(fā)生輕度血細胞減少后暫時停用MTX，則即恢復(fù).

3用藥劑量和副作用檢測MTXpo25mg/wk或肌注25mg/wk3次，在12wk～16wk內(nèi)每2wk～4wk查一次谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血常規(guī)，爾后每4wk復(fù)查一次血常規(guī)，每4wk～6wk查一次谷丙轉(zhuǎn)氨酶，用藥仍是較安全的.

4免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

AZA/6-MP和MTX聯(lián)合應(yīng)用：由于AZA/6-MP和MTX在細胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物半衰期太長、合用時會增加骨髓抑制的發(fā)生，目前尚未見聯(lián)合使用治療IBD的報道，一般在停用MTX后最少觀察2wk才能使用AZA/6-MP；CYC和MTX聯(lián)合應(yīng)用：二者合用易導(dǎo)致腎功能減退，故目前也未有二者聯(lián)合使用的報道；但有學(xué)者指出：在用高劑量CYC治療IBD時，當(dāng)病情緩解后可和AZA/6-MP聯(lián)合進行維持治療，但由于未見正式公開發(fā)表資料，我們認為對這種聯(lián)合用藥應(yīng)采取慎重態(tài)度.

5免疫抑制劑治療IBD的程序

多數(shù)學(xué)者認為：對IBD治療應(yīng)根據(jù)病情采用程序化治療，即：開始時最好使用毒性最小的藥物如柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸鹽和甲硝唑，病情嚴重用上述藥物無效時可選用激素治療，如仍無效再用上述免疫抑制劑，如仍無效可考慮手術(shù)治療；由于篇幅所限，現(xiàn)僅以常見的UC為例，將其程序化治療方案用圖1表示于下，可參改.

總之，免疫抑制劑治療IBD的意見雖漸趨向一致，但尚未完全統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者認為對IBD使用免疫抑制劑對部分患者是有效地安全的；AZA/6-MP在治療難治性Crohn＇s病、瘺管型Crohn＇s病、激素依賴性UC和穩(wěn)定性UC是有效的，但要特別注意在治療過程中檢測骨髓像；低劑量CYC治療IBD無效，高劑量CYC治療嚴重激素難治性UC、嚴重激素難治性Crohn＇s、瘺管型Crohn＇s病是有效的，CYC一般不用于穩(wěn)定型Crohn＇s病或輕型UC的治療；MTX治療難治性UC、穩(wěn)定型Crohn＇s病或UC的療效尚不肯定，有待于進一步研究；無論使用哪一種免疫抑制劑，在治療過程中都應(yīng)認真觀察其副作用，并定期檢查血像、骨髓像及肝腎功能，盡量做到既有一定療效又較安全.

6參考文獻

1EweK,PressAG,SingeCC,StuflerM,UeberschaerB,HommelGetal.AzathioprinecombinedwithprednisoloneormonotherapywithprednisoneinactiveCrohn＇sdisease.Gastroenterology,1993;105(2):367-372

2CandyS,WrightJ,GerberM,AdamsG,GerigM,GoodmanRetal.Acontr

olleddloubleblindstudyofazathioprineinthemamagementofCrohn＇sdisease.Gut,1995;37(5):674-678

3HawthorneAB,LoganRFA,HawkeyCJ,FosterPN,AxonAT,SwarbrickETetal.Randomisedcontrolledtrialofazathioprinewithdrawalinulcerativecolitis.Br MedJ,1992;305(6844):20-22

4SandbornWJ,VanOsEC,ZinsBJ,TremaineWJ,MaysDC,LipskyJJetal.AnintravenousloadingdoseofazathioprinedecreasesthetimetoresponseinpatientswithCrohn＇sdisease.Gastroenterology,1995;109(6):1808-1817

5ConnelWR,KammMA,DicksonM,BalkwillAM,RitchieJK,LennardJonesetal.Long-termneoplasiariskafterazathioprinetreatmentininflammatoryboweldisease.Lancet,1994;343(8908):1249-1252

6FeaganBG,McDonaldJWD,RochonJ,LaupacisA,FedorakRN,KinnearD.Low-dosecyclosporineforthetreatmentofCrohn＇sdisease.NEnglJMed,1994;330(26):1846-1851

7JewellDP,Lennard-JonesJE,andtheCyclosporinStudyGroupofGreatBritainandlreland.OralcyclosporinforchronicactiveCrohn＇sdisease.Amulticentrecontrolledtrial.EurJGastroenterolHepatol,1994;6(3):499-505

8StangeEF,ModiglianiR,PennaAS,WoodAJ,FeutrenG,SmithPR.EuropeantrialofcyclosporininchronicactiveCrohn＇sdisease:a12monthstudy.Gastroenterology,1995;109(3):774-782

9BrynskovJ,FreundL,RasmussenSN,LauritsenK. Finalreportonaplacebocontrolled,double-blind,randomizedtrialofcyclosporintreatmentinactivechronicCrohn＇sdisease.ScandJGastroenterol,1991;26(7):689-695

10SandbornWJ.Acriticalreviewofcyclosporinetherapyininflammatoryboweldisease.InflammBowelDis,1995;1(1):48-63

11PresentDH,LichtigerS.EfficacyofcyclosporineintreatmentoffistulainCrohn＇sdisease.DigDisSci,1994;39(2):374-380

12HanauerSB,SmithMB.RapidclosureofCrohn＇sdiseasefistulaswithintravenouscyclosporineA.AmJGastroenterol,1993;88(5):646-649

13LichtigerS,PresentDH,KornbluthA,GelerntI,BauerJ,GallerG.Cyclosporineinsevereulcerativecolitisrefractorytosteroidtherapy.NEnglJMed,1994;330(26):1841-1845

14Chamiot-PrieurC,LemannM,MesnardB.TreatmentofrefractoryCrohn＇sdiseasel(CD)withmethotrexate(MTX).Gastroenterology,1993;104(3):A680(abstract)

15BaronTH,TrussCD,ElsonCO.Low-doseoralmethotrexateinrefractoryinflammatoryboweldisease.DigDisSci,1993;38(10):1851-1856

16AroraS,KatovWN,CooleyJ.Adouble-bindrandomizedplacebo-controlledtrialofmethotrexateinCrohn＇sdisease.Gastroenterology,1992;102(3):A591(abstract)

17FeaganBG,RochonJ,FedorakRN,IrvineEJ,WildG,SutherlandL.MethotrexateforthetreatmentofCrohn＇sdisease.NEnglJMed,1995;332(5):292-297

18KozarekRA,PattersonDJ,GelfandMD.Long-termuseofmethotrexateininflammatoryboweldisease