保健食品毒理學安全性評價

保健食品毒理學安全性評價第一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五反應停

thalidomide第二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五安全性安全性是首先關注的問題（審批制）保健食品（審批制）：非自愿風險藥品：自愿風險有效性

第三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五一。毒理學基礎第四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五毒理學（toxicology）從生物醫(yī)學角度研究化學物質(zhì)對生物機體的損害作用及其機制的科學。任何一種化學物在一定條件下都可能是對機體產(chǎn)生任有害作用。

第五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五毒理學描述毒理學、機制毒理學、管理毒理學（法規(guī)毒理學）毒作用譜：系統(tǒng)毒性；致突變；致畸；致癌第六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五劑量軸低30100高

┼————┼——┼——┼————————┼——┼——┼———————————┼──┼─人NOEL閾LOELNOAEL閾LOAELMTDLD50└────┘└────┘└───┘

功能長期毒性急期毒性

第七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

100┫%┫**┫○┫┫50┫┫┫*┫○┫○┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳153060

NOAELLOAELmg/kg

閾毒作用劑量—反應關系第八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五描述毒理學試驗的基本原則○化學物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?！饘嶒瀯游锉仨毐┞队诟邉┝?，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法?！鸪赡甑慕】担ㄐ坌院痛菩晕丛校嶒瀯游锖腿丝赡艿谋┞锻緩绞腔镜倪x擇。第九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五檢測和評價

人擬用劑量100倍↓↓藥物A┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓藥物B┕────┘∴毒性B>A

無毒性毒性作用安全性A>B

作用第十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五毒性評價試驗的基本目的○受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)○劑量-反應(效應)研究○確定毒作用的靶器官○確定損害的可逆性第十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

實驗動物物種選擇○對受試物在代謝、生化和毒理學特征與人最接近的物種；○選擇自然壽命不太長的物種；○易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種；○經(jīng)濟并易于獲得的物種。常規(guī)選擇物種的方式是利用兩個物種，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。系統(tǒng)毒性研究最常用的嚙齒類是大鼠和小鼠，非嚙齒類是狗。第十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五物種選擇○急性毒性試驗常用大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗常用大鼠、狗○皮膚刺激試驗和致敏試驗常用豚鼠○皮膚刺激試驗和眼刺激試驗常用兔○遺傳毒理學試驗多用小鼠○致畸試驗常用大鼠、小鼠和兔○致癌試驗常用大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗常用母雞第十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五染毒途徑

毒理學試驗中染毒途徑的選擇，應盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮途徑。第十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五溶劑和賦型劑染毒前根據(jù)染毒途徑的不同，應將受試物制備成一定的劑型。常用的是制備成水溶液、油溶液或混懸液。對溶劑和助溶劑的要求是：①所用的溶劑或助溶劑應該是無毒或?qū)嶋H無毒②與受試物不起反應，受試物在溶液中應穩(wěn)定；③與受試物的毒動學和毒效學無顯著影響；④無特殊刺激性或氣味。第十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五溶劑和賦型劑對水溶性受試物，體內(nèi)試驗首選的溶劑為水（經(jīng)口染毒）和等滲鹽水（胃腸道外染毒）。水不溶性受試物應溶于或懸浮于適當?shù)挠袡C溶劑中。混懸液最常用的賦形劑為0.5%羧甲基纖維素鈉或10%阿拉伯樹膠。受試物溶液應新鮮配制，除非已證明貯存穩(wěn)定。第十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五美國藥劑協(xié)會（1986）推薦的常用溶劑和賦型劑1。丙酮（Acetone）；2．羧甲基纖維素（Carboxylmethylcellulose，CMC）；3．玉米油（Cornoil）；4．二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMFO）；5．二甲基亞砜（Dimethylsulfoxide,DMSO）；6．乙醇（Ethanol）7．（Glycerol）甘油；；8．阿拉伯膠（GumArabic）；9．乳糖（Lactose）；10．甲基纖維素（Methylcellulose）11．甲基乙基酮，丁酮（Methylethylketone，MEK）；12．凡士林油（Mineraloil；liquidpetrolatum）；13．橄欖油（Oliveoil）；14．花生油（peanutoil/Arachisoil）15．凡士林（Petrolatum/Vaseline/petroleumJelly）；16．聚乙二醇-400（PolyethyleneGlycol-400，PEG400）；17．生理鹽水（Saline）；18．吐溫80（Tween80）；19．水（Water）（黃色示可用于經(jīng)口）第十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五一般推薦的染毒最大容積（1）經(jīng)口20ml/kg（對空腹動物）；（2）經(jīng)皮2ml/kg（根據(jù)體表面積計算，限于染毒的準確性）；（3）靜脈1ml/kg（5分鐘以上）；（4）肌肉注射0.5ml/kg（一個部位）；（5）每眼0.01ml；（6）直腸0.5ml/kg；（7）陰道：大鼠0.2ml,兔1ml；（8）吸入2mg/L；（9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。第十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五安全系數(shù)·不確定系數(shù)

不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學毒動學毒效學毒動學

100.4100.6100.5100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2)第十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五二。保健食品安全性毒理學

評價規(guī)范（2003）第二十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五保健食品安全性毒理學評價規(guī)范

（2003）

食品衛(wèi)生法、保健食品管理辦法的要求保健食品必須符合食品衛(wèi)生要求，對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害。第一部分：毒理學評價程序第二部分：毒理學檢驗方法

第二十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

主題內(nèi)容與適用范圍對受試物的要求

對受試物處理的要求保健食品安全性毒理學評價試驗的四個階段和內(nèi)容不同保健食品選擇毒性試驗的原則要求

保健食品安全性毒理學評價試驗的目的和結(jié)果判定保健食品毒理學安全性評價時應考慮的問題第一部分：毒理學評價程序第二十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

一、主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了保健食品安全性毒理學評價的統(tǒng)一規(guī)程。本程序適用于保健食品的安全性評價。第二十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

二、對受試物的要求

以單一已知化學成分為原料的受試物；含有多種原料的配方產(chǎn)品。提供原料來源、生產(chǎn)工藝、推薦人體攝入量、使用說明書等有關資料。受試物應是符合既定配方和生產(chǎn)工藝的規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應與實際產(chǎn)品相同。第二十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五三、對受試物處理的要求介質(zhì)的選擇人的可能攝入量較大的受試物處理袋泡茶類受試物的處理膨脹系數(shù)較高的受試物處理液體保健食品濃縮含乙醇的保健食品含有人體必需營養(yǎng)素等物質(zhì)的保健食品益生菌等微生物類保健食品以雞蛋等食品為載體的特殊保健食品第二十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號文件1.《關于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號）》

對保健食品涉及的各種原料物質(zhì)的管理與安全性評價作了詳細規(guī)定，將原料分為三類：藥食同源（附件1）、可用于保健食品（附件2）、禁用于保健食品（附件3）。第二十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五《通知》的主要內(nèi)容申報保健食品中涉及的物品（或原料）是我國新研制、新發(fā)現(xiàn)、新引進的無食用習慣或僅在個別地區(qū)有食用習慣的，按照《新資源食品衛(wèi)生管理辦法》的有關規(guī)定執(zhí)行。申報保健食品中涉及食品添加劑的，按照《食品添加劑衛(wèi)生管理辦法》的有關規(guī)定執(zhí)行。申報保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或原料）的，按照我部印發(fā)的《衛(wèi)生部關于印發(fā)真菌類和益生菌類保健食品評審規(guī)定的通知》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2001]84號）執(zhí)行。第二十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小薊、山藥、山楂、馬齒莧、烏梢蛇、烏梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龍眼肉（桂圓）、決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蠣、芡實、花椒、赤小豆、阿膠、雞內(nèi)金、麥芽、昆布、棗（大棗、酸棗、黑棗）、羅漢果、郁李仁、金銀花、青果、魚腥草、姜（生姜、干姜）、枳子、枸杞子、梔子、砂仁、胖大海、茯苓、香櫞、香薷、桃仁、桑葉、桑椹、桔紅、桔梗、益智仁、荷葉、萊菔子、蓮子、高良姜、淡竹葉、淡豆豉、菊花、菊苣、黃芥子、黃精、紫蘇、紫蘇籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸棗仁、鮮白茅根、鮮蘆根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。87附件1既是食品又是藥品的物品名單第二十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

人參、人參葉、人參果、三七、土茯苓、大薊、女貞子、山茱萸、川牛膝、川貝母、川芎、馬鹿胎、馬鹿茸、馬鹿骨、丹參、五加皮、五味子、升麻、天門冬、天麻、太子參、巴戟天、木香、木賊、牛蒡子、牛蒡根、車前子、車前草、北沙參、平貝母、玄參、生地黃、生何首烏、白及、白術、白芍、白豆蔻、石決明、石斛（需提供可使用證明）、地骨皮、當歸、竹茹、紅花、紅景天、西洋參、吳茱萸、懷牛膝、杜仲、杜仲葉、沙苑子、牡丹皮、蘆薈、蒼術、補骨脂、訶子、赤芍、遠志、麥門冬、龜甲、佩蘭、側(cè)柏葉、制大黃、制何首烏、刺五加、刺玫果、澤蘭、澤瀉、玫瑰花、玫瑰茄、知母、羅布麻、苦丁茶、金蕎麥、金櫻子、青皮、厚樸、厚樸花、姜黃、枳殼、枳實、柏子仁、珍珠、絞股藍、胡蘆巴、茜草、蓽茇、韭菜子、首烏藤、香附、骨碎補、黨參、桑白皮、桑枝、浙貝母、益母草、積雪草、淫羊藿、菟絲子、野菊花、銀杏葉、黃芪、湖北貝母、番瀉葉、蛤蚧、越橘、槐實、蒲黃、蒺藜、蜂膠、酸角、墨旱蓮、熟大黃、熟地黃、鱉甲。

114附件2可用于保健食品的物品名單第二十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

八角蓮、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川烏、廣防己、馬桑葉、馬錢子、六角蓮、天仙子、巴豆、水銀、長春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、關木通、農(nóng)吉痢、夾竹桃、朱砂、米殼（罌粟殼）、紅升丹、紅豆杉、紅茴香、紅粉、羊角拗、羊躑躅、麗江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、鬧羊花、青娘蟲、魚藤、洋地黃、洋金花、牽牛子、砒石（白砒、紅砒、砒霜）、草烏、香加皮（杠柳皮）、駱駝蓬、鬼臼、莽草、鐵棒槌、鈴蘭、雪上一枝蒿、黃花夾竹桃、斑蝥、硫磺、雄黃、雷公藤、顛茄、藜蘆、蟾酥。59附件3保健食品禁用物品名單第三十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五保健食品原料藥食同源（附件1）可用于保健食品（附件2）？？？？禁用于保健食品（附件3）。第三十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五以普通食品、衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)和允許用作保健食品的物質(zhì)以外的動植物或動植物提取物、微生物、化學合成物為原料生產(chǎn)的保健食品，應對該原料和用該原料生產(chǎn)的保健食品分別進行安全性評價。

該原料原則上按以下四種情況確定試驗內(nèi)容。用該原料生產(chǎn)的保健食品原則上須進行第一、二階段的毒性試驗，必要時進行下一階段的毒性試驗。？？？第三十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分:四個階段的毒性試驗。僅在國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，第一、二、三階段的毒性試驗，必要時進行第四階段毒性試驗。未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史，第一、二階段的毒性試驗，必要時第三階段毒性試驗。國際組織已對其進行過系統(tǒng)的毒理學安全性評價，先進行第一、二階段毒性試驗。必要時第三階段毒性試驗。在國外多個國家廣泛食用的原料，進行第一、二階段毒性試驗，根據(jù)試驗結(jié)果決定是否進行下一階段毒性試驗。不同保健食品選擇毒性試驗原則第三十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五2.益生菌類及真菌類保健食品評審規(guī)定

益生菌類及真菌類保健食品必須安全可靠，即食用安全，無不良反應；生產(chǎn)用菌種的生物學、遺傳學、功效學特性明確和穩(wěn)定；可用于保健食品的益生菌及真菌類菌種名單由衛(wèi)生部公布。第三十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五菌種來源及國內(nèi)外安全食用資料，菌種的安全性評價資料(包括毒力試驗)，對經(jīng)過馴化、誘變的菌種，應提供馴化、誘變的方法及馴化劑、誘變劑等資料。菌種及其代謝產(chǎn)物必須無毒無害，不得在生產(chǎn)用培養(yǎng)基內(nèi)加入有毒有害物質(zhì)和致敏性物質(zhì)?？股睾驼婢臋z測。在發(fā)酵過程中不得加入具有功效成分的動植物及其它物質(zhì)。益生菌的主種子傳代不超過10代，工作種子傳代不得超過5代。經(jīng)過基因修飾的菌種不得用于保健食品。益生菌類及真菌類第三十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五可用于保健食品的真菌菌種名單可用于保健食品的益生菌菌種名單釀酒酵母兩岐雙岐桿菌產(chǎn)朊假絲酵母嬰兒雙岐桿菌乳酸克魯維酵母長雙岐桿菌卡氏酵母短雙岐桿菌蝙蝠蛾擬青霉青春雙岐桿菌蝙蝠蛾被毛孢保加利亞乳桿菌靈芝嗜酸乳桿菌紫芝干酪乳桿菌干酪亞種松杉靈芝嗜熱鏈球菌紅曲霉紫紅曲霉益生菌、真菌菌種名單第三十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五《以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]100號可用于保健食品的真菌菌種名單可用于保健食品的益生菌菌種名單釀酒酵母兩岐雙岐桿菌產(chǎn)朊假絲酵母嬰兒雙岐桿菌乳酸克魯維酵母長雙岐桿菌卡氏酵母短雙岐桿菌蝙蝠蛾擬青霉青春雙岐桿菌蝙蝠蛾被毛孢保加利亞乳桿菌靈芝嗜酸乳桿菌紫芝干酪乳桿菌干酪亞種松杉靈芝嗜熱鏈球菌紅曲霉紫紅曲霉第三十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五酶制劑①.菌種來源及衛(wèi)生部認定的檢定單位出具的菌種檢定報告；②.菌種的毒力試驗報告；③.菌種的安全性評價報告；④.國內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻資料；⑤.發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標準（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）?！兑悦钢苿┑葹樵系谋＝∈称吩u審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]100號第三十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五①.提供明確的產(chǎn)品化學結(jié)構(gòu)式、物理化學性質(zhì)，配 體與金屬離子之比、游離元素和總元素之比；②.提供氨基酸螯合物定性、定量的檢測方法（包括 原料和產(chǎn)品）以及衛(wèi)生部認定的檢驗機構(gòu)出具的 驗證報告；③.毒理學安全評價資料④.國內(nèi)外該氨基酸螯合物用于食品生產(chǎn)的文獻資料。

氨基酸螯合物第三十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五4.對申報某些保健功能的食品進行檢測的興奮劑主要有七大類：雄性激素(類固醇)、麻醉劑(可待因、杜冷丁等)、β-2受體阻斷劑(心得安、心得舒等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(士的寧、芬氟拉明、麻黃素、咖啡因等)、利尿劑(速尿、利尿酸、安體舒通等)、β-激動劑(瘦肉精等)、肽類激素(生長激素、紅細胞生成素等)。

興奮劑檢測第四十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五第二部分：毒理學評價方法四、試驗的四個階段和內(nèi)容第一階段：急性毒性試驗第二階段：遺傳毒性試驗，30天喂養(yǎng)試驗，傳統(tǒng)致畸試驗第三階段：亞慢性毒性試驗：90天喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）

第四十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五遺傳毒性試驗：Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗TK基因突變試驗骨髓細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析其它備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗、非程序性DNA合成實驗第四十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五選擇毒理學試驗的原則要求以衛(wèi)生部規(guī)定允許用于保健食品的動植物或動植物提取物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2002］51號附件2）或微生物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2001］84號附件2和5）為原料生產(chǎn)的保健食品，應進行急性毒性試驗、三項致突變試驗和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。第四十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五選擇毒理學試驗的原則要求普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2002］51號附件1）以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品，一般不要求進行毒性實驗。用水提物配制生產(chǎn)的保健食品，如服用量為常規(guī)用量，一般不要求進行毒性試驗。如服用量大于常規(guī)用量時，需進行急性毒性試驗、三項致突變試驗和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗。用水提以外的工藝生產(chǎn)的保健食品，服用量為常規(guī)用量時，應進行急性毒性試驗、三項致突變試驗。如服用量大于常規(guī)用量時，需增加30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。第四十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五選擇毒理學試驗的原則要求營養(yǎng)補充劑用已列入營養(yǎng)強化劑名單的營養(yǎng)素的化合物為原料生產(chǎn)的保健食品，如其原料來源、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均符合國家有關要求，一般不要求進行毒性試驗。第四十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五三。毒理學試驗第四十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

各項毒理學試驗結(jié)果的判定

急性毒性試驗如LD50小于人的可能攝入量的100倍，則放棄該受試物用于保健食品。如LD50大于或等于100倍者，則可考慮進入下一階段毒理學試驗。如動物未出現(xiàn)死亡的劑量大于或等于10g/kgBW（涵蓋人體推薦量的100倍），則可進入下一階段毒理學試驗。對人的可能攝入量較大和其它一些特殊原料的保健食品，按最大耐受量法給予最大劑量動物未出現(xiàn)死亡，也可進入下一階段毒理學試驗。第四十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五遺傳毒性試驗結(jié)果的判定三項試驗,體外或體內(nèi)有一項或以上試驗陽性，放棄該受試物用于保健食品。如三項試驗均為陰性，則進入下一步的毒性試驗。第四十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

3.30天喂養(yǎng)試驗最大未觀察到有害作用劑量大于或等于人的可能攝入量的100倍，可進行安全性評價。特殊原料：在最大灌胃劑量組或在飼料中的最大摻入量劑量組未發(fā)現(xiàn)有毒性作用，可進行安全性評價[至少大于或等于人的可能攝入量的70倍]。特殊功能的保健食品應進行具體分析。第四十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五長期毒性試驗外觀┐亞慢性、慢性生長發(fā)育(體重)├毒性試驗體液行為│過程中?血液學毒性體征┘↓?血清生化學活殺解剖?

尿分析最終體重┐↓臟器濕重├器官/組織生物學標志臟/體比┘↓?

酶固定/染色?內(nèi)源性成分組織病理學?

膽汁、尿第五十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五大鼠·致畸試驗雄鼠×雌鼠陰栓

└┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┤（天）孕07←─染毒─→1620

處死檢查活胎、吸收胎、早死胎、晚死胎

┌─────┼─────┐大鼠外觀畸形骨骼畸形內(nèi)臟畸形第五十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

4.致畸試驗結(jié)果的判定

以LD50或30天喂養(yǎng)實驗的最大未觀察到有害作用劑量設計的受試物各劑量組，如果在任何一個劑量組觀察到受試物的致畸作用，則應放棄該受試物用于保健食品，如果觀察到有胚胎毒性作用，則應進行進一步的繁殖試驗。第五十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

其它毒理學試驗

5.90天喂養(yǎng)實驗最大未觀察到有害作用劑量大于人的可能攝入量的100倍進行安全性評價。國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分：最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強，應放棄該受試物用于保健食品。國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分：最大未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應進行慢性毒性試驗。大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。第五十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五其它毒理學試驗

6.慢性毒性：最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強，應放棄該受試物用于保健食品。未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物是否可用于保健食品。最大未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許用于保健食品。第五十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五其它毒理學試驗

7.致癌試驗根據(jù)致癌試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進行致癌試驗判定的原則是：腫瘤只發(fā)生在試驗組動物，對照組中無腫瘤發(fā)生。試驗組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但試驗組發(fā)生率高。試驗組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫瘤，或只是少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤。試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗組中發(fā)生時間較早。第五十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五安全性評價考慮的因素試驗指標的統(tǒng)計學意義和生物學意義：生理作用與毒性作用：時間-毒性效應關系：特殊人群和敏感人群：人的可能攝入量較大的保健食品：含乙醇的保健食品：動物年齡對試驗結(jié)果的影響安全系數(shù)人體資料綜合評價保健食品安全性的重新評價：必要時第五十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五四、安全評價工作中的有關問題原料的安全性是建立在長期食用、藥用的經(jīng)驗的基礎上，系統(tǒng)的全面的毒理學研究資料尚不完整，尤其是改變了傳統(tǒng)的食用方式時。其安全性應高度關注。應注重原料的安全評估，特別是三致和慢性毒性。加強原料中有害成分的鑒定與毒性研究。對配伍模式進行毒性研究。有益作用與有害作用的權(quán)衡與判定。方法學問題第五十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五保健食品含有功效成分，采用一套方法難以評價結(jié)構(gòu)和功能不同的物質(zhì)，傳統(tǒng)的毒理學安全評價指標有一定局限性，保健食品的安全評價應引入個案評估的原則，了解其作用的機制將有助于安全評價。第五十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五安全系數(shù)化學物：純度清楚，沒有特別的營養(yǎng)價值，人群暴露量較低，確定對健康不良影響采用給予動物不同劑量水平來估計最大未觀察有害作用劑量，從而應用適當?shù)陌踩禂?shù)確定安全攝入量。方法學問題第五十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五整體食物：各種化合物的復雜的混合體，成份和營養(yǎng)價值變化大，體積大易產(chǎn)生飽腹，給與動物的量通常只是人體膳食含量的幾倍，采用的膳食模式是否營養(yǎng)均衡，是否引起營養(yǎng)問題。因為非受試物本身直接引起的不良反應需要避免，因此，采用動物實驗來測試整體食物的潛在不良作用是很困難的。實質(zhì)等同原則可用于對其進行安全評價。方法學問題第六十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五

統(tǒng)計學意義生物學意義無有無ⅠⅢ有ⅡⅣ毒理學試驗結(jié)果的

統(tǒng)計學意義和生物學意義

第Ⅰ和第Ⅳ種情況最為常見?！鸾y(tǒng)計學意義→生物學意義→損害效應/非損害效應第六十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五統(tǒng)計學意義和生物學意義○第Ⅲ種情況是有統(tǒng)計學意義但無生物學意義，此種情況相當見?！鹪谂袛鄬嶒灲Y(jié)果的生物學意義時，有無劑量-反應關系是關鍵?！鹩薪y(tǒng)計學意義但無生物學意義的情況，更常見的原因是因為實驗設計不良所致?！鸬冖蚍N情況是具有生物學意義但無統(tǒng)計學意義，這可能是因為該事件的發(fā)生是極端罕見的。

第六十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五統(tǒng)計學意義和生物學意義○在評價毒理學試驗結(jié)果時，要綜合評價實驗結(jié)果的統(tǒng)計學意義和生物學意義○一般來說，具有統(tǒng)計學意義是具有生物學意義的必要條件之一?！鹫_地利用統(tǒng)計學假設檢驗的結(jié)果有助于確定實驗結(jié)果的生物學關聯(lián)。第六十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期五判斷生