鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片的制備工藝和體外釋放研究世界科

H:\精品資料\建筑精品網(wǎng)原稿ok（刪除公文）\建筑精品網(wǎng)5未上傳百度鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片的制備工藝和體外釋放研究劉欣,薛紅梅,王建明*,高月娟(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,黑龍江哈爾濱150040)摘要:目的用丙烯酸樹脂水分散體包衣技術(shù)制備pH敏感-時間控釋型鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片,評價其體外釋藥特性。方法采用滾轉(zhuǎn)包衣機(jī)多層薄膜包衣技術(shù)制備結(jié)腸定位包衣片,以羥丙甲纖維素HPMC作為隔離層,pH敏感型丙烯酸樹脂EudragitL30D-55與EudragitS100混合包衣液作為腸溶層,滲透型丙烯酸樹脂EudragitRL30D和EudragitRS30D混合液作為緩釋層,以檸檬酸三乙酯作為增塑劑,滑石粉作為抗粘劑,經(jīng)過正交實驗進(jìn)行處方優(yōu)化,研究包衣片在模擬人體胃腸道環(huán)境中的釋藥速率。結(jié)果最佳包衣處方:隔離層增重1.2%;腸溶層組成EudragitL30D-55:S100(1:5),包衣增重4%;緩釋層組成(1:1),包衣增重2%。包衣片在0.1moL·L-1鹽酸溶液中2小時無藥物釋放,在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中3小時藥物釋放低于10%,在pH7.8的磷酸鹽緩沖液中呈緩慢釋放,12小時內(nèi)藥物釋放量在70%左右,累積釋藥百分率高于標(biāo)示量的80%。結(jié)論水分散體包衣技術(shù)制備結(jié)腸定位包衣片工藝合理可行,有良好的開發(fā)和應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞:鹽酸小檗堿;結(jié)腸定位包衣片;丙烯酸樹脂水分散體Studyonthepreparationofcolon-specificdeliverysystemforpHandtime-controlledcoatedtabletsofberberinehydrochlorideanditsinvitroreleaseLIUXin,XUEHong-Mei,WANGJian-Ming,GAOYue-Juan(AcademyofTraditionalChineseMedicine,HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China)Abstract:ObjectiveToprepareacolon-specificdeliverysystemforpH-dependentandtime-contolledcoatedtabletsofberberinehydrochloridewithacrylicresinwaterdispersioncoatingtechnique,andthedrugreleaseinvitrowasevaluated.MethodsTheberberinehydrochloridecolon-specifictargetingcoatedtabletswerepreparedbyasugarcoater,withmulti-layercoatingtechnology,usingHPMCassealing-coatlayer,EudragitL30D-55/S100asenteric-dissolvedlayer,andEudragitRL30D/RS30Dassustained-releaselayer,usingtriethylcitrateasplasticizerandtalcpowderasantistickingagent.Anoptimalprescriptionwasobtainedbyorthogonaldesign.Thedrugdissolusionrateinvitrowasstudiedinsimulatinggastrointestinalcircumstances.ResultsTheresultoforthogonalexperimentshowedthatcombinationofEudragitL30D-55/S100was1:5,coatingweightwas4%;combinationofEudragitRL30D/RSwas1:1,coatingweightwas2%,weretheoptimalformulation.Therewasnodrugreleasedin0.1moL·L-1hydrochloricacidsolutionfor2hours.InpH6.8phosphatebuffer,dissolutionratewaslessthan10%for3hours.InpH7.8phosphatebuffer,thecoatedtabletsshowedsustained-releasebehavior,ahout70%ofthedrugwouldbereleasedtocolonregionfor12hours.Theaccumulateddissolutionratewas80%.ConclusionThepreparationprocedureofpH-dependentandtime-contolledcoatedtabletswithacrylicresinwaterdispersioncoatingtechniquewasfeasibleandpractical.Thecolon-specifictargetingsystemhasextensivepotentialdevelopmentandclinicalapplication.Keywords:berberinehydrochloride;colon-specificcoatedtablets;acrylicresinwaterdispersion潰瘍性結(jié)腸炎是一種以結(jié)腸粘膜彌漫性炎癥和潰瘍形成為病理特點的消化道疾病,癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹瀉以及粘液膿血便等,持久不愈或重復(fù)發(fā)作,病變部位主要累及直腸、乙狀結(jié)腸,也可波及升結(jié)腸或全結(jié)腸,并發(fā)結(jié)腸癌的危險性較高。鹽酸小檗堿為中國藥典收載的常見抗菌藥,在治療腸炎方面療效顯著,副作用小?？墒?傳統(tǒng)的鹽酸小檗堿片劑或膠囊口服后,在胃內(nèi)崩解,藥物成分大多數(shù)被胃酸降解,而普通腸溶制劑藥物主要在小腸內(nèi)釋放,大部分藥物經(jīng)小腸吸收入血,而且因首過效應(yīng)使藥物代謝失活,都會使到達(dá)結(jié)腸段的藥物濃度降低,治療效果不理想。直腸給藥個體差異較大,藥物分布不均勻,僅限于直腸和乙狀結(jié)腸,達(dá)不到橫結(jié)腸和升結(jié)腸,且使用不便。如果采用結(jié)腸靶向給藥．可使藥物集中在結(jié)腸內(nèi)釋放,藥物分布均勻,且結(jié)腸段血流量少,物質(zhì)轉(zhuǎn)運速度緩慢,藥物在結(jié)腸滯留時間較長,有利于臨床治療。本文以鹽酸小檗堿為模型藥物,采用Eudragit(優(yōu)特奇)水分散體包衣材料,根據(jù)pH敏感-時間控釋雙重機(jī)理,制備結(jié)腸定位包衣片,使藥物主要在結(jié)腸段恒速釋放,提高結(jié)腸病變部位的藥物濃度,發(fā)揮藥物最佳療效,為中藥新型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究積累實驗基礎(chǔ)。1．實驗材料1．1儀器Spectrum756pc型紫外可見分光光度計(上海光譜儀器有限公司);DP-120型單沖壓片機(jī)(丹東市制藥設(shè)備廠);LB881C型六管崩解儀(上海分析儀器廠);YD-20型智能片劑硬度儀(天大天發(fā)科技有限公司);BY300A小型包衣機(jī)(上海黃海藥檢儀器有限公司);BT01-100型蘭格蠕動泵(保定蘭格恒流泵有限公司);GREEN空氣壓縮機(jī)(臺灣得力特氣動工具有限公司);R1003型噴槍:工作氣壓2.0～3.5bar(TAIZHOUROMCPENGAIRTOOLSCO.LIT);GZX-9146MBE型數(shù)顯式電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);D-800LS型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠);AG-135型電子分析天平(瑞士METTLER-TOLEPO公司);JB50-D型増力電動攪拌機(jī)(上海標(biāo)本模型廠);FE20/EL20型實驗室pH計(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。1.2材料鹽酸小檗堿對照品(中國藥品生物制品檢定所);鹽酸小檗堿原料藥(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司提供);藥用淀粉(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司提供);蔗糖(藥用規(guī)格);羧甲基纖維素鈉CMC-Na(沈陽市新西試劑廠);低取代羥丙基纖維素L-HPC(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司提供)藥用滑石粉(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司提供);羥丙甲纖維素HPMC6cp(ColorconCoatingTechnologyLimited);聚乙二醇PEG4000(北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司);腸溶型丙烯酸樹脂EudragitS100固體粉末(德國羅姆公司,LotNO.B);腸溶型丙烯酸樹脂Eudragit:L-30D-55分散體(德國羅姆公司,LotNO.B);滲透型丙烯酸樹脂Eudragit:RL30D分散體(德國羅姆公司,LotNO.G),RS30D分散體(德國羅姆公司,LotNO.G);檸檬酸三乙酯TEC(上海申寶香料有限公司);其它試劑均為分析純。2.方法與結(jié)果2.1片芯處方與工藝研究經(jīng)預(yù)實驗,經(jīng)過對多種填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的初步篩選,以單因素考察的結(jié)果,選定淀粉和蔗糖為填充劑,低取代羥丙基纖維素為崩解劑,羧甲基纖維素鈉為粘合劑,滑石粉為潤滑劑,采用濕法制粒。以崩解時限和硬度為指標(biāo),調(diào)整處方中崩解劑、粘合劑的含量和壓片機(jī)的壓力,制備鹽酸小檗堿片芯。片芯制備方法:將鹽酸小檗堿原料和輔料干燥后過100目篩,按處方量稱取鹽酸小檗堿原料、蔗糖、淀粉、低取代羥丙基纖維素混合均勻,加入適量5%羧甲基纖維素鈉水溶液作為粘合劑制軟材,過30目篩制粒,60℃干燥1h,干顆粒外加適量滑石粉,過24目篩整粒,選用直徑為8mm的淺凹沖模壓片。壓片時保持硬度在(25.4±3.8)N/cm2范圍內(nèi),主藥含量為100mg,理論片重150mg/片以上述試驗優(yōu)化的片芯處方,連續(xù)制備3批樣品,每批10片,考察樣品批內(nèi)、批間片芯外觀與崩解特性的均一性及制劑工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,制得的片芯外觀光潔,具有適宜的硬度,符合包衣片芯的要求,且批內(nèi)、批間重現(xiàn)性良好,體外崩解時限為(5.9±0.3)min,RSD為1.61%,證明工藝穩(wěn)定性良好。2.2包衣液處方與包衣工藝研究當(dāng)前,大多數(shù)文獻(xiàn)報道的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(OCDDS)主要基于3種釋藥機(jī)制:pH敏感型、時間控釋型和酶觸發(fā)型。pH敏感型和時間控釋型結(jié)腸靶向制劑的研究比較成熟,已分別有產(chǎn)品上市,可是在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),由于消化道內(nèi)pH的多樣性和胃腸道排空時間存在較大的個體差異,僅依靠pH或時間控釋的單一釋藥機(jī)制,很難實現(xiàn)精確的結(jié)腸定位,影響制劑療效。因此,本文將pH敏感和時間控釋兩種原理聯(lián)合運用,利用多層包衣法,由內(nèi)至外主要分為:隔離層、腸溶層和緩釋層。以腸溶型和滲透型丙烯酸樹脂為主要包衣材料,制備pH敏感-時間控釋OCDDS,從而提高結(jié)腸定位釋藥的可靠性。2.2.1滾轉(zhuǎn)包衣基本工藝參數(shù):熱風(fēng)干燥溫度:45～50℃。適當(dāng)升高干燥溫度,可有效提高水分散體包衣效率,衣膜形成迅速,外觀致密光潔,減少粘連現(xiàn)象。噴霧速度和霧滴大小:蠕動泵供液速度以約0.3ml/min為宜,調(diào)整霧化壓力為4kg/cm2和噴口狀態(tài)以便獲得相對盡量細(xì)小的霧滴。噴霧速度過快、霧滴過大則片芯表面濕潤過度,水分散體包衣液在短時間內(nèi)未能充分干燥,容易發(fā)生片芯粘連現(xiàn)象,甚至產(chǎn)品包衣不完整。轉(zhuǎn)速及物料滾動狀態(tài):轉(zhuǎn)速對片芯滾動狀態(tài)影響較大,試驗得出適宜轉(zhuǎn)速為50r/mim。由于包衣鍋內(nèi)壁光滑,不利于物料在其中的均勻滾動,易導(dǎo)致片芯滑動,影響包衣。經(jīng)過采用包衣鍋內(nèi)置擋板(焊接4根鐵條),使片芯在滾動時摩擦力增大,呈現(xiàn)理想的均勻滾動狀態(tài)。槍-床距離:主要影響包衣液噴霧扇面的大小,經(jīng)測試確定槍-床距離為15cm左右。包衣液有效利用率:35%～40%左右。2.2.2包衣液的配制隔離層的配制:取3%HPMC為包衣材料,加入一定比例PEG4000作為增塑劑,溶于95%乙醇中,混合均勻,水浴加熱使溶解。腸溶層的配制:首先制備EudragitS100水分散體(取處方量S100粉末,在不斷攪拌下加入水中,滴加稀氨水,攪拌60min,再滴加TEC作為增塑劑,繼續(xù)攪拌60min,即得均勻穩(wěn)定的水分散體。),再將TEC和滑石粉加入適量水中,攪拌均勻,然后按比例加入EudragitS100分散體和EudragitL-30D-55分散體,攪拌60min,過80目篩,即得腸溶層水分散體包衣液。緩釋層的配制:將TEC和滑石粉加入適量水中,攪拌均勻,然后按比例加入EudragitRL30D分散體和EudragitRS30D分散體,攪拌60min,過80目篩,即得緩釋層水分散體包衣液。2.2.3包衣方法將片芯置于傾角為45°的包衣鍋內(nèi),用熱空氣將篩去細(xì)粉的片芯預(yù)熱至35～40℃,轉(zhuǎn)速為50r/mim,使片芯充分打磨10min,使邊緣光滑以利于包衣,選取合格片芯稱重,進(jìn)行包衣。打開空氣壓縮機(jī)使達(dá)到霧化壓力,蠕動泵恒速輸送包衣液,吹風(fēng)機(jī)進(jìn)風(fēng)(45～50℃),調(diào)整好噴槍角度、進(jìn)風(fēng)位置和流速,使包衣液均勻地噴散到片芯的表面,控制包衣鍋的轉(zhuǎn)速并打開噴槍開始進(jìn)行包衣,初始階段噴霧速度應(yīng)較小以免水分滲入片芯,當(dāng)片芯表面有薄膜形成后增大噴霧速度,若發(fā)現(xiàn)片芯較潮,應(yīng)停止噴霧,干燥數(shù)分鐘后再進(jìn)行噴霧包衣,以便達(dá)到最佳包衣效果。為防止片芯粘連,首先包隔離層;再包EudragitL-30D-55和EudragitS100混合液,作為腸溶層;最外層包EudragitRL30D和RS30D混合液,作為緩釋層。包衣過程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液,以免滑石粉沉淀導(dǎo)致噴槍堵塞。包衣片以衣膜完整均勻,片面平滑有光澤,邊、角均勻覆蓋,不粘片為宜。包衣結(jié)束后,將包衣片置于40包衣增重(%)=包衣后重量－包衣前重量×100%包衣前重量2.2.4包衣液處方的優(yōu)化經(jīng)預(yù)試驗,經(jīng)過單因素考察結(jié)果,確定檸檬酸三乙酯(TEC)作為包衣液的增塑劑、滑石粉作為包衣液的抗粘劑,用量分別占聚合物量的20%和50%。采用L9(34)正交設(shè)計方案優(yōu)化包衣處方,進(jìn)行四因素三水平實驗,分別考察腸溶層EudragitL-30D-55與EudragitS100的比例(A)、腸溶層增重(B)、緩釋層EudragitRL30D和RS30D的比例(C)和緩釋層增重(D)對包衣片釋藥行為的影響。將9個處方的包衣片分別在0.1moL·L-1鹽酸溶液和pH6.8、pH7.8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行釋放度試驗,以釋放時滯(Tlag)和累積釋藥百分率(Dissolutionrate)為考察指標(biāo),綜合評價包衣片的體外耐酸性能和在磷酸鹽緩沖液中的釋藥速率,篩選出理想的包衣液處方。因素與水平見表1-1和表1-2Tab.1-1FactorsandlevelsoftheorthogonalexperimentdesignFactorsLevlesL-30D-55:S100(A)pH-sensitivelayer(B)RL30D:RS30D(C)Time-laglayer(D)11:23%1:12%21:34%1:23%31:55%1:44%Tab.1-2SchemeandresultsoftheorthogonaldesignExperimentFactorsResultsNO.ABCDTlag(h)Dissolutionrate(%)11:23%1:12%4.642.1621:24%1:23%5.715.7431:25%1:44%6.85.6641:33%1:24%5.616.2351:34%1:42%5.233.7361:35%1:13%4.917.2871:53%1:43%5.424.3881:54%1:14%4.568.8691:55%1:22%4.777.24Ⅰ63.5682.77128.3148.99∑Yj=297.14Ⅱ67.24118.33105.0757.4Ⅲ166.3496.0463.7790.75Rj34.2611.8521.5130.53由累積釋藥百分率計算得各水平極差值表明,影響鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片在胃酸中的穩(wěn)定性和釋藥速率的因素主次從大到小為:腸溶層EudragitL/S的比例,緩釋包衣層增重,緩釋層EudragitRL/RS30D的比例,腸溶層EudragitL/S的比例。最佳包衣處方為:A3B2C1D1,即腸溶層組成EudragitL30D-55:S100(1:5),包衣增重4%;緩釋層組成(1:1),包衣增重2%。按照最佳處方進(jìn)行包衣工藝驗證,所得結(jié)腸定位包衣片的體外釋藥時滯為4.6小時,累積釋藥百分率為85.56%。2.3包衣片體外分析方法的建立2.3.1檢測波長的選擇和專屬性研究精密稱取干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品2mg,4份,置于100mL量瓶中,分別用水、0.1moL·L-1鹽酸溶液、pH6.8和pH7.8的磷酸鹽緩沖液配制成濃度為20μg·mL-1的對照品溶液,按中國藥典二部附錄ⅣA中紫外分光光度法規(guī)定,在200～600nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描。結(jié)果表明,鹽酸小檗堿在水、0.1moL·L-1鹽酸溶液、pH6.8和pH7.8的磷酸鹽緩沖液中的最大吸收波長均為263nm。輔料對主藥測定的干擾試驗:將包衣片所用輔料按處方組成混合,用上述溶出介質(zhì)分別配制成相應(yīng)比例的空白輔料溶液,搖勻,0.45μm微孔濾膜過濾后在200～600nm范圍內(nèi)進(jìn)行全波長掃描。結(jié)果表明,包衣片所用輔料在263nm波長處無吸收干擾,故選擇263nm作為檢測波長。2.3.2包衣片含藥量測定對照品溶液的制備:精密稱取干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品1mg,置50mL量瓶中,加純凈水溶解并稀釋至刻度,搖勻,備用。線性關(guān)系考察:精密吸取鹽酸小檗堿對照品溶液1mL,2mL,3mL,4mL,5mL置于10mL量瓶中,加純凈水稀釋至刻度。以純凈水作空白對照,在最大吸收波長263nm處測定吸收度,以鹽酸小檗堿的濃度C(mg·mL-1)對吸收度A進(jìn)行線性回歸,其回歸方程為:A=68.4000C+0.2060r=0.99962鹽酸小檗堿在2～10μg·mL-1之間呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。精密度試驗:取鹽酸小檗堿對照品溶液3mL,置于10mL量瓶中,加純凈水稀釋至刻度。以純凈水作空白對照,在最大吸收波長263nm處于日內(nèi)不同時間分別測定吸收度5次,RSD=0.93%;連續(xù)5天配制相同的鹽酸小檗堿對照品溶液,在最大吸收波長263nm處于不同日間測定吸收度,RSD=1.37%,結(jié)果表明該定量分析方法具有較好的日內(nèi)和日間精密度。重復(fù)性試驗:取同一批包衣片樣品5份,研磨成細(xì)粉,每份精密稱取10mg,加純凈水溶解,超聲提取30min后,定容于250mL量瓶中。精密吸取1mL置于10mL量瓶中,0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,測定吸收度,計算鹽酸小檗堿含量。RSD=1.45%,重現(xiàn)性良好。穩(wěn)定性試驗:取同一批包衣片樣品,研磨成細(xì)粉,精密稱取10mg,加純凈水溶解,超聲提取30min后,定容于100mL量瓶中。精密吸取1mL置于10mL量瓶中,0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,分別于0,4,8,12,24,48h測定吸收度,RSD=1.52%,表明供試品溶液在48h內(nèi)穩(wěn)定性良好。加樣回收率試驗:分別取包衣片樣品5份,研磨成細(xì)粉,每份精密稱取10mg,加入適量鹽酸小檗堿對照品,用純凈水溶解,超聲提取30min后,定容于100mL量瓶中。精密吸取1mL置于10mL量瓶中,0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,測定吸收度,RSD=1.86%。含量測定方法:取鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片適量,研磨成細(xì)粉,精密稱取20mg,加純凈水溶解,超聲提取30min后,定容于250mL量瓶中。精密吸取1mL置于10mL量瓶中,0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,測定吸收度,依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物含量。2.3.3包衣片體外釋藥包衣片在不同pH溶出介質(zhì)中的崩解釋藥時滯和累積釋藥百分率是體外質(zhì)量控制的重要指標(biāo),我們模擬包衣片在消化道內(nèi)可能受到的pH值和胃腸道蠕動強(qiáng)度的影響,考察在人工胃液中不同滯留時間、不同轉(zhuǎn)速條件下,對包衣片體外釋藥的影響。2.3.3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品5mg三份,置于250mL量瓶中,分別用0.1moL·L-1鹽酸溶液、pH6.8和pH7.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為儲備液備用。精密吸取儲備液1mL,置10mL量瓶中,分別用0.1moL·L-1鹽酸溶液、pH6.8和pH7.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)稀釋至刻度,搖勻,作為標(biāo)準(zhǔn)品溶液。各標(biāo)準(zhǔn)品溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,以相應(yīng)的溶出介質(zhì)作空白對照,在最大吸收波長263nm處測定吸收度,以鹽酸小檗堿的濃度C(mg·mL-1)對吸收度A進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程如下:在0.1moL·L-1鹽酸溶液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線A=0.05725C在pH6.8磷酸鹽緩沖液(PBS)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線A=0.07346C+0.00659在pH7.8磷酸鹽緩沖液(PBS)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線A=0.081176C+0.0062結(jié)果表明,在2～10μg·mL-1之間呈良好的線性關(guān)系。2.3.4.2釋放度測定按中國藥典二部附錄XD釋放度測定法第二法規(guī)定的槳法,評價包衣片的體外釋藥性能。分別取包衣片5片,置于各溶出杯中,溶出介質(zhì)體積750mL,轉(zhuǎn)速100r/min,溫度(37±0.5)℃。模擬包衣片在胃腸道中轉(zhuǎn)運時間的釋藥情況,進(jìn)行變換釋放介質(zhì)pH值的釋放實驗。首先,在0.1moL·L-1鹽酸溶液(人工胃液)中釋放2h,第2小時取樣;然后在pH6.8的磷酸鹽緩沖液(人工腸液)中釋放3h,第5小時取樣;最后在pH7.8的磷酸鹽緩沖液(人工結(jié)腸液)中釋放10h,于第6,8,10,12,14小時取樣。每次取樣6mL,經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾,分別加入0.1moL·L-1鹽酸溶液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液以及pH7.8的磷酸鹽緩沖液適當(dāng)稀釋,用相應(yīng)的溶出介質(zhì)作空白對照,測定不同取樣點溶出介質(zhì)中的藥物濃度,計算累積釋放百分率,同時補(bǔ)充相同溫度體積的新鮮介質(zhì)。2.3.4.3人工胃液中不同滯留時間對包衣片釋放的影響溶出介質(zhì):pH1.0的人工胃液,pH6.8的人工腸液,pH7.8的人工結(jié)腸液。測定條件:溶出介質(zhì)體積750mL,轉(zhuǎn)速100r/min,溫度(37±0.5)℃。取固定腸溶層和緩釋層處方比例及增重的包衣片3份,每份5片,分別在人工胃液中釋放1h,2h,3h后,再置于pH6.8的人工腸液中釋放3h,pH7.8的人工結(jié)腸液中釋放5h。結(jié)果見表1-3Tab.3Effectofgastrictransittimeonberberinehydrochloridereleasefromcoatedtabletsgastrictransittime1h2h3hpH1.0artificialgastricjuiceDissolutionrate(%)0.350.4390.534pH6.8artificialintestinaljuice3hDissolutionrate(%)8.38.759.46pH7.8artificialintestinaljuice5hDissolutionrate(%)22.8524.3727.46結(jié)果表明,包衣片在人工胃液中的滯留時間長短,對其在人工腸液和人工結(jié)腸液中的藥物釋放影響不大,說明胃排空時間對結(jié)腸定位包衣片的釋藥部位和累積釋放度沒有明顯的影響。2.3.4.4攪拌速率對包衣片釋放的影響將A3B2C1D1Fig.1-1Effectofstirringrateofpaddleonberberinehydrochloridereleasefromcoatedtablets結(jié)果顯示,50r/min時的釋藥速度較慢,而75r/min與100r/min相比,釋放曲線接近,累積釋放度的差異不顯著,說明轉(zhuǎn)速對包衣片的釋放速度有影響,隨著轉(zhuǎn)速的增加,包衣片的釋放速率有所增加。這是因為轉(zhuǎn)速不同,造成溶出介質(zhì)的流速不同,影響其對包衣膜的溶蝕所致?？墒?不同轉(zhuǎn)速下包衣片的釋藥時滯都在5小時左右,變化不大。表明胃腸道蠕動強(qiáng)度對于結(jié)腸定位包衣片的釋藥部位和釋放時間影響比較小。3.討論3.1水分散體包衣前,需要對片芯進(jìn)行隔離層包衣,主要優(yōu)點有:①避免水分散體包衣時因水分滲入片芯,導(dǎo)致水敏感性藥物在包衣過程中水解;②避免水溶性藥物隨水分蒸發(fā)而遷移入衣膜;③提高片芯的表面平整性,減小孔隙率,保證衣膜連續(xù)性;④改進(jìn)片芯表面疏水性,以利于水性包衣液的鋪展和衣膜形成;⑤改進(jìn)片芯脆碎度,避免包衣過程中的破碎現(xiàn)象。羥丙甲纖維素HPMC為白色粉末,無臭無味,按粘度分為多種規(guī)格,其中低粘度HPMC是當(dāng)前廣泛應(yīng)用、效果較好的一種包衣材料,特點是成膜性好,衣膜光亮有韌性,包衣時無粘連現(xiàn)象,衣膜不易與其它添加劑發(fā)生反應(yīng),在熱、光、空氣中及一定濕度下較穩(wěn)定,有良好的隔離效果。3.2本文應(yīng)用的腸溶層包衣材料為腸溶型丙烯酸樹脂EudragitS100和EudragitL30D-55。EudragitS100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)的共聚物,固體產(chǎn)品是由相應(yīng)的乳液聚合物經(jīng)噴霧干燥所得,加水后可再分散成乳膠。水分散體配方中需要加入30%～50%的增塑劑才能在適宜的溫度范圍(40℃左右)形成合適的包衣膜[1]。EudragitS100屬于陰離子型丙烯酸聚合物,其結(jié)構(gòu)中含有羧基,在水中很容易與堿形成鹽而溶解,因此需要在pH>7的條件下溶解。EudragitL30D-55為甲基