官能團保護與合成導向

官能團保護與合成導向第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五概述保護和解保護：合成中的某些轉化反應可能會破壞敏感官能團，需要預先對這些官能團加以處理先將敏感基團轉成惰性基團，反應后再恢復最初結構，這個過程稱為保護和解保護官能團保護的要求：保護的高轉化率新基團的電子效應等不影響后續(xù)反應解保護的高轉化率及分離操作方便第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五11.1羥基的保護需保護羥基的情況：氧化、酰化、鹵化和強酸性等羥基的處理：保護：單一羥基可轉為醚或酯，鄰二醇或1，3-二醇則轉為環(huán)醚（縮醛酮）或環(huán)酯不同羥基可分別選擇甲醚、芐醚等保護解除保護：一般酸性下加熱即可重新得到羥基，酯類也可通過堿水解，芐基醚則可以通過還原氫解解除保護第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五一、甲醚：羥基轉為甲基醚化合物，是方便簡單，也最常用的保護方式保護方法：堿性下羥基與甲基化試劑（碘甲烷，硫酸二甲酯等）可以高產(chǎn)率得到甲基醚解保護：醇羥基的甲醚通過濃氫碘酸，或在BX3（氟或溴）等Lewis酸作用下進行酚羥基的甲醚通過低溫的BF3-Et2O可以很好的解除保護第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五甲基醚的特點：pH1～14內(nèi)一般的反應條件都保持穩(wěn)定空間位阻小，反應產(chǎn)率較高應用：第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五二、芐醚：使用芐鹵可以與羥基得到芐醚結構的化合物，穩(wěn)定程度與甲醚類似解保護是通過氫解法（鈀催化或溶解金屬還原）解除。該法的好處是使多個羥基共存時可選擇性解保護第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五三、四氫吡喃醚（THP醚）：四氫吡喃醚是環(huán)狀縮醛保護基。制備時通過二氫吡喃醚與醇在酸性下加成制備THP醚在中性和堿性條件下保持穩(wěn)定解保護：酸性條件下可重新得到醇類第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五四氫吡喃醚的好處：取代的2-號碳為手性碳，與手性醇反應時得到非對映異構體，不影響醇的立體化學性質保護和解保護都只得單一手性化合物第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五四、叔丁醚：保護：酸催化下醇與2-甲基丙烯反應制備，酸通常使用濃硫酸或三氟化硼-磷酸解保護：在無水三氟乙酸或氫溴酸-乙酸等酸性條件下處理重新得到羥基第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五叔丁醚的優(yōu)點：叔丁基的大位阻作用使其更容易與小位阻的伯醇成醚。在多羥基化合物中選擇性保護伯醇是其主要的應用叔丁醚在弱酸條件下解保護，可與甲醚互補：第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五五、甲氧基甲醚（MOM醚）：制備：強堿性條件下氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇與羥基反應甲氧基甲醚可解決對酸敏感的官能團存在副反應的問題第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五解保護：一般的酸性條件（鹽酸-甲醇溶液）即可解除羥基保護MOM醚的特點：對堿穩(wěn)定，對酸不穩(wěn)定，比其他醚更容易解保護與叔丁醚相似，可用于選擇性保護羥基：第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五六、硅烷基醚：硅烷化是保護活潑氫官能團的通用方法羥基可通過硅烷化生成硅醚，常采用三甲基氯化硅，生成三甲基硅醚，制備中需防水。三甲基硅醚穩(wěn)定性差，可不加解除，直接進行下一步反應，反應結束時加水即可脫三甲基硅第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五七、酯類保護：成酯也可保護羥基，但只有少數(shù)羧酸酯（如乙酸酯、苯甲酸酯等）具有實用價值乙酰氯是最常用的成酯試劑，也是保護其他基團（如氨基等）常用的試劑第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五酯的特點：為保證產(chǎn)率，常使用高活性的酰氯或酸酐反應去保護一般在堿性條件下水解或醇解的方法進行，堿性強弱取決于保護基團：第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五八、多羥基的保護：多個羥基通常可用多個醚或酯的進行保護糖類的羥基常用三苯甲基氯進行選擇性保護鄰二羥基和1，3-二羥基，可采用縮醛進行保護第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五巖沙海葵毒素的合成就利用了多羥基保護，統(tǒng)一消去的反應第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五11.2羰基的保護羰基是活潑基團，在許多反應中需要保護一、醛酮的保護醛酮的保護通常是使用縮醛（酮）或其等價物乙二醇或乙二硫醇是最常用的試劑丙二醇和丙二硫醇也較為常用第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五縮醛/酮的保護：醛/酮在酸催化下與醇反應脫水生成縮醛/酮，酸性水解則恢復醛/酮常用的保護條件是：甲基苯磺酸、氣體氯化氫等提供酸性環(huán)境除水以加速反應（甲苯共沸，分子篩吸水等）過量醇以保證保護產(chǎn)率縮酮半縮酮第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五縮醛/酮的本質：縮醛/酮就是醚，特殊之處是兩個氧同時連在一個碳上縮醛/酮在堿性和弱酸性條件下穩(wěn)定，對強酸性條件不穩(wěn)定乙二醇和丙二醇形成的縮醛/酮較穩(wěn)定：五元環(huán)第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五乙二醇的保護舉例：LiAlH4H3O+第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五硫代縮醛/酮：縮醛/酮產(chǎn)率和穩(wěn)定性較低，使用硫代縮醛/酮可改善這些缺陷，常使用乙二硫醇和丙二硫醇：反應條件：BF3－Et2O為催化劑，也可用ZnCl2，Zn(OTf)2等解保護一般采用HgCl2水溶液處理，或Ag、Cu等鹽存在下催化水解得到醛酮第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五硫醇的使用使用硫醇的優(yōu)缺點：優(yōu)點：保護產(chǎn)率高，穩(wěn)定范圍寬，pH1～14均保持惰性缺點：對氧化反應穩(wěn)定性差；硫醇容易污染環(huán)境；解保護時脫硫醇較脫醇困難醛酮的比較：醛的活性高于酮，在醛酮共存時可選擇性保護近年來的新發(fā)展：各種Lewis酸（如TiCl4、M(BF4)2、Bi(NO3)3等）在保護和解保護上的應用第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五二、羧基的保護：羧酸通常轉換成酯（如甲酯）進行保護，但解保護需要強堿性環(huán)境KOH－甲醇是常用的解保護方法改進：叔丁基酯（溫和的酸性環(huán)境解保護）芐基酯（催化氫解解保護）這些基團常常用于多肽合成中的保護，溫和的保護可以防止酰胺的水解第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五11.3氨基的保護氨基的特點：-NH2是活性基團。同時具有親核和親電兩種特性：孤對電子和較活潑的N-H氨基的保護：一般可以分為兩類：N-烴基化反應，轉化為仲或叔胺N-?；磻?，形成酰胺或氨基甲酸酯RNH2RNHCH2PhRNH2RNHCOR第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五N-烴基化保護：芐基胺保護：產(chǎn)生：常用芐氯或芐溴與氨基在堿存在下反應解除保護：使用Pd-C催化氫解或溶解金屬還原脫去芐基恢復氨基硅烷胺保護：產(chǎn)生：常使用三甲基氯硅烷堿性下與胺反應解除保護：溫和的水解或醇解即可解除保護特點：可將其看作烴化的類似結構，保護和解保護產(chǎn)率高，使用方便但價格昂貴第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五芐胺保護舉例：NaNH2CH3CNBnMgBr還原第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五硅烷胺的保護舉例：保護需要無水，因為水或醇存在可以解保護，與硅烷醚相似反應通常可以解保護與氨基反應一步完成，如：第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五N-酰化保護：酰胺的產(chǎn)生：使用乙酸酐或者乙酰氯與氨基在有機堿存在下反應其他的保護試劑：三氟乙酰酐、苯甲酰氯解保護：酸催化或堿催化條件下水解可以重新得到氨基N-?；Ｗo的特點：酰胺對一般的酸堿條件保持穩(wěn)定，但對有機金屬試劑等敏感N-?；粌H用于保護氨基，也常用于降低氨基活性第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五乙酰化保護舉例：其他常用的?；噭┻€有苯甲酰氯，其好處是解保護方便：6molL-1的鹽酸即可解保護第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五苯甲酰氯的保護與解保護：第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五Ag2OHNO3氨基甲酸酯：保護：使用氯甲酸芐酯與胺酰化生成氨基苯甲酸芐酯解保護：催化氫解除去甲酸芐酯，類似于芐基的消除。第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五氨基甲酸酯的好處：氨基甲酸芐酯對酸穩(wěn)定，可以彌補芐胺和酰胺的對酸敏感的不足叔丁氧基甲酸酐可以制備氨基甲酸叔丁酯，它在催化氫解中保持穩(wěn)定，一般的酸性條件不分解，因此可以選擇性解保護：第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五官能團保護的其他問題官能團的占位（氫的保護）：取代苯等化合物，因具有定位基效應而導致產(chǎn)物存在位置異構，需考慮在反應中進行官能團占位，以使產(chǎn)物純凈或產(chǎn)率高前官能團化：為了避免保護－解保護的損失，可先引入其他官能團（稱為潛在官能團或前官能團），之后再通過FGI轉變?yōu)槟繕斯倌軋F雙鍵、三鍵都是常見的羰基的前官能團第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五總結有機合成中的官能團保護-解保護需要充分考慮保護的意義和帶來的后果，因此能用其他路線合成的化合物應盡量避免保護常見的羥基、醛酮、氨基的保護方法及解保護的方法其他的類似保護的合成策略：占位與官能團轉化第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五11.4特殊的保護——導向合成中有時需要在反應前引入適當?shù)墓倌軋F，這種通過引入具有特殊誘導效應的基團輔助合成的方法稱為導向下的合成導向的定義分子中已有的取代基團指導新取代基團對特定位置的進入，這種方法即為導向實現(xiàn)導向的方法通過官能團添加（FGA）引入導向官能團導向的分類：按照官能團對化合物母體的不同影響，導向可分為活化導向、鈍化導向和封閉導向三類第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五常見的導向：取代苯化合物：定位規(guī)則禁止的取代苯類化合物，只能通過導向的方法來合成，否則難以得到目標產(chǎn)物沒有特殊基團的化合物：沒有取代的烷烴等不容易切斷，但通過引入官能團即可轉為醛酮等官能團化合物的合成，從而容易尋找合成路線第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五??一、活化導向：通過活化官能團進行的導向合成苯類化合物的合成通常采用這種方法烷烴等沒有官能團的化合物也采用這種方法舉例：分別使用甲苯和苯甲酸為起始原料制備2,4,6-三溴苯甲酸第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五分析：甲苯為原料，可以采用溴代后氧化苯甲酸的溴代得到間溴苯甲酸，為產(chǎn)物需要其他定位基團的幫助：思考：由苯合成三溴苯的路線？混酸Fe/HClBr2HNO2第三十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五活化導向的另一應用非苯體系的活化舉例：制備PhCH2CH2COCH3逆合成切斷：能使用丙酮為合成等效體么？如果引入一個酯基活化基團，即使用EAA，則產(chǎn)物單一且產(chǎn)率高α-氫多取代的副產(chǎn)物第四十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期五二、鈍化導向：鈍化導向是將活化基團的活化能力弱化，從而得到產(chǎn)物的導向合成，具體包括兩類：引入較弱的間位定位基使已有的較強活化基團變?yōu)檩^弱的活化基團舉例：