淺論中藥脂質(zhì)體靶向給藥的研究進(jìn)展

淺論中藥脂質(zhì)體靶向給藥的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】中藥脂質(zhì)體靶向給藥研究進(jìn)展

中藥是純天然制品并能治療很多疑難雜癥，目前，中藥受到全世界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)代科學(xué)的包合技術(shù)、乳化技術(shù)、超臨界提取技術(shù)(SFE)、超濾技術(shù)(膜分離技術(shù))、固體分散技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)等已逐漸在生產(chǎn)實(shí)踐中得到了應(yīng)用，其中脂質(zhì)體技術(shù)具有增強(qiáng)藥效、靶向釋藥、延長作用時(shí)間、降低毒副作用的特點(diǎn)，其靶向性研究備受重視。將脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用到中藥研發(fā)與生產(chǎn)當(dāng)中，將對我國的傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生積極的影響。本文綜述了近年來脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用于中藥靶向制劑給藥的情況。

1脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)形態(tài)與靶向釋藥的作用機(jī)理

脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，是將藥物包封在脂質(zhì)(磷脂與膽固醇)雙分子層形成的薄膜中間制成的微型球狀體。雙分子層內(nèi)外分別包封脂溶性和水溶性藥物，其理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)類似細(xì)胞膜，又稱為人工生物膜。

中藥脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而通過受體等激活機(jī)體的自身免疫功能并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的生物利用度，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，減輕不良反應(yīng)，延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度，改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥等。如將抗腫瘤藥物，氟脲嘧啶，阿霉素等制成脂質(zhì)體，即可減少藥物的細(xì)胞毒性，又可顯著提高藥物的靶向性［1］。脂質(zhì)體藥物和靶細(xì)胞之間是通過內(nèi)吞、融合、接觸釋放、吸附、脂質(zhì)交換等方式起作用的。

2中藥的肝臟靶向給藥

肝臟的被動(dòng)靶向給藥

脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬而產(chǎn)生的靶向性。主要在肝、脾和骨髓等器官中聚集，這使脂質(zhì)體藥物在心臟和腎臟中的累計(jì)量比游離藥物低的多，因此，如果將對心臟和腎臟有毒性的藥物，尤其是對正常細(xì)胞有毒性的抗肝臟腫瘤藥物包裹成脂質(zhì)體制劑可明顯降低藥物的毒性。

張學(xué)農(nóng)［2］等用醚滴注—超聲法制備去氫駱駝蓬堿脂質(zhì)體。去氫駱駝蓬堿經(jīng)脂質(zhì)體包裹后比游離藥物在肝臟藥物分配總量增加5倍以上，并且能夠顯著提高藥物的吸收量，提高藥物的絕對生物利用度。孫鋒［3］等用反相蒸發(fā)法制備馬藺子素脂質(zhì)體，其包封率在98%以上，粒徑分布在100nm左右。體外釋放實(shí)驗(yàn)方程比較符合Higuchi模型，藥物釋放緩慢，能保證制劑到達(dá)靶部位再釋放，有利于腫瘤組織的放療增敏效果。王新春［4］等制備的板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體，觀察板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體對內(nèi)毒素血癥小鼠巨噬細(xì)胞膜脂各組成成分的影響。實(shí)驗(yàn)證明板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體具有極其顯著的保護(hù)細(xì)胞膜脂各組成成分的作用。袁瓊英［5］等制備了甘草甜素脂質(zhì)體，比較健康志愿者口服甘草甜素脂質(zhì)體和甘草甜素藥片后的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)甘草甜素脂質(zhì)體較甘草甜素片可促進(jìn)甘草甜素轉(zhuǎn)變?yōu)楦什荽嗡嵋约案什荽嗡岬奈?。李瀚旻［6］等制備姜黃素脂質(zhì)體并觀察其對人肝癌細(xì)胞(Bel—7402)凋亡的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂質(zhì)體能顯著提高姜黃素對Bel—7402細(xì)胞增殖的抑制和誘導(dǎo)其凋亡的作用。其對Bel—7402細(xì)胞增殖抑制作用且呈量效關(guān)系，最高抑制率可達(dá)%。

前體脂質(zhì)體

前體脂質(zhì)體是指將脂質(zhì)吸附于極細(xì)的水溶性載體上，如粉末氯化鈉、山梨醇或其他聚合糖類，以增加脂質(zhì)分散的表面積，當(dāng)這種“前體脂質(zhì)體”與水接觸時(shí)，脂質(zhì)溶漲而載體迅速溶解，在水相中形成脂質(zhì)體混懸液。通過這種方式可以解決普通脂質(zhì)體的聚集、沉降、融合、滲漏和高溫滅菌等穩(wěn)定性問題?？梢员４鏀?shù)年，還可減少巨噬細(xì)胞的吞噬，延長了在血流中的循環(huán)時(shí)間。

肖衍宇［7］等采用薄膜載體沉積法制備水飛薊素前體脂質(zhì)體，經(jīng)實(shí)驗(yàn)對比后選用甘露醇為載體，平均粒徑為nm，包封率可達(dá)90%以上，并同時(shí)考察了水飛薊素原料的藥代動(dòng)力學(xué)，試驗(yàn)結(jié)果表明，給予水飛薊素原藥的混懸液時(shí)，水飛薊賓總血漿濃度和游離水飛薊賓血漿濃度都在檢測限以下，無法測定，而給予水飛薊素脂質(zhì)體時(shí)，體內(nèi)吸收很迅速，20min血漿中總藥物濃度就達(dá)峰值，1h時(shí)血漿中游離藥物也達(dá)峰值。由藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可知，將水飛薊素制備成脂質(zhì)體改善了水飛薊素的體內(nèi)吸收情況。劉陶世［8］等采用山梨醇載體沉積法和冷凍干燥法制備番木鱉堿固體脂質(zhì)體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果用山梨醇載體沉積法制備的脂質(zhì)體最大為200nm，粒徑較均一；而用冷凍干燥法制備的脂質(zhì)體粒徑不均一，有碎片。表明就包封率和水化后脂質(zhì)體粒徑大小和分布而言，前者優(yōu)于后者。

肝臟的主動(dòng)靶向給藥

未加修飾的脂質(zhì)體通過被動(dòng)靶向過程，只能達(dá)到系統(tǒng)水平的靶向，沒有達(dá)到器官或細(xì)胞水平的精確靶向。預(yù)達(dá)到器官或細(xì)胞水平的精確靶向需在脂質(zhì)體上耦連某種識(shí)別分子，即所謂的配體，通過受體與配體分子的特異性相互作用可將配基標(biāo)記的脂質(zhì)體靶向到含有配基特異性受體的器官、組織或細(xì)胞，使脂質(zhì)體在靶區(qū)釋放藥物，同時(shí)受體與配基結(jié)合可促進(jìn)脂質(zhì)體內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成主動(dòng)靶向制劑。目前己有將幾種不同類型的配體連接到脂質(zhì)體的表面，形成不同類型的配體改進(jìn)的脂質(zhì)體。這些配體有：糖、抗原、抗體、蛋白質(zhì)、肽類等。

何文［9］等合成了一種含氧乙基的半乳糖衍生物Galβ1-(CH2-CH2-O)3-C14H29做為強(qiáng)化靶向材料，使其與卵磷脂(EYL)制得的斑蝥素脂質(zhì)體相融合。結(jié)果表明，此種強(qiáng)化靶向材料的加入并不影響脂質(zhì)體的常規(guī)理化性質(zhì)，小鼠尾靜脈注射h后，強(qiáng)化斑蝥素脂質(zhì)體是普通斑蝥素脂質(zhì)體在肝內(nèi)的倍。Negishi在20世紀(jì)90年代初證實(shí)了大鼠肝細(xì)胞膜組分中含有大量甘草次酸(glycyrrhetinicacid,GA)特異結(jié)合位點(diǎn)。魯小青［10］以中藥蓖麻子的提取物蓖麻毒蛋白與糖脂脂質(zhì)體-半乳糖神經(jīng)酰胺進(jìn)行包封后形成的蓖麻毒蛋白糖脂脂質(zhì)體包封物作為設(shè)計(jì)藥物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，了解包封后的蓖麻毒蛋白對肝癌細(xì)胞的殺傷力。結(jié)果表明，蓖麻毒蛋白糖脂脂質(zhì)體包封物在體外實(shí)驗(yàn)中對肝細(xì)胞的殺傷作用明顯強(qiáng)于游離蓖麻毒蛋白。KiyoshiTakiura［11］等就對GA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造研究，合成了一系列具有活性的衍生物，證明GA是一種很好的肝靶向材料。

3心血管的靶向給藥

心腦血管疾病是危害人類生命健康最嚴(yán)重最普遍的疾病之一。目前治療這方面疾病的藥物由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，藥物用量大且副作用也多。發(fā)展靶向藥物載體如脂質(zhì)體，是國內(nèi)外心腦血管藥物研究的重大課題。通過改變脂質(zhì)以理化性質(zhì)，如表面電荷及受體介導(dǎo)等手段增強(qiáng)心腦血管的靶向性引起廣泛關(guān)注。自1977年Caride和Zaret發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體逆血流分布聚集于缺血肌，首次對脂質(zhì)體作為載體治療心肌缺血的可行性進(jìn)行了論證。經(jīng)過不斷的實(shí)驗(yàn)證實(shí)載藥脂質(zhì)體可以被動(dòng)靶向心肌缺血組織主要是血管栓塞區(qū)域的心肌。KokiNiibrri［12］等研究了輔酶Q10脂質(zhì)體對心肌缺血再灌注的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10脂質(zhì)體組中心肌細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10濃度比普通注射液組明顯增高而且心臟各項(xiàng)指標(biāo)均好于普通注射液組。Tochilin［13］用抗肌漿球蛋白抗體成功將脂質(zhì)體主動(dòng)靶向缺血心肌部位。沈央［14］等用薄膜分散法制備三七總皂苷(PNS)脂質(zhì)體，經(jīng)肺部給藥后考察其對實(shí)驗(yàn)性大鼠心肌缺血的防治作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PNS脂質(zhì)體對心肌缺血造成的損傷具有保護(hù)作用，能顯著減少心肌梗死范圍，且這種保護(hù)作用隨著劑量的增大而增強(qiáng)。并初步考察了PNS脂質(zhì)體經(jīng)肺部給藥后對肺部的損傷性。結(jié)果表明，PNS脂質(zhì)體可顯著降低PNS對肺的損傷性，提高藥物與肺組織的適應(yīng)性。但是仍對肺造成輕微水腫等一定程度的損傷。

4肺部的靶向給藥

肺靶向脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中形成的微型囊泡。自1965年Bangham發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體以來，將其作為肺靶向藥物載體一直備受關(guān)注，此類脂質(zhì)體屬于長循環(huán)脂質(zhì)體，因?yàn)樗砻婧杏H水基團(tuán)而被有效的阻止在血液中，許多不同組分特別是調(diào)理素可與其結(jié)合，從而降低了與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的親和力，在血液循環(huán)中存留的時(shí)間更長且穩(wěn)定，影響脂質(zhì)體靶向的主要因素是微粒的粒徑大小與表面性質(zhì)。研究證實(shí)粒徑在7～30μm的脂質(zhì)體靜注后在肺部蓄積，表面性質(zhì)主要是微粒表面所帶電荷及表面親和力。TabataY［15］等認(rèn)為接觸角為50～60°時(shí)即可被水潤濕的脂質(zhì)體最易被巨噬細(xì)胞吞噬，且微粒表面帶有較多的負(fù)電荷Zeta電位負(fù)值較大時(shí)則更易被吞噬。IllumL［16］等發(fā)現(xiàn)帶正電荷的粒子較易到達(dá)肺，疏水性粒子易在肺中沉淀。于波濤［17］將抗菌消炎藥黃岑苷制成脂質(zhì)體，并用PEG—2000W表面修飾制成長循環(huán)脂質(zhì)體。脂質(zhì)體膜表面引入聚合物分子而形成的空間穩(wěn)定性脂質(zhì)體，延長體內(nèi)半衰期。該脂質(zhì)體包封率在97%以上，粒徑控制在～μm，使其具有肺靶向性。黃義昆［18］等試驗(yàn)多種方法制備鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體，并考察主動(dòng)載藥與被動(dòng)載藥方法制備的脂質(zhì)體的包封率。結(jié)果以主動(dòng)載藥制備方法中硫酸銨梯度法所得的脂質(zhì)體包封率最高，達(dá)%，脂質(zhì)體平均粒徑為nm，符合肺靶向。

5結(jié)腸的靶向給藥

口服藥物在結(jié)腸階段釋放并被吸收發(fā)揮作用稱為口服結(jié)腸靶向制劑。OCTDDS不是特定意義上的靶向制劑，多為延遲，定位或?qū)俳o藥，但目前也將其列入靶向制劑。OCTDDS可以避免某些藥物在胃腸道被破壞及肝臟分解的不利影響，提高藥物局部濃度從而大大提高療效減少不良反應(yīng)，減輕病人痛苦，提高順應(yīng)性同時(shí)為某些需局部治療的疾病提供有效，不良反應(yīng)小且方便的新的治療方式。方瑾［19］等采用新型偶聯(lián)劑SATA，將抗人體大腸癌的單克隆抗體與紫杉醇脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體。檢測結(jié)果顯示，脂質(zhì)體穩(wěn)定性良好，制成免疫脂質(zhì)體后，單抗免疫活性不喪失。體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，紫杉醇免疫脂質(zhì)體對細(xì)胞生長的抑制作用有明顯的靶向?qū)Ｒ恍?，對人大腸癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒作用優(yōu)于普通脂質(zhì)體和游離藥物，IC50分別為兩者的和倍，對非靶細(xì)胞的作用與普通脂質(zhì)體相似。由于對原料的要求不高制備工藝相對簡單，口服結(jié)腸給藥系統(tǒng)的研究將成為中藥新制劑研究的一個(gè)方向［20］。

6其它靶向給藥

吳燕［21］等采用薄膜分散法制備羥基喜樹堿脂質(zhì)體，用正交試驗(yàn)優(yōu)化了處方，并用氯化殼聚糖包被脂質(zhì)體以增加其靶向性。藥物平均粒徑為nm，平均包封率為68%以上。楊立平［22］等采用冷凍干燥法制備α－細(xì)辛腦前體脂質(zhì)體，將其制成鼻粘膜給藥制劑。經(jīng)水化后，脂質(zhì)體粒徑分布均勻，平均粒徑為665nm，藥物包封率約96%。禹玉洪［23］等采用冷凍干燥法制備了柴胡揮發(fā)油脂質(zhì)體，包封率為%。經(jīng)冷凍干燥后，脂質(zhì)體中被包封揮發(fā)油的保留率為%。徐麗君［24］等用冷凍干燥法制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體，用于治療2型糖尿病。實(shí)驗(yàn)結(jié)果所得脂質(zhì)體呈球形或橢圓形，粒徑范圍為～nm，包封率為%。張晶［25］等采用超聲波薄膜分散法制備異甘草素脂質(zhì)體，平均粒徑為nm，包封率為(±)%，穩(wěn)定性好。并研究了ISL脂質(zhì)體對人宮頸癌細(xì)胞體外增殖的抑制作用。結(jié)果表明，ISL脂質(zhì)體對HeLa和SiHa細(xì)胞增殖的抑制作用較ISL顯著增強(qiáng)，IC50分別是游離藥物的和倍。廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院研制了冬蟲夏草多糖脂質(zhì)體［26］。馮祚臻［27］等確定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，測得其脂質(zhì)體為圓形或橢圓形，以小單層脂質(zhì)體為主，粒徑約為100～200nm。平均包封率為%。

7中藥脂質(zhì)體靶向給藥研究存在的問題

脂質(zhì)體雖然具有其他劑型不可比擬的種種優(yōu)點(diǎn)，但也表現(xiàn)一系列的不足：(1)由于一般構(gòu)成脂質(zhì)體膜的主要成分為天然磷脂，其分子中均含有不飽和的脂肪酸鏈，卵磷脂的水解氧化可使膜流動(dòng)性降低，促進(jìn)藥物滲漏，產(chǎn)生毒性。(2)用常規(guī)方法制得的脂質(zhì)體易于聚集和融合，有效期較短。

中藥脂質(zhì)體除上述脂質(zhì)體自身缺陷外，還有以下不足：(1)中藥成分復(fù)雜，存在有效成分提取、分離、精制的困難；(2)中藥，特別是復(fù)方脂質(zhì)體由“諸多成分協(xié)同作用而發(fā)揮療效”，在選擇脂質(zhì)體理想質(zhì)量控制指標(biāo)方面尚存在較大困難；(3)中藥脂質(zhì)體載藥量較小，有時(shí)難以達(dá)到有效血藥濃度；(4)中藥脂質(zhì)體穩(wěn)定性較差，有待進(jìn)一步解決；(5)中藥脂質(zhì)體滲漏現(xiàn)象的解決存在一定的技術(shù)困難；(6)某些脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，要想從實(shí)驗(yàn)走向大規(guī)模生產(chǎn)還有相當(dāng)一段距離要走。

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，高分子材料的不斷涌現(xiàn)，中藥提取、分離純化技術(shù)的改進(jìn)，新型脂質(zhì)體研究進(jìn)一步深入，可以預(yù)見中藥脂質(zhì)體必將得到深入的研究和快速的發(fā)展。

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