慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進展

慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進展

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病。2001年COPD全球倡議(GOLD)將COPD定義為一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD患病人數(shù)多，病死率高。它是全球第4位死亡原因。全世界每年有274萬人死于COPD，每年受其困擾的人多達6億。據(jù)世界銀行和世界衛(wèi)生組織預(yù)計，2020年COPD在疾病造成的負擔中將達到第5位，并成為第3大死亡原因。因此防治任務(wù)很重。到目前為止，其確切發(fā)病機制尚不清楚，本文就其炎癥反應(yīng)作一綜述。

COPD患者氣道中存在大量炎性細胞，其釋放細胞因子繼發(fā)引起炎性細胞的趨化、黏附、移行，聚居于氣道，相互作用使氣道炎癥呈持續(xù)存在。從而導(dǎo)致肺組織損傷，促使肺氣腫的逐漸發(fā)展，肺功能逐步減退。

1參與COPD炎癥反應(yīng)的物質(zhì)

1．1炎癥細胞參與COPD發(fā)病過程的主要炎癥細胞為巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+T淋巴細胞。COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬細胞(AMC)和中性粒細胞(NEU)顯著增加，病理組織學(xué)研究進一步證實了這些發(fā)現(xiàn)，COPD的主要炎癥病變在細支氣管和肺實質(zhì)，在氣道壁和肺實質(zhì)中巨噬細胞、中性粒細胞數(shù)目增加，CD8+T淋巴細胞也增加［1］，氣流阻塞的程度與這些細胞的數(shù)量增加有密切關(guān)系，肺泡壁上巨噬細胞和T淋巴細胞的數(shù)目與肺實質(zhì)破壞的程度呈正相關(guān)。隨著病情的加重和肺功能的減退，整個氣道所有炎癥細胞數(shù)量增加［2］。

1．2細胞因子細胞因子包括白介素類、集落刺激因子類(CSFs)、腫瘤壞死因子、化學(xué)趨化因子、細胞黏附分子和生長因子等。與COPD發(fā)病有關(guān)的主要細胞因子是：白介素6、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。主要化學(xué)趨化因子白三烯B4(LTB4)、細胞黏附分子中的細胞間黏附分子(ICAM-1)和E選擇素。研究表明COPD患者的痰液、肺泡灌洗液中LTB4，IL-6，8水平較正常人群明顯升高［3，4］，COPD急性加重期患者呼出氣中LTB4升高［5］。DiStefano等研究顯示，COPD患者支氣管黏膜血管上E選擇素表達增加，基底上皮細胞上細胞間黏附分子(ICAM-1)表達亦增加，提示這兩種黏附分子涉及COPD患者氣道內(nèi)炎癥細胞的聚集并反映氣道內(nèi)可能存在著進行性的炎癥反應(yīng)。Vignola等通過支氣管刷檢觀察到慢性支氣管炎患者支氣管上皮細胞上ICAM-1表達明顯增加，且與FEV1％顯著相關(guān)。Riise等發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中循環(huán)性ICAM-1、E選擇素水平升高水平與FEV1％值顯著負相關(guān)。表明黏附分子參與了COPD氣道阻塞發(fā)展過程。

2COPD患者炎性細胞，細胞因子增多的原因

2．１吸煙吸煙是COPD最重要的病因。有研究表明，吸煙者肺泡內(nèi)中性粒細胞和巨噬細胞增多。香煙煙霧中含有過氧化物成分，其通過激活炎癥細胞的核因子-κB(NF-κB)［6］增加IL-8mRNA的表達，引起氣道中IL-8的增高。

2．2細菌感染細菌感染是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化的重要因素。細菌自身成分及其代謝產(chǎn)物均能誘導(dǎo)炎性細胞活化，炎癥介質(zhì)的表達。Wilkinson等［7］對30例COPD的患者進行的12個月的研究表明，氣道炎癥與局部細菌的負荷及細菌的類型有關(guān)。的降低與氣道細菌負荷增加相關(guān)(r=，P=);且與那些在研究期內(nèi)細菌類型未變的患者相比，細菌類型發(fā)生改變的患者其下降更為顯著(P=)。

2．3病毒感染［8］Vitalis等的研究證明在腺病毒急性感染期病毒復(fù)制停止后，腺病毒E1ADNA和蛋白質(zhì)可持續(xù)存在于肺組織中E1A蛋白的表達可以參與炎癥應(yīng)答，Hogg的研究中將E1A基因轉(zhuǎn)染于支氣管上皮細胞，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)黏附因子-1(ICAM-1)和IL-8的表達均上調(diào)，導(dǎo)致COPD病情惡化。

2．4大氣污染大氣污染是COPD近幾年發(fā)病率呈上升趨勢的原因之一?？諝庵械挠袡C無機顆粒，化學(xué)污染物(如多環(huán)芳香)、臭氧等都能誘導(dǎo)炎癥細胞活化炎癥介質(zhì)表達，加重COPD病情［9］。

2．5低氧血癥病情嚴重或急性加重期肺氣腫患者出現(xiàn)動脈氧分壓下降時，肺血管內(nèi)皮細胞、肺間質(zhì)纖維細胞分泌IL-8、IL-6、TNF-α增多。

2．6其他力學(xué)因素。各種原因?qū)е職獾肋^度擴張，如機械通氣、肺氣腫等可誘導(dǎo)支氣管上皮細胞產(chǎn)生IL-8［10］。

3炎癥物質(zhì)在COPD發(fā)生機制中的作用

3．1巨噬細胞在細菌產(chǎn)物、香煙煙霧有害成分如甲醛、NO2及其他一些氧化產(chǎn)物刺激下，巨噬細胞向肺組織遷移并釋放TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等［11，12］，這些細胞因子一方面可趨化中性粒細胞、T細胞、嗜酸粒細胞等向肺組織遷移，另一方面也使這些遷移到肺組織的細胞活性增高，分泌包括上述細胞因子在內(nèi)的炎性細胞因子，進一步趨化巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞等炎性細胞，這就形成了炎性細胞與細胞因子之間的惡性循環(huán)，共同參與肺組織損傷。巨噬細胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬酶類(MMPs)均含有Zn2+的催化基團，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特性可分為6大類，其中第2類中明膠酶(MMP-2、MMP-9)以及間質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-12)為破壞細胞外基質(zhì)的主要蛋白溶解酶。MMPs的主要功能為降解組織連接蛋白、細胞外基質(zhì)、彈性蛋白及纖連蛋白等。越來越多的試驗表明巨噬細胞中的MMPs參與了COPD肺組織慢性炎癥反應(yīng)及小氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程。

3．2中性粒細胞中性粒細胞通常能夠正常地通過肺毛細血管，當肺組織受到毒素、細菌等有害物質(zhì)侵犯時，由于發(fā)生炎性反應(yīng)中性粒細胞便被扣押在肺毛細血管，被激活并脫顆粒釋放出各種炎性因子及中性粒細胞彈性蛋白酶。TNF-α，LPS等可刺激中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，至于中性粒細胞內(nèi)NE釋放機制日前尚不清楚。NE最適分解底物是彈性蛋白。正常機體存在足夠的抗蛋白酶來對抗NE的活性，防止正常組織受到的過度破壞，其中最主要的是a-抗胰蛋白酶(a-AT)，因此機體內(nèi)NE與抗蛋白酶平衡對維護肺組織的穩(wěn)定性起重要作用。當NE分泌過多時正常的肺泡結(jié)構(gòu)被破壞，形成肺氣腫。中性粒細胞也可以產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物，如超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫等，直接或間接地損傷內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞［13］。

3．3淋巴細胞淋巴細胞在COPD患者氣道炎癥進展過程中起著重要作用［14］，目前的研究認為COPD的氣道壁炎癥細胞浸潤主要是淋巴細胞，而不是管腔內(nèi)的主要炎癥細胞中性粒細胞，且T淋巴細胞浸潤隨著慢性支氣管炎及COPD病情發(fā)展而加重，T淋巴細胞可通過釋放多種淋巴因子參與炎癥反應(yīng)，淋巴細胞在COPD發(fā)病中的作用機制尚有待進一步闡明。

3．4IL-6IL-6為誘導(dǎo)急性期反應(yīng)及B細胞增殖分化的重要炎性細胞因子，可以通過激活蛋白水解作用促進肌肉分解代謝。IL-6參與肺氣腫的氣道重塑過程。Charles等應(yīng)用IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達導(dǎo)致肺泡腔擴大，氣道上皮下纖維化，氣道壁增厚及氣管周圍單核細胞浸潤等氣道重塑現(xiàn)象。

3．5IL-8IL-8是重要的白細胞趨化因子，主要吸引中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及T淋巴細胞等，引起炎癥反應(yīng)［15］。它能延長炎癥細胞的壽命；活化中性粒細胞中NADPH氧化酶和磷脂酶(PLA)的功能，引起呼吸爆發(fā)和炎性介質(zhì)釋放，并能誘導(dǎo)中性粒細胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶、膠原酶、組織蛋白酶等，引起嚴重組織損傷；可刺激中性粒細胞產(chǎn)生LTB4。此外，還能誘導(dǎo)中性粒細胞上調(diào)Mac-l抗原(CD11b/CD18)的表達，促進中性粒細胞黏附到內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮細胞下的基質(zhì)蛋白［16］。總之，IL-8加重炎性循環(huán)，造成組織損傷，引起氣道壁增厚和管腔狹窄，導(dǎo)致氣流阻塞。對COPD氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。

3．6TNF-αTNF-α為一種重要的炎癥介質(zhì)，由巨噬細胞、淋巴細胞。肺泡上皮細胞等釋放，能激活中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等促進炎癥顆粒釋放，而且還能與香煙煙霧、LPS等協(xié)同活化炎癥細胞的核因子-κB(NF-κB)系統(tǒng)，促使炎性細胞因子的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而合成炎性細胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等［17］。TNF-a尚能增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，而蛋白分解作用的增強被認為是肺氣腫形成機制之一，因此TNF-a可能有助于COPD的發(fā)展。

3．7LTB4人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LTB4是炎癥進程，免疫應(yīng)答以及宿主防御系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)［18］，可刺激趨化反應(yīng)，細胞脫顆粒，溶酶體釋放，活化態(tài)氧產(chǎn)生等［19］。中性粒細胞是LTB4主要的靶細胞。中性粒細胞在炎癥部位聚集即是LTB4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要方式。在COPD病變中，LTB4使白細胞黏附分子(MAC-1)表達上調(diào)，白細胞穿越內(nèi)皮屏障，在LTB4和MAC-1等趨化因子的作用下，聚集到黏膜上皮細胞附近及氣管腔內(nèi)。此外，LTB4介導(dǎo)的中性粒細胞跨上皮遷移是通過活化態(tài)氧-細胞外信號調(diào)節(jié)酶(ERK)信號通路介導(dǎo)的［20］。LTB4是誘導(dǎo)中性粒細胞炎癥的基礎(chǔ)，中性粒細胞又產(chǎn)生大量LTB4，從而誘導(dǎo)出LTB4介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答。活化了的炎癥細胞產(chǎn)生了大量蛋白酶和自由基，引起氣道上皮和基底膜的破壞。

3．8黏附分子黏附分子種類很多，按其基因家族和分子結(jié)構(gòu)可分為免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴黏附素及其他黏附分子。免疫球蛋白基因超家族，包括細胞間黏附分子(ICAM-1，ICAM-2)，血管細胞粘附分子(VCAM-1)。黏附分子介導(dǎo)炎性細胞向血管外游出，并進一步與表達在組織間隙的細胞外基質(zhì)相結(jié)合。中性粒細胞在血管壁上的滾動是由選擇素家族介導(dǎo)的。然后，中性粒細胞上的主要整合素受體CD11b／CD18與ICAM-1結(jié)合，使白細胞牢固地附著在內(nèi)皮細胞上。通過配體-整合素-細胞骨架跨膜信號系統(tǒng)完成細胞間信號傳遞，白細胞變形游走、跨內(nèi)皮遷徙，轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。

總之，COPD的發(fā)生發(fā)展是機體在外界損傷因素存在下，炎癥細胞與細胞因子相互作用，協(xié)同導(dǎo)致肺臟病理損傷，炎癥反應(yīng)貫穿COPD的始終。研究出有效的抗炎藥物是防治COPD的重點。

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