醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專(zhuān)題研究ADC藥物領(lǐng)域快速發(fā)展

醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專(zhuān)題研究-ADC藥物領(lǐng)域快速發(fā)展1.抗體偶聯(lián)藥物：靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”1.1

兼具單抗藥及細(xì)胞毒素優(yōu)點(diǎn)，ADC藥物臨床價(jià)值巨大ADC藥物通過(guò)抑制腫瘤DNA復(fù)制或阻滯細(xì)胞周期誘導(dǎo)

腫瘤細(xì)胞死亡，臨床價(jià)值潛力巨大抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drugconjugates,

ADC）由

靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（

Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過(guò)

連接子（Linker）偶聯(lián)組成。其兼具單抗藥物的高靶向

性以及細(xì)胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點(diǎn)，可高

效殺傷腫瘤細(xì)胞，較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體

類(lèi)腫瘤藥物具有更好的療效。且具備與其他療法聯(lián)合的

協(xié)同作用并可用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患

者。1.2

ADC藥物經(jīng)歷三代變革，技術(shù)日臻成熟ADC藥物技術(shù)得到不斷革新第一代ADC藥物以靶向CD33的Mylotarg為代表性藥物，使用鼠源抗體，免疫原性較強(qiáng)，易產(chǎn)生人抗鼠抗體；連接子不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前

釋放導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)；細(xì)胞毒素藥物效力不足，不足以殺死腫瘤細(xì)胞。1.3

ADC藥物曲折中發(fā)展，市場(chǎng)快速成長(zhǎng)ADC藥物近年來(lái)進(jìn)入爆發(fā)階段，全球共有14款A(yù)DC藥物獲批上市，國(guó)內(nèi)已獲批4款2000年，首款A(yù)DC藥物輝瑞的Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于連接子不穩(wěn)定、細(xì)胞毒素提前釋放引起嚴(yán)重毒

性反應(yīng)，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞調(diào)整劑量，并補(bǔ)充更多數(shù)據(jù)后，該款藥物的收益-風(fēng)險(xiǎn)比終于獲得認(rèn)可，2017年Mylotarg重新上市

。從Mylotarg首次上市到再次上市的17年間，一共僅有3款A(yù)DC藥物獲批上市，隨后在生物技術(shù)的不斷突破下，ADC藥物發(fā)展逐步成熟，上市品

種快速增加。2.全球

ADC研發(fā)熱情高漲，差異化競(jìng)爭(zhēng)是關(guān)鍵2.1全球

ADC熱門(mén)靶點(diǎn)集中，適應(yīng)癥以實(shí)體瘤為主全球共有408款A(yù)DC藥物在研，研究靶點(diǎn)集中在經(jīng)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，熱門(mén)靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。近年來(lái)，ADC藥物在全球掀起研發(fā)熱潮，成為眾多新藥研發(fā)企業(yè)重點(diǎn)布局領(lǐng)域。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年12月29日，全球共有408

個(gè)ADC藥物處于不同研發(fā)階段。目前大部分ADC藥物處于臨床早期，僅15款產(chǎn)品已上市，13個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床III期階段，而處于臨床I期、

臨床前階段的藥物高達(dá)137、156款，分別占比約三分之一。2.2

國(guó)內(nèi)

ADC研發(fā)仍處于起步階段，后期管線以引進(jìn)為主國(guó)內(nèi)藥企ADC藥物后期管線產(chǎn)品以外企及聯(lián)合開(kāi)發(fā)為主，研究靶點(diǎn)扎堆HER2和TROP2，尚未有本土藥企布局腫瘤以外領(lǐng)域。截至2021年12月29日，國(guó)內(nèi)共有74個(gè)ADC藥物處于不同研發(fā)階段。其中臨床I期占比最高，這部分藥物以國(guó)內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)為主，代表企業(yè)包

括榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。處于臨床后期的產(chǎn)品共有17款，其中本土企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品僅3款，該部分藥物主要由海外藥

企開(kāi)發(fā)，多是海外已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床后期的產(chǎn)品。2.3

ADC藥物市場(chǎng)潛力巨大，全球掀起合作/并購(gòu)熱潮預(yù)計(jì)2026年全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò)400億美元；經(jīng)測(cè)算，HER2

ADC藥物2025年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間超30億元。最早上市10款A(yù)DC藥物市場(chǎng)潛力巨大。根據(jù)發(fā)表在NatureReviews的《Theoncologymarketforantibody-drugconjugate

》一文，最早上市

的10款A(yù)DC藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2026年將超過(guò)164億美元；假設(shè)最早上市的10款A(yù)DC藥物占據(jù)40%市場(chǎng)份額，我們預(yù)測(cè)全球銷(xiāo)售額將達(dá)410億美元。

其中trastuzumabderuxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已獲批多個(gè)乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三陰性）適應(yīng)癥，并且用藥時(shí)間較

長(zhǎng)，上述文章作者預(yù)測(cè)將以62億美元的銷(xiāo)售額成為最暢銷(xiāo)的ADC藥物。3.

ADC研發(fā)壁壘高，三大元件不斷優(yōu)化3.1

抗體：高特異性、內(nèi)吞作用，決定

ADC療效的關(guān)鍵因素已上市ADC藥物抗體種類(lèi)以IgG1為主，其具有較強(qiáng)ADCC、CDC效應(yīng)及更長(zhǎng)半衰期。從抗體種類(lèi)來(lái)看，目前所有在研ADC藥物均采用免疫球蛋白G（IgG），這種生物分子具有多個(gè)天然結(jié)合位點(diǎn)，并可被進(jìn)一步修飾產(chǎn)生新的活性

位點(diǎn)，此外，IgG對(duì)于靶抗原具有高親和力，在血液循環(huán)中半衰期較長(zhǎng)，因此是ADC藥物抗體部分的理想選擇。IgG共有四種亞型（IgG1、IgG2

、IgG3和IgG4），已上市ADC藥物中，除輝瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗體，其余均選擇IgG1作為抗體。3.2

連接子：精準(zhǔn)切割、高均一性，決定

ADC安全性的關(guān)鍵因素連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關(guān)鍵組分。連接子的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：（1）確保當(dāng)ADC藥物仍在血液循環(huán)中時(shí)，細(xì)胞毒素緊緊與單抗連接。在血液中不穩(wěn)定的連接子會(huì)導(dǎo)致細(xì)

胞毒素提前釋放，致使嚴(yán)重的全身性毒副作用，并且降低了抵達(dá)腫瘤組織的ADC藥物數(shù)量；（2）確保當(dāng)ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞毒素可有效

釋放。由此可見(jiàn)，連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關(guān)鍵組分。3.3

細(xì)胞毒素：高毒性、高穩(wěn)定性，決定

ADC活性的關(guān)鍵因素細(xì)胞毒素是決定ADC藥物殺傷力大小的關(guān)鍵因子。ADC藥物所用細(xì)胞毒素可分為三類(lèi)，微管蛋白抑制劑最為常見(jiàn)。早期ADC