第七章細胞因子

第七章細胞因子演示文稿當前第1頁\共有50頁\編于星期三\8點優(yōu)選第七章細胞因子Ppt當前第2頁\共有50頁\編于星期三\8點第七章細胞因子細胞因子（cytokines）是由細胞合成分泌的一類低分子量可溶性蛋白質或多肽，具有調節(jié)免疫、細胞增殖和胚胎發(fā)育等多方面的生物活性當前第3頁\共有50頁\編于星期三\8點第一節(jié)細胞因子總論第二節(jié)細胞因子受體當前第4頁\共有50頁\編于星期三\8點第一節(jié)細胞因子總論一、細胞因子分類二、細胞因子結構特點三、細胞因子作用特點四、細胞因子調控當前第5頁\共有50頁\編于星期三\8點一、細胞因子分類

⑴干擾素（interferon,IFN）包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ來源IFN-α：白細胞IFN-β：成纖維細胞IFN-γ：T淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK）1.按習慣命名當前第6頁\共有50頁\編于星期三\8點⑵炎癥細胞因子廣義：所有與炎癥反應有關的細胞因子，如造血細胞生長因子、干擾素、淋巴因子、單核因子、化學趨化因子等狹義：機體抗感染抗腫瘤防御中起重要作用的細胞因子，如TNF-α（腫瘤壞死因子α

，tumornecrosisfactor）、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-6和MIF等當前第7頁\共有50頁\編于星期三\8點來源TNF-α：主要是單核/巨噬細胞TNF-β：T、B淋巴細胞IL-1：巨噬細胞IL-6：單核/巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及

T淋巴細胞MIF：巨噬細胞、腺垂體IL-14、IL-17等當前第8頁\共有50頁\編于星期三\8點⑶淋巴細胞因子淋巴細胞因子是一組參加細胞免疫調節(jié)的細胞因子，主要指白細胞介素，簡稱白介素（interleukin,IL）IL在機體對抗外來微生物入侵中起重要作用，主要參與激活、刺激淋巴細胞和粒細胞的增殖和分化IL主要包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-14、IL-17當前第9頁\共有50頁\編于星期三\8點人IL-10單體人IL-2當前第10頁\共有50頁\編于星期三\8點⑷巨噬細胞因子來源于單核/巨噬細胞（炎癥細胞因子除外），主要包括IL-12、IL-15等，刺激T淋巴細胞另外還包括HGF和IL-1受體拮抗因子（IL-1ra）當前第11頁\共有50頁\編于星期三\8點⑸化學趨化因子化學趨化因子（chemokine）是一類具有活化白細胞和化學趨化作用的細胞因子有兩類α趨化因子包括血小板因子4（PF4）、IL-8、中性粒細胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素生長刺激活性因子（MGSA）或稱為生長相關蛋白（GROα、GROβ、GROγ

）β趨化因子包括巨噬細胞炎癥蛋白（如MIP-1α、MIP-1β），單核細胞趨化蛋白（如MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES即MCP-2）和IL-16

當前第12頁\共有50頁\編于星期三\8點⑹轉化生長因子β轉化生長因子β（TGF-β

）是一組對生長起負調控作用的細胞因子。這是一個大的家族，包括TGF-β1~5、活化素（activins）、骨形態(tài)生成蛋白（bonemorphogeneticprotein,BMP2~7）、抑制素（inhibins）、Muller抑制物（Mullerianinhibitorysubstance）等本組中BMP最為復雜，主要來源于成骨細胞，其他因子來源于成纖維細胞和血細胞（血小板、單核細胞、淋巴細胞）當前第13頁\共有50頁\編于星期三\8點當前第14頁\共有50頁\編于星期三\8點⑺細胞生長因子細胞生長因子是指具有促進細胞增殖分裂作用的細胞因子，根據(jù)效應細胞的不同可分成幾個亞類當前第15頁\共有50頁\編于星期三\8點①造血細胞生長因子因為能促進造血祖細胞集落形成，所以又稱集落刺激因子（CSF）。根據(jù)所作用的定向造血細胞祖系不同，可分為粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、單核集落刺激因子（M-CSF）、多系集落刺激因子（Multi-CSF）。此外還有紅細胞生成素（EPO）、巨核細胞生長因子（MF）、刺激B淋巴細胞系增殖的IL-7、作為IL-3協(xié)同因子的IL-11和干細胞因子（SCF）②其他細胞生長因子包括神經(jīng)生長因子（NGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、血小板源生長因子（PDGF）、肝細胞生長因子（HGF）等當前第16頁\共有50頁\編于星期三\8點人GM-CSF當前第17頁\共有50頁\編于星期三\8點⑴IFN家族包括

IFN-α、IFN-β和IFN-γ，一級結構具有一定程度的同源性⑵TNF家族包括TNF-α和TNF-β，同源性為30%⑶IL家族除IL-3外包括IL-1~17以及大多數(shù)淋巴細胞因子和單核細胞因子⑷CSF家族包括CM-CSF、Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，現(xiàn)統(tǒng)稱造血細胞生長因子2.按結構特點此分類法把一些一級結構有相似性的細胞因子歸類在一起當前第18頁\共有50頁\編于星期三\8點⑸TGFβ家族包括TGFβ、活化素和BMP三大組和一些遠系成員如抑制素⑹EGF家族包括EGF、TGF-α、VGF（牛痘病毒生長因子）、HB-EGF（肝素結合的EGF）、兩性調節(jié)素（amphiregulin,AR）、BTC（betacellulin）以及EGF相關肽（EGF-relatedpeptides）等，有30~40%同源性⑺FGF家族包括酸性FGF（FGF-1）和堿性FGF（FGF-2），還包括FGF-3~9等⑻IGF家族包括胰島素及其類似物胰島素樣生長因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）⑼PDGF家族包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB當前第19頁\共有50頁\編于星期三\8點3.按功能特點分類⑴造血細胞因子主要刺激血細胞的增殖和分化，如

CSF、EPO和SCF⑵干擾素主要為抗病毒活性，刺激主要組織相容性抗原表達和巨噬細胞抗感染免疫⑶淋巴因子主要刺激淋巴細胞反應⑷單核因子主要為單核細胞產(chǎn)生，并調節(jié)單核細胞活性⑸化學趨化因子主要誘生化學趨化物質⑹其他細胞因子不能歸入上述各組的細胞因子這是一種較新的分類方法，把功能相近的細胞因子歸類在一起，分6類。但有些細胞因子由于功能太復雜，無法歸入這種分類方法當前第20頁\共有50頁\編于星期三\8點二、細胞因子結構特點細胞因子分子量較小,一般是單鏈,少數(shù)情況為二聚體。修飾成分常見的是糖基化（影響細胞因子的穩(wěn)定性）細胞因子構象較為緊密，有的甚至以α螺旋為主要結構。因此可以根據(jù)細胞因子內(nèi)α螺旋是否占主導地位把細胞因子分成兩種結構類型當前第21頁\共有50頁\編于星期三\8點①非螺旋性細胞因子

α螺旋不占主導地位，如EGF②螺旋性細胞因子分子內(nèi)以α螺旋為主要構象，作為分子的核心結構，如IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。這些細胞因子通常有4段主要的α螺旋，分別稱為A、B、C、D螺旋，部分細胞因子還有第5、6段α螺旋細胞因子的兩種結構類型當前第22頁\共有50頁\編于星期三\8點根據(jù)螺旋性細胞因子的具體結構特點可再分成兩個亞型①短鏈組和長鏈組細胞因子

二者區(qū)別在于肽鏈的長短、α螺旋的長短和螺旋之間的夾角短鏈組細胞因子：由105~145個氨基酸組成，每個α螺旋約含15個氨基酸殘基，A、D螺旋和B、C螺旋之間夾角較大，約35°。如GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9和SCF等長鏈組細胞因子：含大約200個氨基酸，每個α螺旋約由25個氨基酸殘基構成，A、D螺旋和B、C螺旋之間夾角較小，約18°。如G-CSF、LIF、IL-6、EPO、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）、腫瘤抑制素（OSM）、IL-11、IL-12和促睫狀神經(jīng)營養(yǎng)細胞因子（CNTF）等當前第23頁\共有50頁\編于星期三\8點GM-CSF的空間結構當前第24頁\共有50頁\編于星期三\8點

②干擾素樣細胞因子干擾素樣細胞因子的α螺旋長度與短鏈組細胞因子相似，但是螺旋的緊密度與長鏈組類似當前第25頁\共有50頁\編于星期三\8點三、細胞因子作用特點細胞因子為多肽類活性物質，能在細胞之間傳導信號。細胞因子與其受體有很高的親和力，而且細胞因子的效應可以是遠距離作用，也可以是短距離作用1.多途徑作用細胞因子都是可溶性的，故可以通過機體內(nèi)體液在細胞間交流信息。也有很多細胞因子具有與肝素、硫酸肝素或基質蛋白等細胞外基質相結合的功能區(qū)，可以結合于細胞外基質（ECM）上，ECM常粘附許多細胞，這樣細胞因子就可轉導復雜的細胞結構信息當前第26頁\共有50頁\編于星期三\8點大量細胞因子結合到ECM有助于信號分子的大量貯存，防止信號分子的流失，使細胞即使在沒有新蛋白合成情況下，也可在與同類基質接觸時利用貯存的細胞因子。所以細胞因子與基質結合有很重要的作用，表現(xiàn)在⑴加快細胞外信號作用⑵轉導信號⑶記憶功能⑷調節(jié)細胞增殖當前第27頁\共有50頁\編于星期三\8點2.多功能性多功能性（pleiotropy）是指一種細胞因子作用于不同的靶組織或細胞，可表現(xiàn)出多種不同效應，甚至截然相反的功能。如EGF可以促使包括表皮細胞在內(nèi)的很多細胞的增殖分裂，卻抑制毛囊細胞的分裂；IL-1β屬于炎癥細胞因子，協(xié)助其他因子刺激T、B細胞增殖，對神經(jīng)細胞卻有誘導凋亡的作用當前第28頁\共有50頁\編于星期三\8點重疊性（redundancy）是指結構或來源方面均無同源性的細胞因子卻對有些靶細胞有相同的效應。如HB-EGF（肝素結合－EGF）和FGF有刺激成纖維細胞生長的活性；HGF、IL-6和EGF均能刺激肝細胞的增殖3.重疊性當前第29頁\共有50頁\編于星期三\8點有些細胞因子可加強其他細胞因子的作用，這種協(xié)同作用甚至可以決定另一種細胞因子的活性。如IL-11協(xié)助IL-3刺激巨核細胞等造血細胞的生長，IL-11協(xié)助IL-4則刺激淋巴細胞生長；TGF-β抑制成纖維細胞的生長，但在PDGF存在時，則促進成纖維細胞生長4.協(xié)同性當前第30頁\共有50頁\編于星期三\8點細胞因子在生物體內(nèi)參與多種生理和病理過程，并涉及多種疾病發(fā)病機制5.參與生理和病理過程當前第31頁\共有50頁\編于星期三\8點四、細胞因子調控

細胞因子在體內(nèi)能進行有系統(tǒng)的協(xié)同或拮抗作用，其原因之一就是細胞因子合成與分泌的系統(tǒng)性調控及其他因素的調控當前第32頁\共有50頁\編于星期三\8點1.自分泌與旁分泌調控細胞內(nèi)自分泌

(internalautocrine):

有些細胞因子缺少向細胞外分泌所需的信號肽，從而留在細胞內(nèi)發(fā)生作用。如IL-6、CSF等自分泌（autocrine）：細胞分泌的因子作用于自身細胞或同類細胞旁分泌（paracrine）：細胞分泌的因子作用于鄰近其他種類的靶細胞內(nèi)分泌（endocrine）：細胞因子通過血液循環(huán)對其他組織細胞進行遠距離調控當前第33頁\共有50頁\編于星期三\8點當前第34頁\共有50頁\編于星期三\8點⑴糖皮質激素受糖皮質激素調節(jié)的細胞因子有4類：①能夠非特異性激活內(nèi)皮細胞的細胞因子；②特異性激活內(nèi)皮細胞的細胞因子；③激活和延長嗜酸性粒細胞壽命的細胞因子；④刺激其他細胞向上皮細胞運動的細胞因子。這些細胞因子均受糖皮質激素的抑制糖皮質激素的作用機制比較復雜，可以在轉錄水平和轉錄后水平2.其他因素的調控當前第35頁\共有50頁\編于星期三\8點⑵脂肪酸細胞因子雖具有很重要的作用，但過量產(chǎn)生卻是有害的，可以造成急慢性炎癥、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化和腫瘤等白細胞膜中的ω-3或η-3系長鏈多不飽和脂肪酸可以抑制細胞因子的產(chǎn)生，抑制上述疾病過程中的免疫反應當前第36頁\共有50頁\編于星期三\8點⑶神經(jīng)肽神經(jīng)肽對參加炎癥反應的細胞因子具有調節(jié)作用，能控制與平衡炎癥反應的強度和過程，減少機體的損傷。如血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）當前第37頁\共有50頁\編于星期三\8點⑷前列腺素受PGE2促進的細胞因子有IL-4、IL-5、IL-12，受PGE2抑制的細胞因子有IL-2、IFN-γ和TNF-α當前第38頁\共有50頁\編于星期三\8點第二節(jié)細胞因子受體細胞因子生物學活性的多樣性主要取決于靶細胞的受體以及與受體相偶聯(lián)的信號轉導途徑受體的功能取決于受體的結構特點。細胞因子受體有幾種類型

酪氨酸蛋白激酶受體，如生長因子受體

絲/蘇氨酸蛋白激酶受體，如TGFβ受體

七段跨膜結構受體，如IL-8受體、EGF樣受體（EGF-TM7）造血細胞因子受體常無酪氨酸蛋白激酶活性，如IL-6受體當前第39頁\共有50頁\編于星期三\8點一、細胞因子受體結構特點免疫球蛋白樣結構域，或III型纖連蛋白樣結構域同源區(qū)(CRH)每個200－250AA22-26AAWSXWS盒(TrpSerXTrpSer）酪氨酸蛋白激酶受體當前第40頁\共有50頁\編于星期三\8點YGEFS(TyrGlyGluPheSer)HGF受體胞外結構域當前第41頁\共有50頁\編于星期三\8點受體酪氨酸蛋白激酶亞型結構模式圖當前第42頁\共有50頁\編于星期三\8點FGF受體當前第43頁\共有50頁\編于星期三\8點二、細胞因子受體的功能特點多數(shù)細胞因子受體是一種受體性酪氨酸蛋白激酶，也可看成是一種跨膜的別構調節(jié)酶。酶活性受非催化結構域調節(jié)。

細胞外的結構域與細胞因子相結合行使正調控，而細