彌漫大細胞淋巴瘤治療

彌漫大細胞淋巴瘤治療第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效僅供內(nèi)部使用第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六DLBCL為最常見的NHL淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分）

通常被分為惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤兩類1；惰性淋巴瘤治療有效，疾病能長期得到控制，具有較長的生存期，但不能被治愈；侵襲性淋巴瘤通常需要更強的治療方案，然而有可能被治愈1。彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%2MerckManualhomeedition,Non-HodgkinLymphomas.TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六DLBCL為可治愈的腫瘤世界衛(wèi)生組織（WHO）將可治愈的腫瘤分為兩大類：一類即“早診斷早治療”且療效佳例如：早期的乳腺癌、宮頸癌、口腔癌等；另一類起病即為彌散性病變，但對癥治療十分有效并可治愈，例如：彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤、M3型白血病等。WHOguideforEffectiveProgrammes:CancerControl--KnowledgeintoAction第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六罕見治愈40年來DLBCL的通往治愈之路1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed)按分子分型決定治療？維持？新藥？…靶向治療藥物美羅華，esp.R-CHOP4,含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案，esp.CHOP2,31972年，LevittM首次報道聯(lián)合化療1完美境界？？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分類與診斷預后評價分期與評效520世紀60年代之前，罕見治愈；第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六前美羅華時代：CHOP方案在化療探索中成為經(jīng)典1,LevittM,etal.Cancer.1972;29:630-636；2,DeVitaVT.etal..Lancet.1975;1:248-2503,ArmitageJO.Blood2007;110:29-36；4,StepM,etal.MayoClin2005;80(8):1087-1097；5,Richard,etal.NewEnJ1993;1002-1006上世紀70年代，Levitt和DeVita兩人均在各自研究中1,2發(fā)現(xiàn)，那些達到完全緩解的患者能夠獲得長期的無病生存在多次全美協(xié)作研究中，CHOP方案都證明能治愈約30%的晚期中-高度惡性NHL，成為標準治療方案3之后的幾十年，各種新的第三代化療方案開始出現(xiàn)，關(guān)于標準化療方案的爭論也層出不窮31993年SWOG和ECOG發(fā)表的大型Ⅲ期臨床研究報告，比較了CHOP和另三種更新方案，而四組預后無差別。研究認為CHOP方案仍是治療晚期中高度惡性淋巴瘤最佳的化療方案3-5從此，CHOP方案成為惡性NHL的標準治療方案31234第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六Regimen pts deaths 3-yrOS

Pro-MACE-CytaBOM 225 88 54%MACOP-B 223 93 52%m-BACOD 233 97 50%CHOP

218 93 50%P=0.90前美羅華時代：CHOP方案曾作為標準方案10余年100%80%60%40%20%0

0

24

6yearsOVERALLSURVIVALFisheretal,NEJM,1993研究結(jié)論：CHOP方案相對其他三種第三代化療方案（增加藥物種類或增強劑量）療效相當，安全性佳。第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六TheREALWORLD：加拿大BC省不同治療時代DLBCL患者的生存狀況---美羅華時代顯著提高生存率。Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294直至美羅華的問世，改變了治療標準美羅華上市后美羅華上市前第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六美羅華時代最具份量的臨床研究

——GELALNH98-510年隨訪報告：研究背景這是第一項針對老年DLBCL患者使用R-CHOP對比標準化療方案CHOP的大型國際多中心隨機對照的臨床研究，由GELA發(fā)起1多數(shù)DLBCL相關(guān)研究的中位隨訪時間都不超過5年，但GELA隨訪達到了10年。2入組患者中位年齡69歲；隨訪10年分析時，患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲。1-2在淋巴瘤新發(fā)病的患者中，DLBCL占比將近40%

11.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六CHOP: 環(huán)磷酰胺750mg/m2

多柔比星50mg/m2

長春新堿1.4mg/m2

潑尼松40mg/m2/天x5天R: 美羅華375mg/m2

每個周期的第1天21天為1個周期美羅華時代最具份量的臨床研究

——GELALNH98-510年隨訪報告：研究設(shè)計初治DLBCL年齡>60歲II、III、IV期PS評分0-2分8xR-CHOPN=2028xCHOPN=197R分層：中心和aaIPI患者入組時間：1998年7月至2000年3月首次發(fā)表時間：2002年1月新英格蘭雜志五年隨訪發(fā)表：2005年6月JCON=3991.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.主要終點參數(shù)：EFS；次要終點：OS、PFS、DFS、RR和安全性1.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.治療前后均無放療第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-510年隨訪報告：研究結(jié)果

——一線使用美羅華讓總生存期延長4.9年02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.5年R-CHOP:中位8.4年0.0時間(年)總生存率CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.P<0.0001——延長中位總生存時間長達4.9年第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p<0.0001時間(年)無進展生存率GELALNH98-510年隨訪報告：研究結(jié)果

——一線使用美羅華讓無進展生存期延長3.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延長中位無疾病進展時間長達3.6年第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-52年、5年及10年隨訪均提到：

一線使用美羅華能顯著改善完全緩解率CoiffierB,NEJM2002;346:235-242.患者(%)CR+CRu=76%

(n=202)CR+CRu=63%

(n=197)P=0.005第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.4年R-CHOP:中位值尚未達到（NR）0.0p<0.0001時間(年)無疾病生存率GELALNH98-510年隨訪報告：研究結(jié)果

—-對使用美羅華達到完全緩解者，無病生存期延長超過6.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延長中位無疾病生存超過6.6年第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-510年隨訪報告：疾病進展分析

大部分疾病進展發(fā)生于隨訪前3年所有PD患者中：87%發(fā)生于隨訪前3年；6%發(fā)生于4-5年，7%發(fā)生于5年后。提示疾病進展（或復發(fā)）多集中發(fā)生于隨訪前三年。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-510年隨訪報告：疾病進展分析

所有患者中發(fā)生疾病進展者，2年總生存率僅30%，預后不佳CoiffierB,Blood2010;116:2040-2045.第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-510年隨訪報告：疾病進展分析

一線使用美羅華能減少事件發(fā)生，尤其是減少疾病進展CHOP組197名患者中，80.2%（158名患者）發(fā)生了事件，顯著高于R-CHOP組的64.9%(202名患者)，P值=0.0001；在所有事件中，治療時發(fā)生疾病進展的比例，R-CHOP組9.4%遠低于CHOP組22.3%，P=0.005。P=0.005P=0.0001CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-510年隨訪報告：疾病進展分析

一線使用美羅華減少疾病進展，且使進展后的生存得到獲益使用美羅華組發(fā)生疾病進展比率較低；且該組三年后才發(fā)生疾病進展的患者，其生存相對CHOP組有額外獲益。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.隨訪4-5年期間PD患者亞組第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-5安全性總結(jié)：

美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.JCO,volume23,No18;3.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.

2年隨訪：常見不良反應(yīng)為：呼吸系統(tǒng)疾病，畏寒，發(fā)熱，高血壓；無患者因此而死亡；所有的不良反應(yīng)的癥狀，在感染得到控制后消失；3/4級不良反應(yīng)兩組無差別，其中3/4級的感染最常見

5年隨訪：R并未增加CHOP方案的毒性。

10年隨訪：患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲；R-CHOP組相對CHOP組，并不增加總死亡率或第二種腫瘤發(fā)生率。第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六GELALNH98-5提示：

一線使用美羅華，帶來更長生存、更多治愈延長中位總生存時間長達4.9年延長中位無疾病進展時間長達3.6年延長中位無疾病生存超過6.6年一線使用美羅華能減少疾病進展一線使用美羅華使疾病進展的患者得到一定生存獲益美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.“10年隨訪時，超過40%的患者仍存活且處于疾病初次完全緩解狀態(tài)(治愈)，這說明針對DLBCL老年患者的治療目標與年輕患者一樣，都是治愈?！钡诙?，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六抓住DLBCL患者治愈的最大機會：

一線采取治愈性治療一線治療達到完全緩解是治愈性治療的第一步；完全緩解后的長期無復發(fā)，也就是長期無病生存DFS

(一般臨床認為五年)，即被認為是臨床治愈；最大程度的提高完全緩解率及降低一線治療復發(fā)率，是提高治愈率的重要手段；斬草除根遠勝被動割草，要取得治愈的療效，積極的一線治愈性治療至關(guān)重要，而二、三線的挽救性治療則為時已晚、

耽誤治愈。專家臨床觀點第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六一線使用美羅華能提高DLBCL患者完全緩解率單純CHOP方案的CR率大約在63-68%之間；一線美羅華聯(lián)合以CHOP為主的化療能將完全緩解率提高到75-86%左右。1,CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;3.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391;4.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22;5.ChristianRecher,etal.Lancet2011;378:1858-67*數(shù)據(jù)來自GELA98-5，40-50%75%第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六發(fā)病后的最初兩、三年是DLBCL治療的關(guān)鍵期來自2013年ASCO的口頭發(fā)言提示復發(fā)患者中，七成發(fā)生于兩年內(nèi)。而98-510年隨訪亞組分析也有類似提示：絕大部分疾病進展發(fā)生于三年內(nèi)，五年后少見1,CarrieA.T，2013ASCO.OralAbstractSession。Abstract8504;2,CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045愛荷華州立大學和梅奧診所聯(lián)合開展的一項前瞻性研究20%(109人)發(fā)生疾病復發(fā)DLBCL患者中位年齡63歲中位隨訪59個月含阿霉素的免疫治療及化療2002-2009年間N=644隨訪觀察復發(fā)、再治及死亡治療后觀察組N=537第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六一線使用美羅華聯(lián)合CHOP的患者達到完全緩解后，復發(fā)較少.一線使用美羅華聯(lián)合CHOP較少發(fā)生疾病進展，且該組患者疾病進展后的生存預后相對更好.一線使用美羅華聯(lián)合化療治療年輕患者達到完全緩解后，治愈率更高。一線使用美羅華能降低疾病復發(fā)/進展1.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;2.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22GELA985完全緩解后復發(fā)率

24.3%vs36%疾病進展率39.6%vs62.9%6年完全緩解后的無復發(fā)生存86.1%VS80%GELA985MInT第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六1.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;2.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22一線使用美羅華，延長無病生存直至治愈，延長總生存第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六B細胞淋巴瘤治愈性治療的藥物經(jīng)濟學：

一線使用美羅華的效價比有巨大優(yōu)勢（平均6周期/患者）初治DLBCL：CHOP方案：￥0.3萬*6=￥1.8萬美羅華：￥2.5萬*6=￥15萬

￥17萬元完全緩解率提高12%；5年無病生存率提高≈20%；復發(fā)難治的患者：DICE方案：￥0.5萬*6=￥3.0萬美羅華：￥2.5萬*6=￥15萬自體干細胞移植（細胞動員+移植）：20萬元

￥38萬元僅有約30-40%的患者治愈**僅用DICE方案+美羅華治愈率約5%，兩方案+自體干細胞移植治愈率為30-40%專家臨床觀點第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六B細胞淋巴瘤患者的醫(yī)學心理及倫理：

更偏向一線治愈性治療復發(fā)難治的患者進行治愈性治療相對而言的心理/倫理劣勢：

再住院對醫(yī)療資源的占有

重復的檢查、化驗費因耐受性差而需要更多的輔助支持用藥治療后生存質(zhì)量

（化療后體能狀態(tài)差，對疾病的恐懼增加）專家臨床觀點第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六一線使用美羅華才能最大程度地達到治愈最大程度的提高完全緩解率及降低一線治療復發(fā)率，是提高治愈率的重要手段一線使用美羅華能提高DLBCL患者完全緩解率一線使用美羅華能降低疾病復發(fā)/進展，延長無病生存期直至治愈一線使用美羅華的效價對比有巨大優(yōu)勢患者的醫(yī)學心理及倫理更偏向一線治愈性治療第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六目錄治愈DLBCL的歷史征程美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存足療程使用美羅華以保證療效第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六只有足療程的治療才能保證完全緩解的程度，達到最好療效癥狀臨床檢查的癥狀即冰山一角，完全緩解即此角完全消失復發(fā)緩解程度的深度差異，直接影響海面上冰山一角的再次顯露與否；而治愈的目的，在于消除海面上冰山的同時，盡可能強地影響完全緩解的深度；這體現(xiàn)了治療時足療程的重要性。專家臨床觀點第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期六2012年ESMO指南DLBCL一線治療：

IA類證據(jù)推薦使用6-8療程美羅華TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82aaIPI分層證據(jù)來源推薦級別推薦方案年齡分層>60歲60-80歲8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80歲6R-miniCHOPIIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,無大包塊6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包塊6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前沒有統(tǒng)一標準方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于臨床經(jīng)驗及小樣本研究強化治療方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于臨床經(jīng)驗及小樣本研究，缺乏與R-CHOP的對照上述免疫化療后，序貫HDCT+ASCTII